Plasmaferes- och plasmautbytesteknik

Terapeutisk plasmautbyte och plasmaferes är effektiva metoder för extrakorporeal avgiftning och erkända metoder för behandling av toxinrelaterade sjukdomar.

Plasmautbyte är en enstegsprocedur där plasma filtreras genom ett mycket poröst filter eller centrifugeras för att avlägsna ämnen med hög molekylvikt eller proteinbundna molekyler. Plasmafiltratet ersätts i sin tur med albumin (20 % av volymen) och färskfryst plasma (80 % av volymen).

Plasmaferes är en tvåstegsprocedur där den filtrerade plasman bearbetas vidare med hjälp av en adsorptionsteknik och sedan återförs till patientens blodomlopp. Terapeutisk plasmautbyte och plasmaferes rekommenderas för filtrering av substanser med en molekylvikt >15 000 Dalton. Dessa substanser är svårare att avlägsna med traditionella RRT-metoder: hemodialys eller hemofiltrering. Exempel på sådana substanser är immunkomplex (molekylvikt >300 kD); immunglobuliner (t.ex. IgG med en molekylvikt på 160 kD); kryoglobuliner; endotoxin (molekylvikt från 100 till 2400 x 103 Dalton) och lipoproteiner (molekylvikt 1,3 x 106 Dalton).

Mängden planerat plasmautbyte beräknas utifrån den förväntade volymen av patientens cirkulerande plasma: [volym cirkulerande plasma = (0,065 x kroppsvikt i kg) x (1 - hematokrit i vol.%)]. Det är lämpligt att byta minst en volym cirkulerande plasma per procedur, med obligatoriskt utbyte av filtratet mot färskfryst donatorplasma.

Plasmautbytesbehandling är indicerad för hemolys efter transfusion eller perfusion, postischemiskt syndrom (myoglobinemi) och avstötningskris med höga antikroppstitrar under perioden efter transplantation. Dessutom är den tillämpbar vid komplex intensivbehandling av svår sepsis och leversvikt. Denna teknik kan effektivt minska koncentrationen av ett brett spektrum av proinflammatoriska mediatorer i plasman hos patienter med systemiskt inflammatoriskt responssyndrom och avsevärt förbättra hemodynamiska parametrar i frånvaro av några förändringar i pre- och postload. Trots de positiva aspekterna av plasmautbytesbehandling leder denna teknik inte till en signifikant minskning av dödligheten hos patienter med sepsis.

Användningen av plasmaferes med hög volym vid leversvikt påverkar inte patienters dödlighet, men stabiliserar blodcirkulationsparametrar och minskar det intrakraniella trycket. Terapeutisk plasmaferes kan avlägsna albuminbundna makromolekylära substanser, såsom endotoxiner, bensodiazepiner, indoler, fenoler, bilirubin, aromatiska aminosyror, gallsyror etc. Plasmaferes med hög volym är dock inte utan biverkningar, vilka främst inkluderar utveckling av anafylaktoida reaktioner och risken för potentiell infektion av patienten genom donatorplasma. Dessutom inkluderar allvarliga nackdelar med tekniken icke-selektivitet och förmågan att avlägsna substanser med endast en liten distributionsvolym i kroppen.

Behandlingen omfattar vanligtvis 1–4 procedurer. Sessioner hålls dagligen eller var 1–2 dag. Under plasmaferesen ersätts vanligtvis 700–2500 ml plasma i en procedur. En 5- eller 10 % albuminlösning, såväl som FFP och kolloider, används som ersättningslösning. FFP anses vara det bästa ersättningsmediet, eftersom det helt behåller sina terapeutiska egenskaper efter upptining. Intravenös administrering av speciallösningar börjar före plasmaferesen och fortsätter under proceduren. Efter avslutad plasmaferes bör volymen av administrerade lösningar inte vara mindre än volymen av borttagen plasma, och vad gäller mängden administrerade proteiner bör den överstiga den med minst 10 g, vilket motsvarar cirka 200 ml plasma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Verkningsmekanism

Borttagning av plasma som innehåller ett brett spektrum av toxiska metaboliter från patientens kropp har en gynnsam effekt på funktionen hos alla vitala organ och system. Den avgiftande effekten beror på volymen av ersatt plasma. Plasmaferes uppnår den största elimineringen av ämnen som huvudsakligen är koncentrerade i kärlbädden, dvs. de ämnen vars fysikalisk-kemiska egenskaper endast svagt eller inte alls tillåter dem att penetrera in i den intracellulära sektorn. Detta är främst karakteristiskt för stormolekylära metaboliter såsom myoglobin, proteiner, och även för de flesta medelviktiga molekyler, särskilt polypeptider.

Förväntad effekt av plasmaferes

Borttagning av ett brett spektrum av giftiga ämnen från blodet, främst stormolekylära sådana, är ett kraftfullt sätt att förebygga och behandla akut njursvikt och MOF. Toxiska metaboliter med låg molekylvikt är jämnt fördelade i de extracellulära (vaskulära och interstitiella) och cellulära sektorerna, så en minskning av deras koncentration i blodet är obetydlig. Avgiftning av kroppen och intravenös administrering av terapeutiska proteinlösningar stabiliserar homeostas, normaliserar blodets transportfunktion och dess aggregerade tillstånd, förbättrar intraorganens mikrocirkulation och intracellulär metabolism. Borttagning av fibrinolytiskt aktiva substanser från kroppen med plasma och intravenös administrering av FFP anses vara ett effektivt sätt att bekämpa fibrinolytisk blödning.

På grund av ovan nämnda egenskaper används plasmaferes huvudsakligen i den somatogena fasen av akut förgiftning för behandling av endotoxikos. I den toxogena fasen är plasmaferes inte lämplig som en universell avgiftningsmetod (som HD eller hemosorption [HS]), eftersom många exotoxiner adsorberas av blodkroppar och därför finns kvar i patientens kropp efter plasmaferes.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sorbentbaserad terapi

Under senare år har intresset för användning av sorbenter vid extrakorporeal behandling av svår leversvikt och sepsis ökat. Eftersom många toxiner som ackumuleras i organ och vävnader vid dessa patologiska tillstånd (t.ex. gallsyror, bilirubin, aromatiska aminosyror, fettsyror), trots att de är substanser med en genomsnittlig molekylvikt, har hydrofoba egenskaper och cirkulerar i blodet som ett komplex med albumin. Dessa proteinbundna metaboliska produkter är orsaken till utveckling och upprätthållande av organdysfunktion som observeras vid leversvikt. Användningen av traditionella dialysbehandlingsmetoder tillåter inte avlägsnande av proteinbundna toxiner från plasma, eftersom dessa metoder endast ger kontroll över vattenlösliga molekyler, och användningen av sorptionsmetoder, särskilt i kombination med RRT-metoder, är helt motiverad för avlägsnande av albuminbundna hydrofoba komplex, såväl som vattenlösliga substanser.

Sorbenter delas in i två stora grupper: specifika och ospecifika. Sorbenter i den första gruppen använder speciellt utvalda ligander eller antikroppar som ger hög målspecificitet. Ospecifik adsorption baseras på användningen av träkol och jonbytarhartser som har förmågan att binda toxiner och hydrofila egenskaper. Dessa ämnen kännetecknas av hög adsorptionskapacitet (>500 m2/g) och deras produktion är billigare. Även om den kliniska användningen av sorbenter initialt hämmades av den frekventa förekomsten av leukopeni och trombocytopeni, har senare designförbättringar och framväxten av biokompatibla beläggningar återuppväckt intresset för denna hjälpteknik för blodrening.

Framväxten av nya molekyler som kan fästa sepsismediatorer på sin yta har lett till utvecklingen av extrakorporeala tekniker baserade på principen om kombinerad plasmafiltrering och adsorption. För detta ändamål används ett plasmafilter, varefter plasman passerar genom en patron med syntetiskt harts, vilket har förbättrade adsorptionsegenskaper, innan den återförs till blodomloppet. Experimentella studier har visat möjligheten att avsevärt minska koncentrationen av inflammationsmediatorer med hjälp av denna teknik, vilket ökar den immunmodulerande effekten och överlevnadsgraden. Användningen av tekniken i kliniken är fortfarande mycket begränsad, men preliminära forskningsresultat är ganska uppmuntrande.

En annan sorbentbaserad teknik är hemolipodialys, som använder en dialyslösning mättad med liposomer och bestående av ett dubbelt lager fosfolipider med en sfärisk struktur och inneslutningar av vitamin E-molekyler. Lösningen som tvättar liposomerna innehåller vitamin C och elektrolyter. Denna metod används experimentellt för att avlägsna fettlösliga, hydrofoba och albuminbundna toxiner som diagnostiserats vid sepsis.

Användningen av specifika sorbenter är avsedd för speciella behandlingsmetoder. Polymyxin-B-belagda hartser kan effektivt binda lipopolysackarider - mediatorer i den septiska processen. Användningen av hartser minskar avsevärt halten av lipopolysackarider i plasma, förbättrar hemodynamiken och påverkar även minskningen av dödligheten. För denna metod spelar tidpunkten för behandlingens början en betydande roll. Eftersom det är omöjligt att fastställa uppkomsten av septiskt syndrom innan kliniska symtom uppstår, påverkar "tidsfaktorn" behandlingsresultaten avsevärt.

År 2006 föreslog K. Ronco och hans kollegor en ny kombinerad metod – plasmafiltrering + adsorption + dialys, vilken enligt författarna kan vara av stor praktisk betydelse vid komplex behandling av multipel organsvikt och sepsis. Metoden bygger på en kombination av alla fysikaliska mekanismer för extrakorporeal blodrening: konvektion, adsorption och diffusion. Effektiviteten av denna kombinerade metod ökar avsevärt genom eliminering av albuminbundna hydrofoba och hydrofila toxiner direkt från plasman, på grund av sekventiella processer i det extrakorporeala kretsloppet, och inte från helblod.

Behandling av leversvikt

Bevis på albuminbundna metaboliters inblandning i patogenesen av multipel organsvikt hos patienter med leversjukdom och behovet av en säker och biokompatibel behandlingsteknik ledde till utvecklingen av konceptet albumindialys - molekylärt adsorberande recirkulationssystem (MARS-terapi). Syftet med metoden är effektivt avlägsnande av albuminbundna hydrofoba toxiner och vattenlösliga ämnen.

MARS-systemet är en metod som kombinerar effektiviteten hos ett sorbent som används för att eliminera albuminbundna molekyler och biokompatibla moderna dialysmembran. Proteinbundna molekyler avlägsnas selektivt genom att använda albumin som en specifik bärare av toxiner i mänskligt blod. Albumindialys är således ett extrakorporealt system för att ersätta leverns avgiftningsfunktion, baserat på konceptet dialys med ett specifikt membran och albumin som dialysat. Proteinet fungerar som ett molekylärt sorbent som kontinuerligt återställs genom recirkulation i den extrakorporeala kretsen. På grund av albuminets "attraherande" effekt uppnår systemet en hög elimineringsnivå av albuminbundna substanser, såsom gallsyror och bilirubin, som inte avlägsnas under hemofiltrering. Filtermembranet som används i albumindialysprocessen möjliggör, på grund av dess fysikalisk-kemiska egenskaper (förmåga att interagera med lipofila domäner), frisättning av albuminligandkomplex som finns i blodet. Själva membranet är ogenomträngligt för albumin och andra värdefulla proteiner, såsom hormoner, blodkoagulationsfaktorer och antitrombin III. Två kolonner med aktivt kol och anjonbytarharts som sorbenter och en dialysator möjliggör avlägsnande av både proteinbundna och vattenlösliga metaboliska produkter, vilket gör systemet lämpligt för användning hos patienter med hepatorenalt syndrom.

Blodperfusion genom MARS-filtret tillhandahålls av den peristaltiska pumpen i den artificiella njurapparaten. Albumindialysat mättat med proteinbundna och lågmolekylära vattenlösliga ämnen leds i MARS-filtret till en lågpermeabilitetsdialysator, där vattenlösliga ämnen avlägsnas med hjälp av ett bikarbonatdialysat. Ultrafiltrering och korrigering av syra-bas- och elektrolytbalansen i patientens plasma kan utföras genom detta element. Därefter renas albumindialysatet från proteinbundna molekyler genom att passera genom kolonner med aktivt kol och anjonbytarharts, varefter den regenererade albuminlösningen återigen kommer in i MARS-filtret. Flödet i albuminkretsen tillhandahålls av MARS-monitorns peristaltiska pump. Venovenös åtkomst krävs för blodperfusion. Behandlingstiden beror på patientens kroppsvikt, storleken på det använda MARS-membranet (vuxen eller barn) och indikationerna för behandlingen. I genomsnitt överstiger dess varaktighet inte 6-8 timmar.

Under MARS-behandling observeras signifikanta kliniska förändringar hos de flesta patienter med både fulminant och dekompenserad kronisk leversvikt. Först och främst gäller detta reversering av hepatisk encefalopati, stabilisering av systemisk hemodynamik och förbättring av lever- och njurfunktion. En minskning av intensiteten av hudklåda vid primär biliär cirros observeras också. Enligt forskning förbättras leverns syntetiska funktioner efter användning av albumindialys.

De första resultaten om användning av albumindialys indikerar möjligheten att dess användning hos patienter (inklusive barn) med leversvikt. Det kan antas att jämförande studier av effektiviteten av MARS-terapi och den nya Prometheus-tekniken, som nyligen har dykt upp på marknaden för medicinsk utrustning och bygger på principen om plasmafraktionering med hjälp av ett membran som är mycket permeabelt för albuminmolekyler med efterföljande perfusion av filtratet genom utbyteshartser, kan vara ytterst intressanta. Publikationer om de första resultaten av användningen av Prometheus-teknik vid behandling av leversvikt visar på en ganska hög attraktionskraft hos metoden.

Tekniska aspekter av avgiftning

Vaskulär åtkomst för kontinuerlig njurersättningsterapi

Framgången för alla tekniker för extrakorporeal blodrening och framför allt kontinuerlig RRT beror till stor del på adekvat vaskulär åtkomst. Vid kontinuerlig arteriovenös hemofiltrering används katetrar med största diameter för artär- och venkateterisering för att säkerställa en tillräcklig gradient som underlättar blodflödet genom den extrakorporeala kretsen. Problemet med vaskulär åtkomst är mest akut när det är nödvändigt att utföra proceduren hos nyfödda och barn under det första levnadsåret på grund av artärens och venens lilla kaliber. Hos barn som väger upp till 5 kg utförs kateterisering av lårbens- eller navelsträngsartärer och vener med hjälp av enkellumensonder på 3,5 till 5 Fr. Användningen av dubbellumenvenkatetrar har underlättat vaskulär åtkomst hos patienter på intensivvårdsavdelningar under både intermittenta och kontinuerliga venovenösa procedurer. Men vid användning av dubbellumenkatetrar är blodrecirkulation sannolikt, vilket, om det överstiger 20 % av blodflödesvolymen i den extrakorporeala kretsen, kan leda till betydande hemokoncentration i den, ökad blodviskositet, filtertrombos och otillräcklig blodrening. Med tanke på att blodcirkulationen tenderar att öka i takt med att blodflödet ökar, rekommenderar intensivvårdsavdelningar inte att ingreppet utförs med ett blodflöde på mer än 180–200 ml/min.

Konfiguration av hemofilter för kontinuerlig njurersättningsterapi

För att minska arteriovenösa gradientförluster under kontinuerlig arteriovenös hemofiltration används korta filter av liten storlek med stor sektionsarea. För att förhindra hemodynamiska störningar, särskilt i början av proceduren, är det nödvändigt att strikt ta hänsyn till volymen av hemofiltrets primärfyllning. Hos nyfödda och barn med låg kroppsvikt används vanligtvis filter med en primärvolym på 3,7 ml till 15 ml, medan den effektiva membranarean inte överstiger 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hemofilter med mycket permeabla membran

För att öka clearance av "medium"-molekyler under extrakorporeala avgiftningsprocedurer hos patienter med multiorgansvikt och sepsis används hemofilter med högpermeabla membran (upp till 100 kDa). Resultaten från de första experimentella och kliniska studierna indikerar en tillförlitlig ökning av elimineringen av inflammationsmediatorer, och clearance av dessa substanser vid användning av högpermeabla membran är likartade för konvektions- och diffusionsprinciperna för massöverföring. En randomiserad prospektiv studie som jämförde effektiviteten av att använda högpermeabla och standardhemofiltermembran hos patienter med akut njursvikt och sepsis visade ingen minskning av albuminkoncentrationen 48 timmar efter procedurens start i båda patientgrupperna. En signifikant bättre clearance av IL-6 och IL-1 observerades också vid slutet av den första dagen i den grupp patienter som behandlades med högporösa filter.

För att dra slutgiltiga slutsatser om lämpligheten av att använda hemofiltrering med högpermeabilitetsfilter är det nödvändigt att utföra en omfattande utvärdering av resultaten från kliniska prövningar och de första randomiserade prospektiva studierna som för närvarande genomförs vid ledande kliniker i Västeuropa.

Lösningar för kontinuerlig njurersättningsterapi

Tekniken för kontinuerlig RRT kräver obligatorisk användning av balanserade ersättningselektrolytlösningar för att helt eller delvis kompensera för volymen av det avlägsnade ultrafiltratet. Dessutom är det nödvändigt att använda dialyslösningar vid kontinuerlig hemodialys och hemodiafiltrering. För närvarande används tvåkomponents bikarbonatlösningar för ersättning, med hänsyn till eventuella störningar av hemodynamik och metaboliska parametrar vid användning av acetat- eller laktatbuffertar. För att uppnå specifika metaboliska mål (korrigering av acidos eller elektrolytobalans) varierar sammansättningen av ersättningslösningar avsevärt. Fabrikstillverkade bikarbonatlösningar har dock ännu inte blivit utbredda i vårt land, och med vissa regler och försiktighet kan enkomponents laktattersättnings- och dialyslösningar framgångsrikt användas.

Antikoagulation

Alla metoder för extrakorporeal blodrening kräver användning av antikoagulantia för att förhindra trombbildning i blodomloppet. Otillräcklig antikoagulation leder initialt till en minskning av behandlingens effektivitet, vilket är förknippat med en minskning av ultrafiltreringshastigheten och clearance av substanser, och därefter till filtertrombos, vilket leder till oönskad blodförlust, en ökning av tiden för RRT och en betydande ökning av behandlingskostnaden. Å andra sidan kan överdriven antikoagulantiabehandling orsaka allvarliga komplikationer, främst blödningar, vars frekvens når 25 %.

Under kliniska förhållanden är ofraktionerat heparin det mest använda antikoagulantia. Fördelarna med att använda detta läkemedel inkluderar standardisering av metoden, användarvänlighet, relativ billighet och möjligheten att adekvat övervaka dosen av antikoagulantia med hjälp av tillgängliga tester. En av de viktiga fördelarna med heparin är möjligheten till snabb neutralisering av dess verkan med protaminsulfat. Trots att heparin fortsätter att vara det mest använda antikoagulantia, är dess användning ofta förknippad med en hög risk för blödning. Dessutom har avsaknaden av ett direkt samband mellan frekvensen av dess utveckling och den absoluta mängden administrerad antikoagulantia bevisats. Frekvensen av hemorragiska komplikationer bestäms till stor del av balansen i koagulations- och antikoagulationssystemen hos patienter i olika grupper, liksom variationen i heparins halveringstid.

Förmågan att snabbt binda heparin och neutralisera dess aktivitet med protaminsulfat låg till grund för den regionala antikoagulationsmetoden. Under RRT-proceduren administreras heparin före filtret för att förhindra trombos, och den erforderliga dosen protamin administreras efter filtret, med strikt kontroll av antikoagulation i det extrakorporeala kretsloppet. Denna metod minskar risken för hemorragiska komplikationer. Men vid användning kan man inte utesluta heparininducerad trombocytopeni, såväl som allergiska reaktioner på administrering av protaminsulfat och utveckling av hypotoni, bronkospasm och andra manifestationer som är extremt farliga för patienter på intensivvårdsavdelningar.

Regional citratantikoagulation minskar risken för blödning, men kräver en speciell metod för extrakorporeal behandling och övervakning av joniserat kalcium. Denna teknik möjliggör effektiv antikoagulation, men kräver kontinuerlig tillsats av kalcium till det extrakorporeala kretsloppet. Eftersom citratmetabolismen i lever, njurar och skelettmuskler åtföljs av produktion av bikarbonat, är en av biverkningarna av denna teknik utveckling av metabolisk alkalos.

Under senare år har användningen av lågmolekylära hepariner, särskilt enoxaparinnatrium, nadroparinkalcium etc., blivit utbredd. Även om användningen av lågmolekylära hepariner (molekylvikt på cirka 5 kDa) något minskar risken för att utveckla hemorragiska komplikationer, är deras kostnad betydligt högre jämfört med heparin, och deras användning kräver särskild, dyrare övervakning. Dessa läkemedel har en uttalad kumulativ effekt, och de bör användas med stor försiktighet, särskilt vid kontinuerlig RRT.

En ny metod som gör det möjligt att tillförlitligt minska doserna av antikoagulantia under RRT hos patienter med hög blödningsrisk är en modifiering av den extrakorporeala kretsen med hjälp av en teknik som utvecklats vid AN Bakulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper. Användningen av en extrakorporeal krets med intravenösa katetrar behandlade med heparin med hjälp av en speciell teknik gör det möjligt att inte använda systemisk antikoagulation under proceduren. Samtidigt bibehålls filtrets effektiva funktion, kretsens tromboresistens ökar och risken för hemorragiska komplikationer minskas hos patienter med multipel organsvikt.

För närvarande arbetar forskare med att skapa atrombogena hemofiltermembran, blodledningar och katetrar belagda med heparin.

Patienter med svår trombocytopeni och koagulopati genomgår RRT utan systemisk antikoagulation, men kontinuerliga procedurers varaktighet är begränsad till 12–18 timmar.

Under de senaste decennierna har det skett enorma förändringar i tillvägagångssättet för avgiftningsmetoder under den postoperativa perioden hos kirurgiska patienter. Detta beror på den bevisade effektiviteten hos olika metoder vid ett antal patologiska tillstånd, framväxten av många nya, inklusive hybridbehandlingstekniker, och de framsteg som görs inom komplex intensivvård. Naturligtvis bör vi inom en snar framtid förvänta oss nya multicenterrandomiserade studier som syftar till att fastställa de typer av extrakorporeal avgiftning vars användning kommer att vara mest effektiv för att lösa specifika problem i vissa kliniska situationer. Detta kommer att öppna vägen för en bredare användning av avgiftningsmetoder i enlighet med både "renala" och "extrarenala" indikationer. Resultaten av sådana studier kommer att bidra till att bestämma den mest motiverade tidpunkten att börja använda extrakorporeal blodrening, dess "dos" och effektivitet beroende på en specifik behandlingsmetod hos kritiskt sjuka patienter, inklusive de som har genomgått större rekonstruktiva operationer.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]