Patogenesen av interstitiell nefrit

Mångfalden av etiologiska faktorer gör patogenesen för tubulointerstitiell nefrit tvetydig.

Utvecklingen av postinfektiös tubulointerstitiell nefrit är förknippad med effekten av mikroorganismtoxiner och deras antigener på endotelet i interstitiella kapillärer och tubulis basalmembran. Detta leder till direkt cellskada, ökad kapillärpermeabilitet och inkludering av ospecifika inflammatoriska faktorer. Förutom direkta toxiska effekter utvecklas immunologiskt medierad skada på endotelet och tubuli.

Kemikalier, tungmetallsalter och läkemedel kan, när de elimineras via njurarna, också ha en direkt skadlig effekt på det tubulära epitelet. Utvecklingen av immunreaktioner, där läkemedel fungerar som allergener eller haptener, kommer dock att vara av primär betydelse för utveckling och upprätthållande av inflammation, särskilt vid läkemedelsinducerad tubulointerstitiell nefrit.

Vid primära och sekundära dysmetabola nefropatier, främst vid störningar i purin- och oxalsyrametabolismen, ackumuleras kristaller i cellerna i tubuli och interstitium och skadas av direkt mekanisk verkan av salter, aktivering av fagocytos och frisättning av inflammatoriska mediatorer från makrofager och neutrofiler. Därefter utvecklas cellulär sensibilisering mot antigener i borstkanten av det tubulära epitelet och interstitium, såväl som mot antigener i det glomerulära basalmembranet.

Utvecklingen av tubulointerstitiell nefrit vid dysembryogenes i njurvävnaden är förknippad med omognad och störningar i tubulernas struktur, hemodynamiska störningar, eventuell störd specificitet hos de strukturella proteinerna i tubulära celler och deras basalmembran, å ena sidan, och partiella immunstörningar, å andra sidan.

Allvarliga störningar i blod- och lymfcirkulationen, som utvecklas både akut (chock, kollaps, DIC-syndrom, etc.) och kroniskt (med olika utvecklingsanomalier), kommer störningar i urodynamiken att bidra till utvecklingen av hypoxisk dystrofi och atrofi av tubulära celler och vaskulärt endotel, aktivering av makrofager och fibroblaster, vilket leder till utveckling av autoimmuna processer.

Trots de många orsakerna bakom tubulointerstitiell nefrit involverar dess patogenes utan tvekan immunmekanismer, cirkulationsstörningar och membranopatologiska processer.

Vid utveckling av immunreaktioner vid tubulointerstitiell nefrit kan fyra mekanismer urskiljas:

1. Cytotoxisk mekanism. Skador på det rörformiga basalmembranet på grund av påverkan av olika faktorer (infektiösa agens, toxiner, kemiska föreningar, etc.) leder till frisättning av autoantigener, deras inträde i blodet med efterföljande produktion av autoantikroppar (autoimmun mekanism). Dessutom kan olika läkemedel, toxiner och andra kemiska föreningar fungera som haptener och, genom att fixeras på det rörformiga basalmembranet, ge det nya antigena egenskaper, vilket orsakar produktion och avsättning av antikroppar (immunologiskt medierad cytotoxicitet). Dessutom är bildandet av antikroppar mot korsantigener från mikroorganismer och det rörformiga basalmembranet möjligt. De bildade antikropparna (IgG) avsätts linjärt längs det rörformiga basalmembranet och i interstitiet, vilket orsakar aktivering av komplementsystemet och cellskador, med utveckling av cellinfiltration och interstitiellt ödem.
2. Immunkomplexmekanism. Immunkomplex kan bildas både i cirkulationsbädden och in situ. I detta fall innehåller cirkulerande immunkomplex ofta extrarenala antigener (t.ex. mikrobiella), och immunkomplex in situ bildas ofta med deltagande av tubulära antigener. Följaktligen kan immunkomplex deponeras inte bara längs det tubulära basalmembranet, utan även perivaskulärt och i interstitiet. Deponering av immunkomplex leder till aktivering av komplementsystemet, cellulär destruktion av tubuli och vaskulärt endotel, lymfohistiocytisk infiltration, förändringar i det tubulära basalmembranet och utveckling av fibros.
3. Reaginisk mekanism. Utvecklingen av inflammation med denna mekanism orsakas av ökad produktion av IgE på grund av atopi. I detta fall fungerar njuren som ett "chockorgan". Som regel uppstår andra manifestationer av atopi (utslag, eosinofili) med denna mekanism. Interstitiell infiltration utvecklas huvudsakligen på grund av eosinofiler.
4. Cellulär mekanism. Denna mekanism är baserad på ansamling av en pool av T-lymfocyt-dödare som är sensibiliserade för antigener i tubuli, deras infiltration av interstitiet och utveckling av en fördröjd överkänslighetsreaktion. Ofta detekteras en kränkning av T-hjälpar/T-suppressor-förhållandet.

Substanser som orsakar utveckling av allergisk (IgE-medierad) tubulointerstitiell nefrit

Semisyntetiska penicilliner Sulfonamider Rifampicin Diuretika (särskilt tiazider, furosemid) Allopurinol

Azatioprin Antipyrin Antikonvulsiva medel (särskilt fenytoin) Guld Fenylbutazon

Immuninflammation leder till ökad kärlpermeabilitet, blodstasis och utveckling av interstitiellt ödem, vilket leder till kompression av njurtubuli och kärl. Som ett resultat ökar det intratubulära trycket och hemodynamiska störningar förvärras. Vid allvarliga hemodynamiska störningar minskar den glomerulära filtrationshastigheten och nivåerna av kreatinin och urea i blodet ökar. Kompression av tubuli och hemodynamiska störningar leder till epiteldystrofi och dysfunktion av tubuli, främst till minskad vattenabsorption med utveckling av polyuri och hypostenuri, och senare till elektrolytrubbningar, tubulär acidos, etc. Vid svår ischemi kan papillärnekros med massiv hematuri utvecklas.

Morfologiskt kännetecknas akut tubulointerstitiell nefrit av de mest uttalade tecknen på exsudativ inflammation: interstitiellt ödem, fokal eller diffus lymfohistiocytisk, plasmacytisk eller eosinofil infiltration. Det cellulära infiltratet, initialt beläget perivaskulärt, penetrerar de intertubulära utrymmena och förstör nefrocyter. Förutom nekros noteras tecken på tubulär dystrofi: utplattning av epitelet upp till fullständig atrofi, förtjockning, ibland dubbelkonturbasalmembran, bristningar i basalmembranet. Glomeruli vid akut tubulointerstitiell nefrit är vanligtvis intakta.

Vid kronisk tubulointerstitiell nefrit domineras den morfologiska bilden av tecken på bindvävsproliferation mot bakgrund av tubulär atrofi med utveckling av peritubulär fibros och förtjockning av tubulernas basala membran, perivaskulär skleros, skleros av njurpapillerna och hyalinisering av glomeruli. Det cellulära infiltratet representeras huvudsakligen av aktiverade lymfocyter och makrofager.

Dynamik av morfologiska förändringar vid interstitiell nefrit

Dagar av sjukdom	Morfologiska förändringar
Dag 1	Interstitiellt ödem, cellulära infiltrationer med plasmaceller och eosinofiler som fagocyterar immunkomplex innehållande IgE
Dag 2	Infiltrat med stora mononukleära celler och eosinofiler finns runt tubuli i den kortikala zonen. Tubulis epitelceller innehåller många vakuoler.
Dag 5	Ökat ödem och spridning av infiltrat i interstitiet. Betydande dystrofiska förändringar i tubuli, särskilt i den distala delen.
Dag 10	Maximala morfologiska förändringar detekteras senast på den 10:e dagen. Cellulära infiltrat är rikliga inte bara i interstitiet utan även i cortex. Det finns leukocyter i glomeruli. Tubuli är vidgade, med proteininneslutningar och oxalatkristaller. Basalmembranet har oklara konturer och är skadat.
Dagarna 11–120	Återföring av morfologiska förändringar

Immunofluorescensundersökning avslöjar linjära (antikroppar) eller granulära (immunokomplex) avlagringar av immunoglobuliner (IgG, IgE, vid akut tubulointerstitiell nefrit - IgM) och komplementets C3-komponent på tubulis basalmembran.

Fenomenen med instabilitet i cellmembran och aktivering av lipidperoxidationsprocesser i cytomembran uttrycks i varierande grad vid tubulointerstitiell nefrit av vilken genes som helst. De får dock störst betydelse vid tubulointerstitiell nefrit som har utvecklats till följd av metabola störningar. I de flesta fall är det den primära instabiliteten hos de tubulära epitelmembranen som är en av orsakerna till kristalluri. På grund av genetisk predisposition eller toxiska och hypoxiska effekter störs lipidperoxidationsprocesserna med bildandet av fria radikaler, toxiska former av syre, vilket leder till ansamling av sekundära toxiska produkter av lipidperoxidation, i synnerhet malondialdehyd. Parallellt med aktiveringen av lipidperoxidationsprocesser vid tubulointerstitiell nefrit noteras en minskning av aktiviteten hos enzymer i det antioxidanta försvarssystemet, inklusive superoxiddismutas, vars aktivitet kan minska fyrfaldigt. Det aktiva förloppet av fria radikalreaktioner på cellmembran under förhållanden med minskat antioxidantskydd leder till tubulär membranopati, cellförstörelse och sekundär kristalluri.

Inblandningen av tubulointerstitiell vävnad i den patologiska processen vid andra nefropatier kräver särskild hänsyn, främst den tubulointerstitiella komponenten (TIC) vid glomerulonefrit. Forskning av många författare visar att prognosen för glomerulonefrit (funktionella störningar i njurarna, resistens mot patogenetisk behandling) i större utsträckning beror på interstitiell fibros än på svårighetsgraden av morfologiska förändringar i glomeruli.

Mekanismerna för den tubulointerstitiella apparatens inblandning i den patologiska processen vid primär glomerulonefrit inkluderar: nedsatt blodtillförsel till tubuli och stroma; migration av inflammatoriska celler och inträde av inflammatoriska mediatorer. Skada på det tubulära epitelet kan vara resultatet av en immunologisk process. Den tubulointerstitiella komponenten är möjlig vid alla morfologiska typer av glomerulonefrit. Beroende på lokalisering och prevalens kan tre typer av sådana förändringar urskiljas: förändringar i det tubulära epitelet (tubulär dystrofi), som förekommer hos alla patienter; förändringar i det tubulära epitelet i kombination med fokala förändringar i interstitiet; förändringar i det tubulära epitelet i kombination med diffusa förändringar i stroma. Förändringar i interstitiet sker inte utan förändringar i den tubulära apparaten. Ovanstående förändringar representeras av två typer:

1. cellulär infiltration med stromalt ödem;
2. cellulär infiltration med skleros.

Oftast kombineras inflammatorisk infiltration och skleros. Således representeras karaktären av tubulointerstitiella förändringar i utvecklingen av olika morfologiska former av glomerulonefrit av tubulär dystrofi; fokala och diffusa förändringar i tubulointerstitiet.

I de tidiga stadierna av tubulointerstitiell nefritutveckling vid olika typer av glomerulonefrit upptäcks sådana förändringar inte särskilt tydligt, men allt eftersom glomerulopatin blir svårare ökar även tubulointerstitiell skada. Tubulointerstitiell nefrit i form av diffusa förändringar är mest uttalad hos patienter med membranös glomerulonefrit, mesangioproliferativ glomerulonefrit (MPGN), mesangiokapillär glomerulonefrit (MCGN), fokal segmental glomeruloskleros (FSGS) och den fibroplastiska varianten av glomerulonefrit.

Vid glomerulonefrit med tubulointerstitiell nefrit upptäcks selektiva störningar i tubulära funktioner eller en kombinerad minskning av tubulära funktioner och glomerulär filtration. Allt eftersom tubulointerstitiell nefrit sprider sig minskar den osmotiska koncentrationsfunktionen, enzymuri och utsöndring av fibronektin i urinen ökar.

Skleros i njurvävnaden bestäms av ansamling av fibronektin, kollagen typ 1 och 3 i renalt interstitium. Tillsammans med vävnadsfibronektin utesluts inte deltagande av plasmafibronektin i njurvävnadsskleros. Dessutom producerar mesangialceller i glomeruli interstitiellt kollagen typ 3 vid progressiva former av glomerulonefrit. I en frisk njure finns kollagen typ 1 och 3 endast i interstitiet, medan det hos vissa patienter med MsPGN och MCHN med TIC även finns i mesangiet. Diffus avsättning av interstitiellt kollagen typ 1 och 3 i interstitiet runt glomerulus, glomerulärkapseln och mesangiet leder till progression av skleros.

Hos den stora majoriteten av patienterna överstiger antalet suppressor-cytotoxiska lymfocyter (CD8+) antalet hjälparinducerare (CD4+). Utvecklingen av TIC vid GN bestäms huvudsakligen av cellulära immunreaktioner, vilket bekräftas av närvaron av T-lymfocyter i njurinterstitiet.

Således åtföljer TIC av varierande svårighetsgrad alla morfologiska typer av glomerulonefrit och påverkar prognosen för glomerulonefrit avsevärt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]