Patogenesen av HIV-infektion / AIDS

Varje typ av virus påverkar en viss typ av cell. Ett viruss förmåga att penetrera en cell bestäms av närvaron av en receptor för ett givet virus på målcellen, såväl som virusgenomets förmåga att integreras i cellgenomet. Det är känt att en cell kan ha receptorer för olika typer av virus, och receptorer för ett visst virus kan finnas på celler av olika typer.

Receptorn för HIV är differentieringsantigenet CD4, såväl som ospecifika komponenter som inte är beroende av närvaron av CD4. CD4 är ett glykoprotein med en molekylvikt på 55 000, liknande i struktur vissa delar av immunoglobuliner. gp 120-virusproteinet har en liknande struktur, vilket bestämmer HIV:s förmåga att penetrera cellen. Graden av skada på celler som innehåller CD4-receptorer beror på tätheten av dessa receptorer på cellmembranet. Deras täthet är högst på T-hjälparsubpopulationen av lymfocyter, vilket bestämmer sjukdomens patogenes. Förutom huvudreceptorn för HIV-1 - CD4 - finns det ett antal koreceptorer, i synnerhet kemokinreceptorer, som är nödvändiga för att HIV ska penetrera cellen. Omkring 40 liknande proteiner har isolerats hos människor, de är indelade i alfa- och beta-kemokiner. År 1995 isolerade Gallos laboratorium ett kemokin från CD8-lymfocyter och två proteiner från makrofager. År 1996 upptäckte Berger en koreceptor för HIV, kallad CXCR4. År 1996 upptäcktes ytterligare en koreceptor för HIV 1, CCR5. Det visade sig att personer som har haft långvarig kontakt med HIV-infekterade personer och inte blir smittade har mutationer i CCR5-receptorn.

Människokroppen innehåller ett antal immunkompetenta, somatiska och andra celler som har receptorer för HIV.

HIV-höljet innehåller humana histokompatibilitetsproteiner av första och andra klass, så virusets penetration i kroppen orsakar inte en avstötningsreaktion. Med hjälp av glykoprotein gр120 fixeras viruset på målcellens yta, och glykolprotein gр41 säkerställer sammansmältningen av virushöljet med målcellens membran. Virusets dubbelsträngade RNA penetrerar cellen, där enzymet omvänt transkriptas syntetiserar enkelsträngat proviralt DNA. Därefter bildas dubbelsträngat DNA, som introduceras i cell-DNA med hjälp av integras. Viralt DNA blir en matris från vilken RNA kopieras och bildar en ny viruspartikel.

HIV-infektionscykeln

HIV-penetration sker oftast genom slemhinnorna i det urogenitala systemet. Viruset penetrerar CD4-uttryckande interstitiella dendritiska celler som finns i det cervikal-vaginala epitelet, såväl som i lymfkörtlarna i den faryngeala lymfoidringen vid oralsex.

Typer av celler som påverkas av HIV

Tchp-celler	Vävnader och organ
T-lymfocyter, makrofager	Blod
Lagerhansceller	Läder
Follikulära dermala celler	Lymfkörtlar
Alveolära makrofager	Lungor
Epitelceller	Tjocktarmen, njurarna
Cervikala celler	Cervix
Oligodendrogliaceller	Hjärna

Kliniska manifestationer av primär HIV-infektion beror dock huvudsakligen på subpopulationen av virus som penetrerar makrofager. HIV-tropism till makrofager bestäms av interaktionen mellan gр120 och CCR5-molekylen som finns i komplexet av kemokinreceptorer hos makrofager. Denna subpopulation av viruset kallas följaktligen R5 i motsats till X4, som interagerar med CXCR4-receptorer hos T-lymfocyter. HIV-infekterade celler slås samman med CD4+ T-celler, vilket leder till spridning av viruset till regionala lymfkörtlar, där viruset detekteras efter 2 dagar, och genom den systemiska cirkulationen till avlägsna organ (hjärna, mjälte och lymfkörtlar) under de kommande 3 dagarna efter infektion.

Tarmslemhinnan är också en potentiell ingångsportal för infektion, vilket visats i ett antal studier som visar förstörelsen av CD4-celler i tarmslemhinnan, vilket leder till en mer oproportionerligt tidig förlust av T-celler i mag-tarmkanalen jämfört med perifert blod.

Viremi i djurmodeller av intravaginal administrering av viruset observerades mellan 5 och 30 dagar efter infektion, med en topp vid serokonversion. Nyligen genomförda studier med RT-PCR känsliga för 4 kopior/ml visade att perioden med snabb ökning av virusmängden föregicks av 9–25 dagar med lågdosviruscirkulation (<100 kopior/ml) i 23 av 69 fall.

Immunopatogenetiskt manifesterar sig HIV-infektion främst genom en brist på T- och B-länkar i immunsystemet. Polyklonal aktivering av B-lymfocyter leder å ena sidan till hypergammaglobulinemi, och å andra sidan till en försvagning av deras förmåga att producera virusneutraliserande antikroppar. Antalet cirkulerande immunkomplex ökar, antikroppar mot lymfocyter uppträder, vilket ytterligare minskar antalet CD4+ T-lymfocyter. Autoimmuna processer uppstår.

Den totala koncentrationen av serumimmunoglobuliner ökar, men en disproportion i nivåerna av immunoglobulinsubklasser avslöjas. Således ökar halten av IgG1 och IgG3 hos patienter, och koncentrationen av IgG2 och IgG4 minskar signifikant. Tydligen är en minskning av IgG2-nivån förknippad med hög känslighet hos patienter för stafylokocker, pneumokocker och Haemophilus influenzae.

Således är skadorna på immunsystemet vid HIV-infektion systemiska och manifesteras genom djup hämning av T- och B-länkar i cellulär immunitet. Under utvecklingen av HIV-infektion sker regelbundna förändringar i omedelbar och fördröjd överkänslighet, humoral immunitet och ospecifika försvarsfaktorer, funktionell aktivitet hos lymfocyter och monocyter/makrofager.

Nivån av serumimmunoglobuliner, cirkulerande immunkomplex och produkter av cellulär receptorkatabolism ökar, och karakteristiska förändringar sker i nukleinsyrorna hos immunkompetenta celler och aktiviteten hos enzymer i de viktigaste metaboliska cyklerna i dem.

Hos patienter med brist på CD4+ lymfocyter ökar den funktionella insufficiensen av CD8+ lymfocyter, NK-celler och neutrofiler i sjukdomsdynamiken. Störningen i immunförsvaret manifesteras kliniskt av infektiösa, allergiska, autoimmuna och lymfoproliferativa syndrom. Allt detta avgör den kliniska bilden av HIV-infektion som helhet.

I sjukdomens inledande skeden producerar kroppen virusneutraliserande antikroppar som hämmar fritt cirkulerande virus, men som inte verkar på virus som finns i celler (provirus). Med tiden (vanligtvis efter 5–6 år) minskar immunförsvarets skyddsförmåga och viruset ansamlas i blodet.

Den cytopatiska effekten av HIV leder till skador på blodkroppar, nervsystemet, hjärt-kärlsystemet, muskuloskeletala, endokrina och andra system, vilket avgör utvecklingen av multipel organsvikt, kännetecknad av utveckling av kliniska manifestationer och den stadiga utvecklingen av HIV-infektion.

Känsligheten för HIV hos människor är universell och bestäms av individers genotypiska och fenotypiska polymorfism, vilket kan manifestera sig både genom att begränsa risken för HIV-infektion och genom att accelerera eller minska utvecklingstakten av kliniska infektionssymtom. Skillnader mellan raser i infektionsdynamiken och HIV-infektionens progression har identifierats. Representanter för den negroida rasen är mest mottagliga för HIV, européer är mindre mottagliga och mongoloider är minst mottagliga.

Inkubationstiden för HIV-infektion varar från 2 veckor till 6 månader eller mer, varefter i 50-70% av fallen perioden med primära kliniska manifestationer uppträder i form av ett generellt virussyndrom: feber (96%), lymfadenopati (74%), erytematös-makulopapulär utslag i ansiktet, bålen, lemmarna (70%), muskel- eller ledvärk (54%). Andra symtom som diarré, huvudvärk, illamående, kräkningar, förstoring av lever och mjälte är mindre vanliga. Neurologiska symtom förekommer hos cirka 12% av patienterna och kännetecknas av utveckling av meningoencefalit eller aseptisk meningit.

Den akuta fasen av HIV-infektion varar från några dagar till två månader och förblir ofta oupptäckt på grund av likheterna i dess manifestationer med symtomen på influensa och andra vanliga infektioner. Dessutom är den hos vissa patienter asymptomatisk. Mikrobiologiskt kännetecknas denna period av en progressiv ökning av virusmängden i blodet, perifera vävnader och utsöndrade vätskor, som enligt forskning överstiger 10 ^{^8} kopior/ml. Epidemiologiskt är perioden med primär HIV-infektion farlig både på grund av den höga infektionsförmågan hos kroppens biologiska vätskor (blod, spermier, saliv, slemhinnesekret) och på grund av bristen på information om smittbäraren, som fortsätter att leva en "högrisk"-livsstil. Bestämning av HIV-RNA med polymeraskedjereaktionsmetoden gör det möjligt att bekräfta diagnosen. Antikroppar mot HIV kan eventuellt inte detekteras under denna period; de uppträder 1 månad efter infektion hos 90-95 % av de infekterade personerna, efter 6 månader hos de återstående 5-9 % och vid ett senare tillfälle hos 0,5-1 %.

Nästa period av HIV-infektion kännetecknas av virusets persistens i kroppen på grund av integration i de drabbade cellernas genom. I detta skede sker utvecklingen av virusspecifik immunitet huvudsakligen på grund av CD8+ cytotoxiska lymfocyter och åtföljs av en 100-1000-faldig minskning av innehållet av viralt RNA i cirkulationen till en jämviktspunkt och upplösning av akuta virussymtom hos patienten i upp till 6 månader. Mycket mer sällan, efter akut infektion, börjar stadiet av persistent generaliserad lymfadenopati (PGL), och i undantagsfall utvecklas sjukdomen omedelbart till AIDS-stadiet.

PGL kännetecknas av en förstoring av lymfkörtlar i två eller flera grupper upp till 1 cm eller mer hos vuxna och upp till 0,5 cm hos barn (förutom inguinala lymfkörtlar hos vuxna), som kvarstår i minst 3 månader. De cervikala, occipitala och axillära lymfkörtlarna är oftast förstorade.

Kliniskt skiljer man mellan två varianter av det naturliga förloppet av HIV-infektion: typisk progressiv och långvarig icke-progressiv. I den första gruppen observeras en progressiv minskning av T-celler med sjukdomens naturliga förlopp, vilket i sin tur stör utvecklingen av det antivirala svaret.

Den andra gruppen inkluderar inofficiellt HIV-infekterade individer som smittades för minst 8 år sedan, men har ett CD4-tal över 500/cm3 och inte får antiretroviral behandling. Ett utmärkande drag för cytologin hos denna patientgrupp är förekomsten av proliferativa svar av HIV-specifika T-hjälpare.

Nyligen genomförda studier av responsen på primärinfektion har visat att tidig behandling efter serokonversion resulterar i en 10-20-faldig ökning av antalet högaktiverade CD38+ och prolifererande Ki-67+ CD4T-celler som uttrycker kemokinreceptorn CCR5. Dessa celler utsöndrar också aktivt interferon gamma som svar på stimulering av HIV-antigener. När behandlingen initieras sent lyckas HIV förstöra populationen av prekursorer till dessa celler, vilket leder till en kraftig minskning av det antivirala svaret och oförmågan att återställa det.

Ett antal studier har också beskrivit förekomsten av en population av människor som är resistenta mot HIV-infektion trots konstant exponering för viruset. Genetiska tester har visat att det finns 9 gener som potentiellt är associerade med HIV-resistens. Bland dem var 4 associerade med T-cellsfunktion, inklusive CCR2-genen, CCR5, MIP1A, IL-2. Studier av CCR5d32-allelen, som innehåller en nukleotiddeletion i den huvudsakliga HIV-receptorn, har visat en minskad känslighet för viruset, vilket leder till långsammare progression och därmed bildandet av framgångsrik T-cellsimmunitet mot viruset.

Efter dessa stadier, vars totala varaktighet kan variera från 2-3 till 10-15 år, börjar den symtomatiska kroniska fasen av HIV-infektion, som kännetecknas av olika infektioner av viralt, bakteriellt och svampartat ursprung, vilka fortfarande är ganska gynnsamma och lindras med konventionella terapeutiska medel. Återkommande sjukdomar i övre luftvägarna förekommer - öroninflammation, bihåleinflammation, trakeobronkit; ytliga hudskador - lokaliserad mukokutan form av återkommande herpes simplex, återkommande herpes zoster, candidiasis i slemhinnorna, dermatomykos, seborré.

Sedan blir dessa förändringar mer djupgående, svarar inte på standardbehandlingsmetoder och blir långvariga. Patienterna går ner i vikt, utvecklar feber, nattliga svettningar och diarré.

Mot bakgrund av ökande immunsuppression utvecklas svåra progressiva sjukdomar som inte förekommer hos personer med ett normalt fungerande immunförsvar. WHO har definierat dessa sjukdomar som AIDS-indikerande eller opportunistiska infektioner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]