Patogenes av HIV / AIDS

Varje typ av virus påverkar en viss typ av celler. Virusets förmåga att tränga in i cellen bestäms av närvaron av en receptor på målcellen för det givna viruset, liksom möjligheten att virusgenomet integreras i cellens genom. Det är känt att cellen kan ha receptorer för olika typer av virus och receptorer för ett specifikt virus kan vara på celler av olika slag.

Receptorn för HIV är det differentierande antigenet CD4, såväl som icke-specifikt, oberoende av närvaron av CD4-komponenter. CD4 är ett glykoprotein med en molekylvikt av 55.000, liknande i struktur till vissa regioner av immunoglobuliner. En liknande struktur har proteinet från viruset gp 120, vilket bestämmer förmågan hos penetrationen av HIV i cellen. Graden av skada på celler som innehåller CD4-receptorer beror på densiteten hos dessa receptorer på cellmembranet. Den högsta densiteten finns i T-hjälpar-subpopulationen av lymfocyter, som bestämmer sjukdomspatogenesen. Förutom huvudreceptorn för HIV-1-CD4 finns det ett antal ko-receptorer, i synnerhet kemokinreceptorer, som är nödvändiga för penetration av HIV i cellen. Ungefär 40 sådana proteiner isolerades hos människor, de delades in i alfa- och beta-kemokiner. I Gallo-laboratoriet isolerades kemokin från CD8-lymfocyter och två proteiner från makrofager år 1995. År 1996 upptäckte Berger en medreceptor för HIV, kallad CCCR4. 1996 upptäcktes en annan medreceptor för HIV 1-CCR5. Man fann att långvarig kontakt med HIV-infekterade och utan att vara infekterad, har mutationer i CCR5-receptorn.

I människokroppen finns ett antal immunokompetenta, somatiska och andra celler som har receptorer för HIV.

HIV-kuvertet innehåller humana histokompatibilitetsproteiner i den första och andra klassen, så att penetrering av viruset i kroppen inte orsakar en avstötningsreaktion. Med glykoproteinet gpl20 fixeras viruset på målcellens yta, och glykolrothein gp41 säkerställer fusionen av viruskuvertet med målcellens membran. Virusets dubbelsträngade RNA tränger in i cellen, där enzymet omvänd transkriptas syntetiserar idyne-kedjan proviralt DNA. Därefter bildas dubbelsträngad DNA, som införs i cellens DNA med användning av integras. Viralt DNA blir en matris från vilken RNA avvecklas och samlar in en ny viruspartikel.

HIV-infektionscykel

HIV-penetreringen uppträder oftast genom genitourinsystemets slemhinnor. Viruset införs i CD4-uttryck interstitiella dendritiska celler i cervicovaginal epitel, lymfkörtlar och lymfoida svalg ring i fallet med oral sex.

Typer av celler som påverkas av HIV

Tpp-celler	Tyger och organ
T-lymfocyter, makrofager	Blod
Lackergans celler	Läder
Follikulära, kristallina celler	Lymfkörtlar
Alveolyarnıe makrofagi	Lungor
Epitelceller	Stor tjocktarm, njurar
Livmoderhalsceller	Livmoderhalsen
Oligodendroglia celler	Hjärna

Emellertid är de kliniska manifestationerna av primär HIV-infektion huvudsakligen beroende av subpopulationen av viruset som kommer in i makrofagerna. Tropism av HIV till makrofager bestäms genom interaktionen av gpl20 med molekylen CCR5 representerad i komplexet av kemokinreceptorer av makrofager. Denna subhemolys av viruset heter R5, i motsats till X4, interagerar med CXCR4-receptorerna av T-lymfocyter. HIV-infekterade celler fusera med CD4 + T-celler, vilket resulterar i spridningen av viruset i de regionala lymfkörtlarna, där viruset detekteras efter 2 dagar, och i den systemiska cirkulationen till avlägsna organ (mjälte, hjärna och lymfknutor) efter ytterligare 3 dagar efter infektion.

Tarmslemhinnan är också möjligt ingångsgrind infektion som har visats i flera studier som visade förlust CD4-celler belägna i tarmslemhinnan, vilket resulterar i en oproportionerlig förlust av tidiga T-celler i mag-tarmkanalen jämfört med perifert blod.

Viremia i försöksdjursmodeller med intravaginal införande av viruset observerades mellan 5 och 30 dagar av infektion och uppnådde maximalt vid tidpunkten för serokonversion. Senare studier med användning av RT-PCR var känslig för fyra kopior / ml, visade att period av snabb ökning av virusbelastningen, i 23 av 69 fall föregås 9-25 dagar med cirkulation av låg dos (<100 kopior / ml) -virus.

Immunopatogenetiskt manifesterar HIV-infektion sig i första hand som en brist på immunsystemets T- och B-länkar. Polyklonal aktivering av B-lymfocyter leder å ena sidan till hypergammaglobulinemi och å andra sidan till en försvagning av deras förmåga att producera ett neutraliserande antikroppsvirus. Antalet cirkulerande immunkomplex ökar, antikroppar mot lymfocyter uppträder, vilket ytterligare reducerar antalet CD4 + T-lymfocyter. Det finns autoimmuna processer.

Den totala koncentrationen av serumimmunoglobuliner ökar, men disproportionen av nivåerna av subklasser av immunglobuliner avslöjas. Således ökar innehållet av IgGl och IgG3 hos patienter och koncentrationen av IgG2 och IgG4 minskar signifikant. Självklart är minskningen i IgG2-nivåer associerad med en hög mottaglighet hos patienter till stafylokocker, pneumokocker, haemophilus influenzae.

Sålunda är immunförsvarets nederlag vid HIV-infektion systemisk, manifesterad genom djup undertryckning av T-och B-länkarna av cellulär immunitet. Under utvecklingen av HIV-infektion är det regelbundna förändringar i omedelbar och försenad typ överkänslighet, humoral immunitet och faktorer för icke-specifikt försvar, funktionell aktivitet av lymfocyter och monocyter / makrofager.

Ökar nivån av serum immunoglobuliner, cirkulerande immunkomplex, produkter katabolism cellreceptorer, det finns karaktäristiska förändringar i nukleinsyran och aktiviteten av immunceller i dessa stora metaboliska enzymer cykler.

Nplndu med brist på CD4 + lymfocyter i sjukdomsdynamiken ökar funktionell insufficiens av CD8 + lymfocyter, NK-celler, neutrofiler. Överträdelse av immunstatus manifesteras kliniskt av infektiösa, allergiska, autoimmuna och lymfoproliferativa syndrom. Allt detta avgör hela kliniken för HIV-infektion.

I de första stadierna av sjukdomen produceras virala neutraliserande antikroppar i kroppen, som undertrycker fritt cirkulerande virus, men påverkar inte virusen i cellerna (provirus). Över tiden (vanligtvis efter 5-6 år) är immunförsvarets skyddsmöjligheter utarmade, viruset ackumuleras i blodet.

Cytopatisk effekt av HIV leder till förlust av blodkroppar, nervsystemet, kardiovaskulär, muskel-, endokrina och andra system som bestämmer utvecklingen av multipel organsvikt, som kännetecknas av utvecklingen av kliniska manifestationer och stadig progression av HIV-infektion.

Känsligheten för HIV är universell och bestäms av individens genotyp, fenotypiska polymorfism, vilket kan manifestera sig både i att begränsa möjligheten till HIV-infektion och att accelerera eller minska utvecklingsgraden av kliniska symtom på infektion. Interracial skillnader i infektionsdynamiken och progressionen av HIV-infektion har identifierats. De mest mottagliga för hiv är representanter för Negroid-rasen, mindre - européer och minst - Mongoloider.

Inkubationstiden för HIV-infektion varar från 2 veckor till 6 månader eller mer, varefter 50-70% av fallen, en period av primära kliniska manifestationer som total viral syndrom: feber (9b%) limfaadenopatii (74%), erytematösa maculopapular- utslag på ansikte, bål, lemmar (70%), myalgi eller artralgi (54%). Andra mindre vanliga symptom som diarré, huvudvärk, illamående, kräkningar, förstorad lever och mjälte. Neurologiska symptom uppträder i ungefär 12% av patienterna och kännetecknas av utveckling av meningoencefalit eller aseptisk meningit.

Den akuta fasen av hivinfektion varar från flera dagar till 2 månader och förekommer ofta oigenkänd på grund av likheten hos dess manifestationer med symptomen på influensa och andra vanliga infektioner. Dessutom är det hos vissa patienter asymptomatiskt. Mikrobiologiskt präglas denna period av en progressiv ökning av virusbelastningen i blodet, perifera vävnader och utsöndrade vätskor, vilket enligt undersökningen överstiger 10 ⁸ kopior / ml. Epidemiologiskt, är under primär HIV-infektion farlig i samband med de mycket infektiösa kroppsvätskor (blod, sperma, saliv, slem urladdning), och på grund av bristande medvetenhet om infektionsbärare, fortsätter att leda en "hög risk" i livet. Bestämning av HIV-RNA genom polymeraskedjereaktion används för att bekräfta diagnosen HIV-antikroppar under denna period inte kan detekteras, de uppträder efter en månad efter infektion hos 90-95% av de infekterade, i 6 månader y resterande 5-9%, och vid en senare tidpunkt - 0,5-1%

Nästa period av HIV-infektion kännetecknas av virusets persistens i kroppen på grund av integration i genomet hos de drabbade cellerna. På detta. Utvecklingsstadium virusspecifik immunitet beror främst på CD8 + cytotoxiska lymfocyter och åtföljs av 100-1000 faldig minskning av RNA innehåll av viruset i omlopp till jämviktspunkten och pazresheniem akuta virussymtom hos patienten till sex månader. Mycket oftare efter akut infektion börjar scenen av vidhäftande generaliserad lymfadenopati (PGL), och i undantagsfall utvecklas sjukdomen omedelbart till AIDS-etappen.

PGL kännetecknas av en ökning av lymfkörtlar och två eller flera grupper upp till 1 cm eller mer hos vuxna och upp till 0,5 cm hos barn (med undantag för inguinala lymfkörtlar hos vuxna) som varar minst 3 månader. De vanligaste är cervicala, occipitala, axillära lymfkörtlar.

Kliniskt finns det två varianter av den naturliga kursen av HIV-infektion: typiska progressiva och långvariga icke-progressiva. I den första gruppen observeras i den naturliga banan av sjukdomen en progressiv minskning av T-celler, som i sin tur stör utvecklingen av det antivirala svaret.

Den andra gruppen är oofficiellt hänförd till HIV-infekterade individer som smittats åt minst 8 år sedan, men som har ett CD4-tal på mer än 500 / cm3 och som inte får antiretroviral behandling. En särskiljande egenskap hos cytologin hos denna grupp av patienter är närvaron av proliferativa svar hos HIV-specifika T-hjälpare.

Nyare studier av svar på primär infektion visade att terapi i de tidiga skedena efter serokonversion leder till en 10-20-faldig ökning i det antal högt aktiverade och prolifererande av CD38 + Ki-67 + -celler CD4T-celler som uttrycker kemokinreceptorn CCR5. Dessa celler utsöndrar också aktivt interferon-gamma som svar på HIV-stimulering av antigener. Sen debut av terapi i HIV lyckas försumbara population-data progenitorceller, vilket leder till en kraftig minskning av antiviral respons och omöjligheten att dess regenerering.

Ett antal studier har också beskrivit förekomsten av en population av människor som inte är mottagliga för HIV-infektion, trots konstant kontakt med viruset. Genetiska tester har visat att det finns 9 gener som potentiellt är associerade med hiv-resistens. Bland dem var 4 associerade med funktionen hos T-celler, inklusive genen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Forskning alleler CCR5d32, innehållande nukleotid-deletion i huvudreceptorn av HIV har visat en minskning i känslighet för viruset, vilket leder till en långsammare progression, och sålunda, bildandet av en framgångsrik T-cellsimmunitet mot viruset.

Efter dessa steg, kan varaktigheten för vilka varierar från 2-3 till 10-15 år, börjar symptomatisk kronisk fas av HIV-infektion, som kännetecknas av en mängd olika virusinfektioner, bakteriella, svampursprung, som fortfarande förekommer ganska gynnsamt och beskärs konventionella terapeutiska medel. Det finns upprepade sjukdomar i övre luftvägarna - otitis media, sinusit, tracheobronchitis; ytliga hudlesioner - lokaliserad mukokutan form av återkommande herpes simplex, herpes zoster, återkommande candidiasis i slemhinnor, ringorm, seborré.

Då blir dessa förändringar djupare, reagerar inte på standardmetoder för behandling, vilket ger långvarig karaktär. Patienterna förlorar, feber, nattsvett, diarré.

Mot bakgrund av ökande immunosuppression utvecklas svåra progressiva sjukdomar som inte uppträder hos en person med normalt fungerande immunförsvar. Denna sjukdom definieras av WHO som aids-indikator eller opportunistiska infektioner.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],