Patogenes av hepatit A

Många frågor om patogenesen av hepatit A har inte fullständigt lösts hittills. I det allmänna patogenetiska konceptet, vilket kan tas som grund, är förekomsten av en direkt cytopatisk effekt av hepatit A-viruset direkt på leverparenchymen tillåtet.

Introduktionen av hepatit A-viruset

Infektion uppträder nästan alltid genom munnen. Virus från saliv, mat eller vatten tränger massorna, först i magen och sedan in i tunntarmen, där, som synes, infördes absorberades till den portala cirkulationen. Svar på frågan om vad som händer med viruset i magen, och sedan i tunntarmen är det inte möjligt. Det kan antas att det i vissa fall effekten av magsaft är dödligt för viruset och kan därför vara en fullständig omorganisation av smittämnen redan i nivå med föroreningar. Emellertid ett sådant resultat av infektion medan teoretiskt möjligt, men är fortfarande inte troligt eftersom hepatit A-virus som andra enterovirus, stabil i området pH 3,0-9,0, vilket den garanterar överlevnaden av, frammatningen av duodenum, och sedan en tunn avdelningen av tarmarna. Enligt moderna koncept är hepatit A-virus i tunntarmen inte försenas och framför allt har ingen effekt på slemhinnan skadlig inverkan. Denna fas av den patogenetiska kedjan (enteral), uppenbarligen; mer karakteristiska för virus hepatit hos djur.

Mekanismen för penetration av hepatit A-viruset från tarmen till blodet är inte exakt känt. Mer sannolikt den aktiva införandet av viruset genom slemhinnan i det lymfatiska systemet och sedan till de regionala lymfkörtlarna, men utesluter inte möjligheten av passiv transport med särskild "vektor" för att underlätta penetrering av viruset genom lipidmembranet.

Oavsett mekanismen för penetrationen genom tarmväggen av viruset, mest troligt, det stannar inte i de regionala lymfkörtlarna och dessutom inte reproducera som väntat tills nyligen, men det visar sig ganska snabbt i den allmänna cirkulationen och leverparenkym. Denna fas av den patogenetiska kedjan kan betingas kallas parenkymatisk diffusion. Det finns olika idéer om penetrationen av hepatit A-viruset i hepatisk parenkym. Den vidhäftade åsikten om primär skada på hepatit A-viruset i retikuloendotelial leversystemet kan nu anses vara felaktigt. Enligt moderna idéer penetrerar viruset genast i hepatocyter, där det finner optimala betingelser för reproduktion. Det har föreslagits att penetrationen av viruset genom ett membran av hepatocyter kan åstadkommas genom pinocytos, men mer sannolikt den aktiva processen via besläktade receptor. Förekomsten av sådana receptorer på hepatocytmembranet kommer att medföra mottagligheten hos en viss individ för hepatit A-infektion, medan deras frånvaro tvärtom är fullständig immunitet. Denna riktning i vetenskaplig forskning till författarna till denna bok verkar särskilt lovande.

Intracellulärt läge virus börjar interagera med biologiska makromolekyler som är involverade i avgiftningsprocesser. Konsekvensen av denna interaktion är frisättningen av fria radikaler, bearbetar initiatorn cellmembranet lipidperoxidation. Amplifiering av lipidperoxidation leder till en förändring i den strukturella organisationen av lipidkomponenterna hos membranen på grund av bildning av hydroperoxid-grupper, som orsakar uppkomsten av "hål" i den hydrofoba barriären av biologiska membran och därför. öka deras permeabilitet. Det är en central del i patogenesen av hepatit A - cytolys syndrom. Det blir möjligt att flytta de biologiskt aktiva substanserna längs koncentrationsgradienten. Eftersom koncentrationen av enzymer i hepatocyter på tiotals eller hundratals tusentals gånger större än deras innehåll in i det extracellulära utrymmet, ökar blodserumenzymaktivitet med cytoplasmatiska, mitokondrie, lysosomal, och en annan lokalisering, vilken indirekt indikerar en minskning av deras innehåll i de intracellulära strukturer och, följaktligen, på en sänkt bioenergetisk regim av kemiska omvandlingar. Brutit alla typer av utbyte (protein, fett, kolhydrater, pigmengny et al.), Vilket resulterar i en brist av energirika föreningar och bioenergetiska potential faller hepatocyter. Det försämrar förmågan hos hepatocyter att syntetisera albumin, koagulationsfaktorer (protrombin, proconvertin, proaktselerin, fibrinogen, etc), Olika vitaminer; försämras utnyttjande av glukos, aminosyror för proteinsyntes, komplexa proteinkomplex av biologiskt aktiva föreningar; Processerna för transaminering och deaminering av aminosyror sänks det finns svårigheter i utsöndringen av konjugerad bilirubin, kolesterol förestring och glukuronidering av många föreningar. Allt detta vittnar om en kraftig kränkning av leverns avgiftningsfunktion.

Den ökade permeabiliteten hos subcellulära membran, förmodligen leder till intracellulär kalium ersätta natrium- och kalciumjoner i mitokondrier, vilket ytterligare förbättrar den "misslyckande" i systemet och oxidativ fosforylering främjar intracellulär och extracellulär acidos, och sedan - ackumulering av H-joner.

Den förändrade miljöer reaktions gepatopitah och störningar av strukturell organisation subcellulära membran leda till aktivering av syrahydrolaser (RNA-as, leucinaminopeptidas, katepsin G, B, C och så vidare.), Vilket bidrar till en viss grad och faller aktivitetshämmare a2-makroglobul proteolys. Den slutliga proteolytiskt enzym hydrolys blir nekrotiska leverceller med en möjlig frisättning av proteinkomplex som kan fungera som en auto-antigener och, tillsammans med den hepatotropiskt viruset, stimulera T- och B-cellpopulationen, aktivering å ena sidan, de sensibiliserade cellerna - killers, andra - vilket orsakar bildningen av specifika antikroppar som kan angripa leverparenkym, bör emellertid sägas att autoaggression mekanismer med hepatit ett inte fullt ut, dock cha Tunga former med denna form av hepatit är sällsynta.

Fasen av rekonvalescens kännetecknas av genomförandet av skyddande faktorer och reparativa processer, fullständig eliminering av viruset och återställande av leverfunktionstillståndet. Nästan alla patienter återhämtar sig med fullständig återställning av organets struktur och funktioner under perioden 1,5 till 3 månader från sjukdomsuppkomsten. Endast i vissa patienter (35%) de ursprungliga faktorer skyddet inte kan vara tillräcklig, och kan observeras med avseende på lång sikt (3 till 6-8 månader eller längre) replikavirusaktivitet i hepatocyter, kränkning av deras struktur och funktion. I sådana fall bildas en långvarig kurs av sjukdomen med en förlängd mekanism av strukturella och funktionella förändringar. Men i dessa patienter, i slutändan, försvarar försvarsmekanismerna - den virala aktiviteten är blockerad och en fullständig återhämtning kommer. Bildandet av en kronisk process i resultatet av hepatit A-infektion uppträder inte.

De givna dataen utövar givetvis inte den komplexa patogenesen av hepatit A, där alla organ och system lider. Från de första dagarna av infektion påverkade det centrala nervsystemet, vilket framgår genom uppträdandet av symtom som trötthet, svaghet, huvudvärk, sömnlöshet, irritabilitet och andra störningar. Anledningen till förekomsten av CNS-berusning sker, å ena sidan, som ett resultat av viremi och virus åtgärder på CNS, å andra sidan - som ett resultat av sönderfall infekterade leverceller och frisättning av endogena toxiner, liksom sjukdomar i levern funktionsförmåga.

Från de första dagarna av sjukdomen störs funktionen i mag-tarmkanalen, medan det finns en inhibition av magsekretion och pankreatisk funktion. Resultatet är en minskning av aptiten, ner till anorexi, ofta illamående, kräkningar, upprörd av avföringen, vilket vanligen observeras i början av sjukdomen.

Kollektivt kan vi säga att för hepatit A patologiska processen går genom en serie av sekventiella, inbördes relaterade faser, med de första stadierna av en ledande effekt av viruset, som orsakar uppkomsten av allmänna toxiska syndrom och i de efterföljande - metabola sjukdomar med den möjliga uppkomsten av en så kallad sekundär metabolisk toxicitet. Oavsett sjukdomsstadiet är levern dock huvudvägen för den patologiska processen.

Särskilda frågor om patogenesen av hepatit A

Värdet av viral replikation

Även om vissa forskare rapporterar en direkt cytopatisk effekt av hepatit A-viruset, är de faktiska bevisen som stöder denna position inte angivna i verken. I försök på apor och cellkulturer visar lokalisering av viralt antigen i cytoplasman hos hepatocyter i frånvaro av sin i kärnor. I studien av hepatit B-virus-replikationsdynamik avslöjade A att den maximala produktionen av intracellulär virusantigen firas på 3-4: e veckan från början av infektionen, som sammanfaller med dynamiken i virusdetektion i patienter. Det är emellertid inte möjligt att helt överföra resultaten erhållna in vitro för sjukdomen hos människor. Det förmodas att originaliteten i reproduktion av hepatit A-virus in vitro är att det är extremt lång reproduceras i kulturen och det är helt frånvarande cytopatisk effekt. Men om vi antar att hepatit A-virus inte har en cytopatisk effekt, är det nödvändigt att inse att nederlag hepatocyter i hepatit A är främst på grund av lymfocyter sensibilisering för antigen av viruset, vilka smittämnen och eventuellt denaturerade proteiner hepatocyter.

Betydelsen av immunologiska parametrar

För närvarande är patogenesen av viral hepatit, inklusive hepatit A, stor vikt vid de immunologiska mekanismerna för levercellskador. I senare studier har det fastställts att lesionen av infekterade hepatiska celler i hepatit A utförs av sensibiliserade cytotoxiska T-lymfocyter.

Andra ytterligare mekanismer för hepatoidbrist i hepatit A kan vara K-cellcytolys och immunokomplexa lesioner av hepatocyter.

Enligt våra observationer och ges litteraturdata, kan det antas att för hepatit A sjukdom som kännetecknas skalade period T lymfopeni och T-lymfocytos - aktiv, termostabila och autorozetkoobrazuyuschih celler. I detta fall minskar förhållandet mellan T-lymfocyter med hjälpaktivitet och T-lymfocyter med suppressoraktivitet.

Innehållet i B-celler förändras inte signifikant. Dessa förändringar i graden av immunologiskt svar beror väsentligt på svårighetsgraden av sjukdomen. En särskilt signifikant minskning i T-celler observerades i svåra former av sjukdomen, och, omvänt, är större innehållet av aktiv T-T-mnogorepeptornyh, termostabila och autorozetkoobrazuyuschih celler, desto tyngre den patologiska processen i levern. Proportionell ökning av sjukdomens allvarlighetsgrad ökar specifik sensibilisering för hepatiskt lipoprotein, och indikatorerna för aktiviteten hos naturliga mördare och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet ökar.

De noterade skiftningarna i det immunologiska svaret återspeglar immunresponsens tillräcklighet hos patienter med hepatit A, som syftar till att eliminera infekterade hepatocyter och ger full immunitet och fullständig återhämtning.

Med utvecklingen av långvarig hepatit A indikerade en större minskning av antalet T-lymfocyter i en relativt svag mobilisering funktionellt aktiva cellundergrupper T och måttlig förhållande skjuvning av hjälpar- och suppressor-T-lymfocyter i en övervikt av den första, vilket i slutändan leder till ökad syntes av IgM-produktion, och ökar också sensibiliseringen av T-celler till LP4. Denna typ av immunologiskt svar bestämmer den fördröjda cykeln av den smittsamma processen. I dessa fall, kan det antas att den hepatit A-virusantigener belägna på ytan av hepatocyter, vilket orsakar en svag aktivering av induktorerna i immunsvaret hos T-celler och som en svag inhibition av suppressor-T-celler. Denna interaktion skapar villkor för immunceller specifika för fördröjd immunogenesis sluttid (via långsam cykel) som bildar tillräckligt motståndskraftigt skyddande immunitet.

I full överensstämmelse med typen av det cellulära immunologiska svaret finns förändringar i mekanismerna för immunokomplexbildning.

Studier har visat att i alla patienter med hepatit A på höjden av de kliniska manifestationerna av koncentrationen i blodet av immunkomplex dramatiskt ökar och ökar deras komplementsvyazyvayushaya aktivitet. Det är viktigt att notera att under denna period av sjukdomen i blodet cirkulerar huvudsakligen stora och medelstora komplex, vars sammansättning domineras av immunglobulin M. Sådana immunkomplex är kända för att binda komplement enkelt, snabbt avlägsnas från kroppsceller av det mononukleära fagocytsystemet. När smidigt flöde hepatit En serum CEC dynamik strikt korrelerad med arten av den patologiska processen i levern, medan hos patienter med långvarig sjukdom höga nivåer av immunkomplex är föregångaren till den negativa resultatet. Samtidigt som en del av CEC dramatiskt ökar andelen medelstora och små immunkomplex, har en svag komplement-fixeringsaktivitet, och, dessutom, innefattar de öka andelen immunglobulin G, vilket gör dem svåra att eliminering av celler av makrofag-systemet och därför kan vara den avgörande orsaken till den utdragna loppet av hepatit A.

Sålunda är de faktiska material tyder hepatit A, liksom hepatit B immunsjukdom. Men likheten mellan dessa sjukdomar och endast en extern ses främst på vilken typ av immunologiska svaret. Immunologiska förändringar sker i hepatit A-antigener på membranet hepatocyt uttrycktes tillsammans med virala antigener, vilket avspeglar effekten nekrozogenny patogenen. Även om hepatit A och uppstår specifika immunceller sensibilisering mot lipoprotein hepatocyter, men ändå uttrycka immun cytolys av hepatocyter beror hepatit A-virus inte är integrerad i cellgenomet. I detta avseende, reaktionen av immun cytolys inte förlängd i tid, och representerar alla-bara värde för immunsvaret, vilket bidrar till den snabba elimineringen av infekterade hepatocyter och eliminering av viruset, som i viss mån också främjas av lämpliga mekanismer immunokompleksoobrazovaniya säkerställa snabb bindning av antigener övervägande klass IgM-antikroppar, med bildningen av stora komplex, lätt elimineras makrofag systemet kombinationen av alla dessa mekanismer tillhandahåller samolimitiruyushiys process utan risk för fulminant eller kronisk hepatit.

Bioskemiska skiftens roll

Enligt det figurativa uttrycket av hepatologer är patogenesen av viral hepatit patogenesen av metaboliska störningar. Fastän en modern definition inte helt kan anses vara korrekt, spelar metaboliska störningar en viktig roll i sjukdomen patogenesen.

I hepatit En bruten utbyte alla arter (protein, fett, kolhydrater, pigment och andra.). Den biokemiska grunden för dessa processer är frisättningen av intracellulära enzymer och deras övergång från hepatocyterna in blod Initialt celler lämnar enzymer cytoplasmatisk lokalisering (ALT, ACT, F-1, FA sorbitdegidrogeneza et al.), Följt av mitokondrie (glutamat, urokaninaza, malatdehydrogenas, etc). Och lysosomal lokalisering (katepsiner D, C, leytsinaminoneptidaza et al.). Förlust hepatocyter enzymer är viktiga katalysatorer för metaboliska transformationer leder till försämrad oxidativ fosforilioovaniya, och följaktligen för att minska energidonator syntes (ATP, NADH, etc.) som ligger under prohressiruyushego metabolismsjukdomar. Reducerad syntes av albumin, koagulationsfaktorer, vitaminer, spårämnen störda utbyte, hormoner, kolhydrater, fetter, och andra. Därför, metabolismrubbningar i viral hepatit inträffar alltid igen, efter den massiva förlusten av levercellsenzymer.

Schematiskt vad som händer vid nivån för hepatocyter kan representeras som ömsesidigt rade kaskad av metaboliska störningar som genomgår tre stadier: enzymatiska störningar, funktionella förändringar, nekros, och lys av hepatocyter med deras autolytisk nedbrytning. Den viktigaste rollen i autolytisk sönderfall av drabbade hepatocyter spelas av proteolytiska enzymer som frigörs från subcellulära organeller-lysosomer. Under deras agerande bryter proteinstrukturerna ner med frisättningen av ett stort antal aminosyror som spelar en viktig roll vid uppkomsten av symtom på förgiftning.

I mekanismen för utvecklingen av den patologiska processen spelas en viktig roll av överträdelser i pigmentmetabolismen. Det är känt att levern fungerar som det viktigaste organet som förvandlar bilirubin, vilket innebär att pigmentet förlorar sina giftiga egenskaper och elimineras från kroppen. Vid fysiologiska förhållanden bildas bilirubin i retikuloendotelialnätet från hemoglobin som frigörs under hemolys av erytrocyter.

Vid viral hepatit uppträder störningar vid pigmentering primärt vid nivån av hepatocyt utsöndring av bunden bilirubin. Samtidigt lider inte funktionerna för infångning och konjugering av fri bilirubin i de första stadierna av sjukdomen praktiskt taget. Den främsta orsaken till brott mot utsöndring av bilirubin bör betraktas som nederlag av enzymsystem och en minskning av hepatocyters energipotential. Det bundna bilirubinet som bildas i samband med metaboliska omvandlingar kommer till slut inte in i gallkapillären, utan direkt in i blodet (parachiolien). Andra mekanismer, såsom en mekanisk obstruktion på grund av bildandet av gallstrombi eller kompression av gallkanalerna, med hepatit A är inte signifikanta. Det enda undantaget är kolestatiska former av sjukdomen, där mekaniska faktorer kan få betydelse i patogenesen av långvarig gulsot.

Patomorfologi av hepatit A

Morfologin för hepatit A har studerats på grundval av uppgifterna om leverbiopsier med intravital punktering. Förändringar som observerats i alla delar av vävnaden i levern - parenkymet, bindväv stroma, retikuloendoteliala, gallvägarna. Graden av auktoritet kan variera från mindre dystrofa och nekrotiska förändringar i enskilda epitelvävnad i levern lobule med mildare former till allvarligare fokal nekros av lever parenkym med måttlig och svår former. Utbredd nekros av leverparenkym och mer massiv nekros i levern i hepatit A inte händer.

Av naturen av morfologiska förändringar kan man skilja mellan akuta och långvariga former av sjukdomen.

I akut cyklisk form i levern detekteras diffusa lesioner av hepatocyter, endotel- och mesenkymelement. Berömda mångfald av mikroskopiska förändringar på grund diskompleksatsii balkstrukturen och de olika slag av förlust av hepatocyter och deras avsevärda polymorfism: det uttalas regenere sopas tillsammans med vanliga degenerativa förändringar. Som kännetecknas av spridda lob nekrotiska hepatocyter och närvaro av vissa leverceller homogeniserades med acidofila cytoplasma med pycnotic kärnan (eosinofil kroppen). Fetma hos levercellerna noteras inte. Förlora bara nekrotiska celler av glykogen.

Ändrar mesenkymala element inuti de lobules uttrycks i proliferationen av stellate retikuloendoteliotsitov (Kupffer-celler) med deras omvandling till makrofager som finns i lumen i kapillärerna. Cytoplasman hos dessa celler är basofil, innehåller gallpigment och lipofuscin. Små lymfohistiocytkumulationer noteras vid stället för nekrotiska hepatocyter utspridda längs loppet. Kapillärerna i mitten av lobulerna förstoras. Stroma utan synliga förändringar. I portaltypsproliferationen av lymfogistocytelement med en blandning av plasmaceller noteras eosinofiler och neutrofiler.

Morfologiska förändringar i levern är cykliska. I slutet av den 1: a - i början av 2: a veckan av sjukdom i portalens skrifter och lever vener runt vegvei mot bakgrund av svullnad av bindvävsstrukturer redan har löst rikligt infiltration. Vid sjukdomshöjden (2-3 veckor av sjukdomen) ökar intensiteten hos de-alternativa degenerativa processerna fram till utseendet av fokal nekros med en samtidig ökning av den proliferativa reaktionen.

Struktur av leverparenchyma under denna period störs maximalt på grund av diskomplexering och uttalade dystrofa förändringar i levercellerna. I mer allvarliga fall dominerar fälten för "upplysta" (ballong) celler och många mummifierade celler finns (Kaunsilmens kropp). Små brännvidd eller till och med brännvågsnekros spridda genom lobuleen kan detekteras,

I hepatit A, till skillnad från HBV, inflammatoriska och degenerativa förändringar och proliferativa lokaliserade perifert lober, som sträcker sig mot centrum, in i parenkymet i en tunn mesh och spår. I lobulernas perifera zoner är multinucleerade celler med tendens att bilda symplastliknande strukturer möjliga: en typisk ökning av antalet plasmaceller

Galla kapillärerna kan visas galla tromber, eventuella spår av en grov och collagenization retikulära ram, men fortfarande på periferin av de lobules kan sparas med liten nekros av flerkärniga regenerera celler och proliferation av falska gallgångarna som skall betraktas som en manifestation av regenerering av leverparenkym.

Under den 4: e veckan försvinner nekrotisk-dystrofa förändringar i parenkymmen, mesenkyminfiltrering minskas signifikant. "Upplysning" av cytoplasmen försvinner helt (ballongdystrofi).

I det förra foci av nekros finns det zoner av sällsynthet - "defekter" av parenkymen. Företeelserna för regenerering och restaurering dominerar.

De flesta morphologists som registrerats i slutet av 5-6 veckor av sjukdomen försvinner all inflammation och patologiska process i levern med hepatit A i de flesta fall genomförda fullt ut i slutet av 2-3: e månaden. Det kommer en restaurering av leverns struktur och funktion.

Graden av destruktiva förändringar i leverparenchymen motsvarar svårighetsgraden av sjukdomens kliniska manifestationer.

Från förändringar i extrahepatisk hepatit A not ökning med portal lymfkörtlar och mjälte och stromal hyperplasi av retikulära myelosis mjälte massa. Det finns också reaktiva förändringar från bukspottkörteln, njurarna och andra organens retikuloendoteliala system. Förändringar beskrivs från sidan av centrala nervsystemet.

Patienter med mildare former av hepatit A, som dog från oavsiktliga orsaker fanns i de centrala nervsystemet cirkulationsstörningar, förändringar i endotelceller, serös och sero-produktiv meningit, degenerativa förändringar i nervcellerna.

Enligt patologer förekommer CNS-lesionen med all viral hepatit. I detta fall uttrycks virusets primära effekt på centrala nervsystemet främst av det vaskulära endotelet (venules). I nervcellerna framträder patologiska förändringar av varierande svårighetsgrad upp till nekrobios av enskilda celler.

Uttrycket uttrycks att förändringar från sidan av centrala nervsystemet i viral hepatit är analoga med hepatocerebralt syndrom vid hepatolentikulär degenerering.