Parkinsons sjukdom: orsaker och patogenes

Orsaker till Parkinsons sjukdom

Utvecklingen av parkinsonism kan också associeras med exponering för vissa toxiner, såsom mangan, kolmonoxid och MTPF.

Mangan . Parkinsonsyndrom hos försöksdjur och gruvarbetare kan inträffa under påverkan av en hög koncentration av mangan. Den patomorfologiska grunden för manganparkinsonism är förlusten av den bleka sfärens och den svarta substansens neuron, troligen som en följd av metallets direkta toxiska verkan.

Kolmonoxid (kolmonoxid). Parkinsonism kan orsakas av exponering för en hög koncentration av kolmonoxid. Denna variant av toxisk parkinsonism reagerar vanligtvis inte på levodopa-preparat, vilket gör det möjligt att skilja det från Parkinsons sjukdom. I hjärtat av syndromet ligger dödandet av striatumneuronerna och den bleka sfären.

MPTF. Flera drogmissbrukare som injicerade intravenöst intravenöst meperidin med en blandning av MPTF-utvecklat Parkinsons syndrom. Senare reproducerades det i laboratoriedjur genom införandet av en MPTP. Man tror att MPTP transformeras av MAO typ B till en aktiv metabolit, MPF +, som ackumuleras i de dopaminerga ändarna med hjälp av ett dopamin-transportsystem med hög affinitet. I dopaminerga neuroner lagras MPF +, som är associerad med neuromelanin. Långsam frisättning hämmar komplexet av I-mitokondrier i elektrontransportkedjan, vilket bidrar till överdriven bildning av fria radikaler, giftiga mot neuroner. Även om MPF + kan hämma komplex I i andra celler släpps de snabbare än dopaminerga neuroner.

PET i flera asymptomatiska individer som injicerade MPTF, avslöjade en minskning av antalet dopaminerga slut. Flera av dessa individer utvecklade därefter Parkinsons symptom. Detta bekräftar återigen antagandet att den åldersrelaterade förlusten av neuroner kan bidra till utvecklingen av sjukdomen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenes av Parkinsons sjukdom

Patologisk grund av Parkinsons sjukdom är en minskning av antalet av dopaminproducerande neuroner i substantia nigra och, i mindre utsträckning, den ventrala tegmentala. Innan dessa nervceller dör, är de bildade eosinofila cytoplasmiska inklusioner kallade Lewy bodies. Förlust av mer än 80% av de pigmenterade dopaminerga neuroner i substantia nigra leder till en betydande minskning av antalet presynaptiska dopaminerga terminaler och följaktligen zoner återupptag av dopamin och minska tyrosinhydroxylasaktivitet och dopamin reduktion i skalet. I mindre utsträckning berövas dopaminerga innervationen av nucleus caudatus, nucleus accumbens, frontala cortex, som erhålles huvudsakligen från innervation ventrala tegmentala. Nivån av dopaminmetaboliter såsom gomovanilnaya digidroksifenilatsetat syra eller reduceras i mindre utsträckning än nivån av dopamin, som indikerar förstärkningen för kretsen ökning av aktiviteten av dopamin och dopaminerga återstående ändelser. Postmortem-studier har visat att antalet dopamin D1- och D2-receptorer i obehandlade patienter med Parkinsons sjukdom ökat. Emellertid patienter som utsatts för behandling, inte sådana förändringar detekteras genom någon av de förlängd läkemedelsstimulering av dessa receptorer, antingen på grund av sekundära förändringar postsynaptiska striatala neuroner.

På grund av lägre dopaminfrisättning reduceras B2-receptorförmedlad hämning av striatum, som leder till giperakgivnosti indirekta vägen. Samtidigt attenuerad D1-receptormedierad stimulering av striatum, vilket leder till minskad aktivitet hos den direkta vägen. Enligt denna modell, hos patienter med Parkinsons sjukdom har svårt med att utföra uppgifter i samband med genomförandet av successiva rörelser, - den direkta vägen på grund av funktionsminskning och en överdriven bromsning relaterade rörelser, vilket leder till oligokinezii och bradykinesi, - på grund av den ökade aktiviteten hos den indirekta vägen.

Med Parkinsons sjukdom minskar antalet noradrenerga neuroner i den blå punkten, och sedan de noradrenerga änden i de främre delarna av hjärnan. Djur med experimentell parkinsonism visade en ökad cirkulation av acetylkolin i hjärnan, men dessa förändringar bekräftades inte i studien av patienter med Parkinsonism. Hos patienter med Parkinsons sjukdom reducerar antagonister av muskariniska kolinerga receptorer (kololinolytika) svårighetsgraden av symtom, särskilt tremor.

I obehandlade laboratoriedjur med experimentell parkinsonism fanns en minskning av antalet GABA-receptorer i det yttre segmentet av den bleka sfären och dess ökning i det inre segmentet av den bleka sfären och den svarta substansen. Dessa data motsvarar antagandena om indirekt stig hyperaktivitet och hypoaktiviteten hos den direkta vägen i Parkinsons sjukdom. GABA-receptoragonister kan ha en fördelaktig effekt på Parkinsons sjukdom, vilket försvagar stressen som orsakas av ökningen av symtom. En studie av hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom noterade en minskning av serotoninkoncentrationen, men det finns inget avgörande bevis för minskning av antalet neuroner i suturets kärnor. Hos patienter med Parkinsons sjukdom som lider av depression är serotonerga markörer i cerebrospinalvätskan lägre i serotonerga markörer än hos patienter utan depression. Därför används antidepressiva medel som påverkar det serotonerga systemet ofta för att behandla affektiva störningar i Parkinsons sjukdom.

En hög koncentration av enkefalin och dinorfin hittades i striatumet. Den första är huvudsakligen koncentrerad till GABA-ergic-projiceringsneuroner i den indirekta vägen, den andra - i GABA-ergiska neuroner i den direkta vägen. Fastän en hög koncentration av opioid- och cannabinoidreceptorer detekterades i pallid sfär och svart substans, genomfördes praktiskt taget inte studier av effekten av opioider och cannabinoider vid parkinsonism.

Även om glutamat, substans P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin också kan vara involverad i patogenesen av Parkinsons sjukdom, finns det för närvarande inget sätt att selektivt påverka dessa system. Ur teoretisk synvinkel kan inhiberingen av glugamatergisk överföring i kortikostriella eller subtalamopallidära vägen vara effektiv i Parkinsons sjukdom. Men för närvarande är kliniska studier pågår för att testa denna hypotes.

Selektiv känslighet. Dopaminerga neurons död i Parkinsons sjukdom kan associeras med flera faktorer. Först med den åldersrelaterade minskningen av antalet dopaminerga celler. Både postmortempatomorfologiska studier och positronemissionstomografi visar att en naturlig minskning av dopaminerga neuroner och deras slutningar uppträder hos en person med ålder. Detta fenomen, i kombination med effekterna av genetiska och yttre faktorer, kan förklara ökningen av förekomsten av Parkinsons sjukdom med åldern. Det är möjligt att vissa människor har ett lägre antal dopaminerga neuroner sedan födseln. Följaktligen kan det antas att även som ett resultat av normal åldrande kommer antalet neuroner att falla under tröskelvärdet, vilket orsakar symtomutvecklingen. Andra har genetiska faktorer som accelererar neurons åldersrelaterade död. Det noterade att patienter som i sina yngre år, upplevt effekterna av vissa toxiner eller smittämnen som minskar antalet dopaminerga nervceller med åldern kan öka symtomen, troligen som en följd av "imponerande" Age of död nervceller process.

Endast hos ett fåtal patienter med Parkinsons sjukdom är sjukdomsfamiljstypen, medan den genetiska defekten kan ärftas av en autosomal dominant typ eller överförs med mitokondriegenomet från moderen. I flera familjer med en autosomal dominant typ av arv av parkinsonism detekterades en mutation i alfa-sinucleingenen. Därefter fann man att alfa-sinuclein är huvuddelen av Levys kroppar. I detta hänseende föreslås det att ackumulering och patologisk aggregering av alfa-synuclein kan vara en nyckelfaktor som leder till celldöd genom stimulering av mekanismerna för programmerad cellmikroid (apoptos). Sålunda ansamling av alfa-synuklein kan associeras med genetiskt bestämda förändringar i dess struktur, ändrar posttranslationell patologisk dess konforma eller störning system fungera för att förhindra ackumulering av proteiner i cellen och säkerställa deras metaboliska nedbrytningen. Mycket av patienterna med Parkinsons sjukdom diagnostiseras med mitokondriell dysfunktion, vilket kan främja ökad bildning av fria radikaler, som är en biprodukt av ineffektiv energimetabolism. I en svart substans finns en hög koncentration av antioxidantämnen ("rengöringsmedel" av fria radikaler), såsom glutation och katalas, normalt, men i Parkinsons sjukdom minskar deras innehåll i hjärnan signifikant. Det är möjligt att obalansen i bildandet och neutraliseringen av fria radikaler spelar en viktig roll i patogenesen av denna sjukdom.

Exogena faktorer. Influensapandemin som bröt ut efter första världskriget åtföljdes av sällsynta fall av Enconomo encefalit. Dessa patienter utvecklade ett akut Parkinsons syndrom, som ofta åtföljdes av ytterligare manifestationer, såsom oculogiska kriser. Hos andra patienter utvecklades liknande manifestationer månader eller år efter sjukdoms akuta fas. I den patomorfologiska studien av hjärnan hos patienter med postencefalitisk parkinsonism detekterades neurofibrillära glomeruli i den svarta substansen, och inte Levy-kroppen, som är karakteristisk för Parkinsons sjukdom. Det anses att orsakssambandet till sjukdomen var ett virus som kunde tränga in i neuronerna hos den svarta substansen och leda till deras förstörelse vilket orsakade Parkinsons syndrom omedelbart eller försenat. Detta virus var orsaken till ett betydande antal fall av parkinsonism sedan 1930-talet. Senare beskrivs fall av parkinsonism orsakad av encefalit hos en annan etiologi.