Överkänslighet mot läkemedel: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Överkänslighet mot läkemedel är en immunmedierad reaktion. Symtomen varierar från milda till svåra och inkluderar hudutslag, anafylaxi och serumsjuka. Diagnosen är klinisk; hudtestning är informativ. Behandlingen innebär att läkemedlet sätts ut, antihistaminer administreras (om indicerat) och ibland desensibilisering.

Läkemedelsöverkänslighet måste differentieras från toxiska effekter och biverkningar som kan uppstå vid intag av enskilda läkemedel eller deras kombinationer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenes

Vissa proteiner och de flesta polypeptidläkemedel (t.ex. insulin, terapeutiska antikroppar) kan direkt stimulera antikroppsproduktion. De flesta läkemedel fungerar dock som haptener, vilka binder kovalent till serum- eller cellproteiner, inklusive de som utgör de viktigaste histokompatibilitetskomplexmolekylerna (MHC). Denna bindning gör dessa proteiner immunogena, vilket stimulerar produktionen av antikroppar mot läkemedel, ett T-cellsvar mot läkemedlet, eller båda. Haptener kan också binda direkt till MHC klass II-molekyler, vilket direkt aktiverar T-celler. Prohaptener blir haptener genom metaboliska reaktioner; till exempel är penicillin i sig inte ett antigen, men dess huvudsakliga nedbrytningsprodukt, bensylpenicillosyra, kan kombineras med vävnadsproteiner för att bilda bensylpenicilloyl (BPO), en viktig antigendeterminant. Vissa läkemedel binder direkt till och stimulerar T-cellsreceptorer (TCR); den kliniska betydelsen av nonhaptenbindning till TCR återstår att fastställa.

Det är inte klart hur primär sensibilisering sker och hur medfödda immunmekanismer initialt är involverade, men när ett läkemedel väl har stimulerat immunsvaret ses korsreaktivitet mot läkemedel inom och mellan läkemedel i klassen. Till exempel är det mycket troligt att patienter som är sensibiliserade mot penicillin reagerar på semisyntetiska penicilliner (t.ex. amoxicillin, karbenicillin, ticarcillin), och cirka 10 % av sådana patienter kommer att reagera på cefalosporiner, som har en liknande betalaktamstruktur. Viss uppenbar korsreaktivitet (t.ex. mellan sulfonamidantibiotika och icke-antibiotika) beror dock mer sannolikt på en predisposition för allergiska reaktioner än på specifik immunkorsreaktivitet. Således är inte varje uppenbar reaktion allergisk; till exempel orsakar amoxicillin utslag, men utslaget är inte immunmedierat och utesluter inte framtida användning av läkemedlet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Symtom överkänslighet mot läkemedel

Symtom och tecken varierar kraftigt beroende på patient och läkemedel, och samma läkemedel kan orsaka olika reaktioner hos olika patienter. Den allvarligaste manifestationen är anafylaxi; exantem, urtikaria och feber är vanligare. Ihållande läkemedelsreaktioner är sällsynta.

Det finns andra distinkta kliniska syndrom. Serumsjuka börjar vanligtvis 7 till 10 dagar efter exponering för läkemedlet och kännetecknas av feber, artralgi och utslag. Utvecklingsmekanismen involverar bildandet av läkemedels-antikroppskomplex och komplementaktivering. Vissa patienter utvecklar svår artrit, ödem eller gastrointestinala symtom. Symtomen är självbegränsande och varar från 1 till 2 veckor. Beta-laktamantibiotika och sulfonamider, järndextran och karbamazepin är de vanligaste orsakande agenserna.

Hemolytisk anemi uppstår när ett antikropp-läkemedel-erytrocyt-komplex bildas eller när ett läkemedel (t.ex. metyldopa) förändrar det röda cellmembranet och exponerar antigener som inducerar produktion av autoantikroppar. Vissa läkemedel orsakar lungskador. Tubulointerstitiell nefrit är en vanlig allergisk reaktion i njurarna; meticillin, antimikrobiella medel och cimetidin är vanliga orsaker. Hydralazin och prokainamid kan orsaka ett SLE-liknande syndrom. Detta syndrom är relativt godartat och skonar njurarna och det centrala nervsystemet; det antinukleära antikroppstestet är positivt. Penicillamin kan orsaka SLE och andra autoimmuna sjukdomar (t.ex. myasthenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostik överkänslighet mot läkemedel

Diagnosen ställs när reaktionen på läkemedlet utvecklas inom kort tid: från några minuter till timmar efter att läkemedlet tagits. Många patienter rapporterar dock en sen reaktion av osäkert ursprung. I vissa fall, när det inte är möjligt att hitta en motsvarande ersättning (till exempel penicillin vid behandling av syfilis), är det nödvändigt att utföra hudtester.

Hudtestning. Hudtestning vid omedelbar (IgE-medierad) överkänslighet hjälper till att diagnostisera reaktioner på betalaktamantibiotika, främmande (xenogent) serum, vissa vacciner och polypeptidhormoner. Emellertid har endast 10–20 % av patienterna som reagerar på penicillin vanligtvis positiva hudtester. För många läkemedel (inklusive cefalosporiner) är tester opålitliga och eftersom de endast diagnostiserar IgE-medierad allergi förutsäger de inte utvecklingen av morbilliformt utslag, hemolytisk anemi eller nefrit.

Penicillin-hudtestning är nödvändig för patienter med omedelbar överkänslighet i anamnesen som ska behandlas med penicillin. BPO-polylysinkonjugat och penicillin G används med histamin och saltlösning som kontroll. Ett pricktest används först. Om patienten har en anamnes på allvarliga våldsamma reaktioner bör reagensen spädas 100 gånger för det initiala testet. Om pricktestet är negativt kan intradermal testning utföras. Om hudtestet är positivt kan behandling av patienten med penicillin orsaka en anafylaktisk reaktion. Om testet är negativt är en allvarlig reaktion osannolik men inte utesluten. Även om penicillin-hudtestning inte inducerar de novo överkänslighet, testas patienter omedelbart innan penicillinbehandling påbörjas.

Vid hudtestning för xenogent serum testas patienter utan atopi i anamnesen och som inte tidigare har fått hästserumpreparat först med pricktest med en spädning på 1:10. Om testresultatet är negativt injiceras 0,02 ml av en spädning på 1:1000 intradermalt. Hos känsliga patienter bildas en nässel större än 0,5 cm i diameter inom 15 minuter. Alla patienter som tidigare kan ha fått serumpreparat, oavsett om de har reagerat eller inte, och med misstänkt allergi i anamnesen testas först med en spädning på 1:1000. Negativa resultat utesluter möjligheten till anafylaxi men förutsäger inte framtida förekomst av serumsjuka.

Andra tester. Läkemedelsprovokationstester använder läkemedel som kan orsaka överkänslighetsreaktioner i ökande doser tills en reaktion uppstår. Detta test verkar vara säkert och effektivt när det utförs under övervakning. Tester för hematologiska läkemedel inkluderar direkta och indirekta antiglobulintester. Tester för läkemedel som orsakar andra typer av överkänslighet (t.ex. RAST, histaminfrisättning, mastcells- eller basofildegranulering, lymfocyttransformation) är otillförlitliga eller experimentella.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Differentiell diagnos

Läkemedelsöverkänslighet måste differentieras från toxiska effekter och biverkningar som kan uppstå vid intag av enskilda läkemedel eller deras kombinationer.

Behandling överkänslighet mot läkemedel

Behandlingen består i att avbryta behandlingen med det läkemedel som orsakar reaktionen; de flesta symtom och besvär försvinner inom några dagar efter att läkemedlet avslutats. Stödjande behandling vid akuta reaktioner består av antihistaminer mot klåda, NSAID-preparat mot artralgi, glukokortikoider vid svårare reaktioner (t.ex. exfoliativ dermatit, bronkospasm) och adrenalin vid anafylaxi. Tillstånd som läkemedelsfeber, icke-pruritiska hudutslag och milda reaktioner från andra organsystem kräver inte behandling (för behandling av specifika kliniska reaktioner, se andra kapitel i denna publikation).

Desensibilisering. Snabb desensibilisering kan vara nödvändig vid exakt fastställd känslighet och när behandling med detta läkemedel är nödvändig i avsaknad av alternativ. Om möjligt utförs desensibilisering bäst i samarbete med en allergolog. Proceduren utförs inte på patienter med Stevens-Johnsons syndrom. Före desensibilisering bör 0₂ _, adrenalin och annan utrustning för återupplivning vid anafylaxi alltid finnas tillgänglig.

Desensibilisering baseras på en gradvis ökning av allergendosen som administreras var 30:e minut, med början från den lägsta dosen som inducerar subklinisk anafylaxi, vilket bringar exponeringen till en terapeutisk dos. Effekten av denna procedur är baserad på läkemedlets konstanta närvaro i blodserumet och dess administrering bör inte avbrytas; desensibilisering följs av en full terapeutisk dos. Överkänslighetsreaktionen observeras vanligtvis 24–48 timmar efter avslutad läkemedelsadministrering. Minimala reaktioner (t.ex. klåda, utslag) observeras ofta under desensibilisering.

För penicillin kan oral eller intravenös administrering användas; subkutan eller intramuskulär administrering rekommenderas inte. Om det intradermala testet är positivt injiceras 100 enheter (eller mcg)/ml intravenöst i en 50 ml ballong (totalt 5000 enheter) mycket långsamt första gången. Om inga symtom uppstår ökas administreringshastigheten gradvis tills ballongen är helt tom inom 20 till 30 minuter. Proceduren upprepas sedan med en koncentration på 1000 eller 10 000 enheter/ml, följt av full terapeutisk dos. Om några allergiska symtom utvecklas under proceduren bör administreringshastigheten minskas och patienten ges lämplig läkemedelsbehandling. Om pricktestet för penicillin är positivt eller om patienten har haft allvarliga allergiska reaktioner bör initialdosen vara lägre.

För desensibilisering per os börjar dosen med 100 enheter (mcg); dosen fördubblas var 15:e minut upp till 400 000 enheter (dos 13). Läkemedlet administreras sedan parenteralt, och om allergiska symtom uppstår behandlas de med lämpliga antianafylaktiska läkemedel.

För trimetoprim-sulfametoxazol och vankomycin används samma teknik som för penicillin.

För xenogent serum. Om hudtestet mot xenogent serum är positivt är risken för anafylaxi mycket hög. Om behandling med serum är nödvändig måste den föregås av desensibilisering. Hudtester används för att bestämma lämplig startdos för desensibilisering, och den lägsta dosen som erhålls från en utspädningsserie (den koncentration vid vilken det inte finns någon eller mycket liten reaktion) väljs. 0,1 ml av denna lösning injiceras subkutant eller långsamt intravenöst; den intravenösa vägen, även om den är okonventionell, kräver medicinsk övervakning tills den terapeutiska koncentrationen och administreringshastigheten uppnås. Om ingen reaktion inträffar inom 15 minuter fördubblas dosen efter 15 minuter för att nå 1 ml outspätt serum. Denna dos upprepas intramuskulärt, och om ingen reaktion inträffar inom ytterligare 15 minuter ges hela dosen. Om en reaktion uppstår kan behandling fortfarande vara möjlig; dosen minskas, antihistaminer förskrivs, som vid akut urtikaria, och sedan ökas dosen mycket lite.

Prognos

Med tiden minskar överkänsligheten. IgE finns hos 90 % av patienterna inom ett år efter en allergisk reaktion, och endast hos 20–30 % efter 10 år. Hos patienter med anafylaxi i anamnesen kvarstår antikroppar mot läkemedlet längre. Patienter med läkemedelsallergier bör påminnas om att undvika att ta läkemedlet och bära ett identifikations- eller "varningsarmband"; journaler bör alltid märkas i enlighet därmed.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]