Orsaker till systemisk lupus erythematosus

Orsakerna till utvecklingen av systemisk lupus erythematosus är fortfarande oklara än idag, vilket orsakar svårigheter vid diagnos och behandling. Det antas att olika endo- och exogena faktorer påverkar sjukdomens utveckling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Genetisk predisposition och systemisk lupus erythematosus

Ärftlighetens roll bevisas av:

• hög förekomst av systemisk lupus erythematosus i patientfamiljer (7–12 % av fallen hos släktingar av första och andra graden);
• högre konkordans (frekvens av tillgivenhet hos båda parter i ett tvillingpar) bland enäggstvillingar (69 %) jämfört med tvåäggstvillingar (2 %);
• detektion av antinukleära antikroppar, hypergammaglobulinemi, falskt positiv Wasserman-reaktion etc. hos kliniskt asymptomatiska släktingar till patienter.

Genetisk predisposition för utveckling av systemisk lupus erythematosus beror troligen på nedärvning av predisponerande gener, som var och en bestämmer någon aspekt av immunsvaret, eliminering av immunkomplexet, apoptos, reglering av inflammation, etc. Olika kombinationer av dessa oberoende segregerande defekta gener orsakar olika störningar i immunsvaret, vilket leder till patologiska processer och uppkomsten av vissa kliniska tecken på sjukdomen.

Patienter med systemisk lupus erythematosus har en hög frekvens av specifika genetiska markörer. Att bära HLA-DR2 eller HLA-DR3 oberoende av varandra ökar risken för att utveckla systemisk lupus erythematosus med 2-3 gånger, och närvaron av haplotypen Al, B8, DR3 ger en 10-faldig riskökning hos representanter av den kaukasiska rasen. Hos patienter med systemisk lupus erythematosus har man funnit samband mellan vissa alleler av DQ-locusgenerna och närvaron av specifika antikroppar, särskilt antikroppar mot DNA, AT mot Sm-antigen, antikroppar mot Ro- och La-antigener, etc.

Ett samband har noterats mellan utvecklingen av systemisk lupus erythematosus och genetiskt betingad brist på olika komplementkomponenter (Clq, C2, C4), vilket är associerat med nedsatt clearance av immunkomplexet. Närvaron av "C4A-nullallelen" är i de flesta fall associerad med en deletion av ett segment av HLA klass III-regionen, inklusive C4A- och CYP21A-generna. Fullständig avsaknad av C4 (resultatet av homozygositet i båda loci) avgör en 17-faldig ökning av risken för att utveckla systemisk lupus erythematosus.

Ett samband har noterats mellan systemisk lupus erythematosus och polymorfism av cytokingener, särskilt TNF-α, IL-1Ra-genen (IL-1-receptorantagonist), IL-10-promotorgenen, etc.

Det har visats att vissa alleler av FcyRIIa- och FcyIIIA-receptorgenerna som binder IgG-subklasser är associerade med försämrad clearance och utveckling av immunkomplexmedierade manifestationer av systemisk lupus erythematosus, i synnerhet lupusnefrit.

Punktmutationer har upptäckts i strukturen hos en gen som påverkar serumkoncentrationen av ett lektin som är nödvändigt för effektiv komplementaktivering.

Metaboliska egenskaper spelar sannolikt en viss roll; i synnerhet har man funnit ett samband mellan systemisk lupus erythematosus och "null-alleler" av glutation-S-transferas-enzymgenen.

Hormonella faktorer i utvecklingen av systemisk lupus erythematosus

Könshormonernas roll i etiologin för systemisk lupus erythematosus beror på deras effekt på immunsvaret: östrogener främjar immunologisk hyperreaktivitet på grund av polyklonal aktivering av B-celler och ökad AT-syntes, medan androgener däremot har en immunsuppressiv effekt, vilket minskar bildandet av antikroppar och undertrycker cellulära reaktioner. Detta är förknippat med kvinnors dominans bland patienter med systemisk lupus erythematosus, sambandet mellan sjukdomsdebut och menarche-debut hos tonårsflickor, och en ökning av sjukdomsaktivitet under graviditet och efter förlossning.

Hos kvinnor i reproduktiv ålder med systemisk lupus erythematosus observeras låga nivåer av testosteron, progesteron och höga nivåer av östrogen; hos patienter av båda könen observeras förhöjda nivåer av prolaktin och låga nivåer av dehydroepiandrosteron.

Miljöfaktorer

Av primär betydelse är solinstrålning, vars inverkan ofta framkallar uppkomsten och efterföljande exacerbationer av systemisk lupus erythematosus. UV-strålning leder till nedbrytning av DNA i hudceller, vilket börjar visa antigenbestämning, stimulerar apoptos av keratinocyter, åtföljt av uttryck av ribonukleoproteiner på deras yta, stör metabolismen av fosfolipider i cellmembranet, stimulerar B-celler och orsakar autoimmuna reaktioner hos predisponerade individer. UV-strålning ökar frisättningen av IL-1, IL-3, IL-6 och TNF-alfa, vilket bidrar till utvecklingen av lokal inflammation och ökar även den totala nivån av immunsvaret.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infektion

Patienter har ofta höga antikroppstitrar mot Epstein-Barr-virus, retrovirus och andra, inklusive AT, mot proteinregioner homologa med humana HLA-antigener, i frånvaro av öppen infektion, vilket tyder på att de kan spela en roll som utlösare av systemisk lupus erythematosus. Troligtvis är förhöjda antikroppstitrar mot virus resultatet av polyklonal aktivering av B-celler, snarare än bevis på deras specifika roll i sjukdomens uppkomst.

Indirekta bevis på bakteriell infektions roll inkluderar DNA:ts förmåga att stimulera syntesen av antinukleära autoantikroppar, den frekventa utvecklingen av exacerbationer av systemisk lupus erythematosus efter bakteriell infektion, etc.