Orsaker till systemisk lupus erythematosus

Orsakerna till utvecklingen av systemisk lupus erythematosus är fortfarande oklara än idag, vilket orsakar svårigheter vid diagnos och behandling. Det antas att olika endo- och exogena faktorer påverkar sjukdomens utveckling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en kronisk inflammatorisk sjukdom av autoimmunt ursprung, som kännetecknas av skador på bindväv och flera kroppssystem. Etiopatogenesen för SLE är fortfarande föremål för aktiv forskning, men ackumulerade data gör det möjligt att konstatera att sjukdomen har en polyetiologisk natur, det vill säga att dess utveckling orsakas av samspelet mellan många faktorer - genetiska, epigenetiska, immunologiska, hormonella och miljömässiga.

I. Genetisk predisposition

Den genetiska grunden för SLE stöds av en hög grad av familjär aggregering, en ökad risk för sjukdomen hos monozygota tvillingar och detektion av specifika genetiska markörer. Bland de viktigaste genetiska faktorerna bör följande framhävas:

1. Viktiga histokompatibilitetskomplex (HLA)-gener
   Av särskild betydelse är HLA klass II-allelerna, i synnerhet HLA-DR2 och HLA-DR3, vilka är associerade med försämrad presentation av autoantigener och minskad tolerans mot dem.

2. Komplementsystemgener
   Mutationer eller brister i C1q, C2 och C4 försämrar den effektiva elimineringen av apoptotiska celler, vilket främjar ackumulering av intracellulärt material och utvecklingen av ett autoimmunt svar.

3. Gener för signalmolekyler och transkriptionsfaktorer
   Polymorfismer i IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, såväl som mutationer i TLR-receptorer (särskilt TLR7 och TLR9) förstärker aktiveringen av medfödd immunitet, produktionen av interferoner och bidrar till utvecklingen av autoaggression.

Ärftlig predisposition är inte en obligatorisk orsak till SLE, men den skapar en biologisk grund på vilken patologiska mekanismer realiseras under påverkan av andra faktorer.

II. Epigenetiska mekanismer

På senare år har epigenetiska störningar betraktats som nyckelfaktorer i aktiveringen av autoimmuna reaktioner vid SLE, särskilt i frånvaro av ärftliga mutationer. De viktigaste epigenetiska mekanismerna inkluderar:

1. DNA-hypometylering
   CD4⁺ T-lymfocyter från patienter med SLE har visat sig ha minskad metylering av gener som kontrollerar uttrycket av ytreceptorer och cytokiner, såsom CD11a, CD70 och CD40L. Detta leder till onormal aktivering och proliferation av autoaggressiva celler.

2. Störningar i histonmodifieringen
   Histonacetylering och metylering reglerar tillgången till genetiskt material. Förändringar i dessa processer förändrar uttrycket av viktiga immungener, inklusive de som reglerar produktionen av interferoner och andra proinflammatoriska molekyler.

3. MikroRNA (miRNA)
   Obalanser mellan olika miRNA kan påverka stabiliteten och translationen av mRNA som är involverade i regleringen av immunsvaret. Särskilt viktiga är miR-146a, miR-155, miR-21, som är involverade i regleringen av TLR-signalering och B-lymfocytaktivering.

Epigenetiska modifieringar orsakas till stor del av externa faktorer, vilket gör dem till en viktig länk i implementeringen av miljömässiga utlösande faktorer på genetiskt predisponerad jord.

III. Brott mot immunologisk tolerans

Det centrala elementet i utvecklingen av SLE är förlusten av immuntolerans mot ens egna cellulära antigener. Denna förlust manifesterar sig i följande riktningar:

1. Aktivering av autoaggressiva T-lymfocyter

Vid tillstånd med reducerad regulatorisk T-cellsfunktion (Treg) känner autoaktiva CD4⁺-celler igen självantigener och inducerar ett B-cellssvar.

2. Hyperaktivering av B-lymfocyter och bildning av autoantikroppar

B-lymfocyter, efter att ha mottagit en signal från T-celler och dendritiska celler, differentierar till plasmaceller och börjar producera autoantikroppar mot DNA, histoner, ribonukleoproteiner och andra komponenter i kärnan.

3. Aktivering av medfödd immunitet genom interferoner

Plasmacytoida dendritiska celler (pDC), aktiverade av immunkomplex innehållande DNA och RNA, producerar typ I-interferoner, vilka förstärker den inflammatoriska kaskaden och stöder aktiveringen av autoimmuna T- och B-celler.

IV. Hormonella och könsrelaterade influenser

Den höga prevalensen av SLE bland kvinnor (förhållande upp till 9:1) indikerar en viktig roll för hormonella faktorer i patogenesen. Viktiga observationer:

• Östrogener förstärker immunsvaret genom att öka antikroppsproduktionen och aktivera T-hjälparproteiner.
• Hormonella fluktuationer under puberteten, menstruationscykeln, graviditet eller hormonbehandling kan utlösa sjukdomens manifestation eller förvärring.
• Hos män är sjukdomen svårare, vilket förklaras av en kompensatorisk hyperreaktion i avsaknad av skyddande reglering av östrogener.

V. Miljöfaktorer

Trots den genetiska predispositionen initieras sjukdomen ofta av externa faktorer. Bland dem:

• Ultraviolett strålning - inducerar keratinocytskada, apoptos och frisättning av nukleära antigener.
• Virusinfektioner – Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, herpesvirus typ 6 – aktiverar det medfödda immunförsvaret och kan främja molekylär mimikri.
• Läkemedel som hydralazin, prokainamid, isoniazid, klorpromazin etc. kan orsaka läkemedelsinducerad lupus.
• Luftföroreningar – kronisk inandning av fina partiklar (PM2.5, NO₂) är förknippad med en ökad risk för SLE på grund av ökad oxidativ stress och epigenetiska mutationer.
• Psykoemotionell stress kan modulera neuroendokrin reglering av immunsystemet och fungera som en katalysator för klinisk manifestation.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Slutsats

Systemisk lupus erythematosus är således resultatet av en interaktion mellan flera orsaksfaktorer. Genetisk predisposition utgör grunden för nedsatt immunreglering, men den kliniska implementeringen av sjukdomen kräver i de flesta fall exponering för externa triggers som orsakar epigenetiska modifieringar, aktivering av medfödd immunitet och produktion av autoantikroppar. Att förstå dessa orsaker öppnar upp möjligheter till tidig diagnos, prognos och ett personligt tillvägagångssätt för behandling av SLE.