Orsaker till ökad kalciumhalt i blodet (hyperkalcemi)

Idag finns det många sjukdomar och tillstånd som är förknippade med förhöjda kalciumnivåer i blodet. Detta gäller särskilt eftersom det rutinmässiga populationsscreeningtestet som används är bestämning av totalt eller joniserat kalcium i blodserumet.

Hyperkalcemi, eller förhöjt kalcium i blodet, är ett tillstånd där koncentrationen av totalt plasmakalcium överstiger 2,55 mmol/L (10,3 mg/dl). Enligt kalciummetabolismens fysiologi är den omedelbara orsaken till förhöjt extracellulärt kalcium dess ökade mobilisering från benvävnad på grund av osteoresorptiva processer, ökat absorption av kalcium i tarmen eller ökad reabsorption av njurarna.

I den allmänna befolkningen är den främsta orsaken till förhöjt kalcium i blodet primär hyperparatyreoidism, som står för mer än 80 % av alla fall av förhöjt kalcium i blodet. Bland sjukhusvårdade patienter är maligna tumörer den främsta orsaken till hyperkalcemi (50–60 %).

Primär hyperparatyreoidism drabbar oftast kvinnor, särskilt kvinnor efter klimakteriet.

Sekundär hyperparatyreoidism uppstår som ett resultat av långvarig stimulering av bisköldkörtlarna genom minskat kalcium i blodet (initialt som en kompensatorisk process). Därför kännetecknas denna sjukdom, i de flesta fall förknippad med kronisk njursvikt, inte av hyperkalcemi, utan av hypo- eller normokalcemi. Ökat kalcium i blodet sker i övergångsstadiet från sekundär hyperparatyreoidism till tertiär (dvs. i processen att utveckla autonomisering av hyperplastiska eller adenomatöst förändrade bisköldkörtlar vid långvarig sekundär hyperparatyreoidism - i detta fall förloras återkoppling och adekvat syntes av bisköldkörtelhormon). Dessutom leder försök att avbryta processen med kompensatorisk hyperplasi och hyperfunktion av bisköldkörtlarna vid sekundär hyperparatyreoidism genom att förskriva kalciumpreparat och stora doser av aktivt vitamin D3 ofta till iatrogen hyperkalcemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

De främsta orsakerna till ökat kalcium i blodet

• Primär hyperparatyreoidism
  • Isolerad primär hyperparatyreoidism;
  • Primär hyperparatyreoidism som en del av MEN 1, MEN 2a;
• Tertiär hyperparatyreoidism
• Maligna tumörer:
  • blodsjukdomar: multipelt myelom, Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom
  • solida tumörer med skelettmetastaser: bröstcancer, lungcancer
  • solida tumörer utan skelettmetastaser: hypernefrom, skivepitelcancer
• Granulomatos
  • Sarkoidos, tuberkulos
• Iatrogena orsaker
  • Tiaziddiuretika, litiumpreparat, vitamin D-förgiftning, hypervitaminos A;
  • Mjölk-alkalisyndrom;
  • Immobilisering
• Familjär hypokalciurisk hyperkalcemi
• Endokrina sjukdomar
  • Tyreotoxikos, hypotyreos, hyperkorticism, hypokorticism, feokromocytom, akromegali, överskott av somatotropin och prolaktin

Maligna tumörer

Hos patienter som genomgår sjukhusvård är den vanligaste orsaken till hyperkalcemi olika maligna neoplasmer. Orsakerna till ökat kalcium i blodet vid maligna tumörer är inte desamma, men den ökade källan till kalcium som kommer in i blodet är nästan alltid benresorption.

Hematologiska tumörsjukdomar - myelom, vissa typer av lymfom och lymfosarkom - påverkar benvävnaden genom att producera en speciell grupp cytokiner som stimulerar osteoklaster, vilket orsakar benresorption, bildandet av osteolytiska förändringar eller diffus osteopeni. Sådana osteolysfokus bör särskiljas från fibrocystisk osteit, karakteristisk för svår hyperparatyreoidism. De har vanligtvis tydligt definierade gränser, vilket ofta leder till patologiska frakturer.

Den vanligaste orsaken till hyperkalcemi i maligna tumörer är solida tumörer med skelettmetastaser. Mer än 50 % av alla fall av malignitetsassocierad hyperkalcemi är bröstcancer med avlägsna skelettmetastaser. Hos sådana patienter sker osteoresorption antingen på grund av lokal syntes av osteoklastaktiverande cytokiner eller prostaglandiner, eller genom direkt destruktion av benvävnad av den metastatiska tumören. Sådana metastaser är vanligtvis multipla och kan detekteras med röntgen eller scintigrafi.

I vissa fall förekommer hyperkalcemi hos patienter med maligna tumörer utan skelettmetastaser. Detta är typiskt för en mängd olika skivepitelcancer, njurcellscancer, bröstcancer eller äggstockscancer. Tidigare troddes detta tillstånd orsakas av ektopisk produktion av bisköldkörtelhormon. Moderna studier tyder dock på att maligna tumörer mycket sällan producerar äkta bisköldkörtelhormon. Dess nivå, när den bestäms med standardlaboratoriemetoder, är antingen undertryckt eller helt odetekterbar, trots förekomsten av hypofosfatemi, fosfaturi och en ökning av nefrogen cAMP i urinen. Paratyreoideahormonliknande peptid har nyligen isolerats från vissa former av tumörer associerade med hyperkalcemi utan skelettmetastaser. Denna peptid är betydligt större än den nativa bisköldkörtelhormonmolekylen, men innehåller ett N-terminalt fragment av sin kedja, som binder till bisköldkörtelreceptorer i ben och njure, vilket imiterar många av dess hormonella effekter. Denna bisköldkörtelhormonliknande peptid kan för närvarande bestämmas med standardlaboratoriekit. Det är möjligt att andra former av peptiden är associerade med enskilda mänskliga tumörer. Det finns också en möjlighet att vissa tumörer (t.ex. lymfom eller leiomyoblastom) onormalt syntetiserar aktivt 1,25(OH)2-vitamin D3, vilket leder till ökat kalciumabsorption i tarmen, vilket orsakar en ökning av kalcium i blodet, även om en minskning av D-vitaminnivåerna i blodet är typiskt för maligna solida tumörer.

Sarkoidos

Sarkoidos är associerad med hyperkalcemi i 20 % av fallen och med hyperkalciuri i upp till 40 % av fallen. Dessa symtom har också beskrivits vid andra granulomatösa sjukdomar såsom tuberkulos, spetälska, beryllios, histioplasmos och koccidioidomykos. Orsaken till hyperkalcemi i dessa fall är tydligen oreglerad överdriven omvandling av det lågaktiva 25(OH)-vitamin Dg till den potenta metaboliten 1,25(OH)2D3 på grund av uttrycket av 1a-hydroxylas i granulomens mononukleära celler.

Endokrina sjukdomar och förhöjt kalcium i blodet

Många endokrina sjukdomar kan också uppstå vid måttlig hyperkalcemi. Dessa inkluderar tyreotoxikos, hypotyreos, hyperkorticism, hypokorticism, feokromocytom, akromegali, överskott av somatotropin och prolaktin. Om överskottet av hormoner dessutom huvudsakligen verkar genom att stimulera utsöndringen av parathormon, leder deras brist på hormoner till en minskning av benmineraliseringsprocesserna. Dessutom har sköldkörtelhormoner och glukokortikoider en direkt osteoresorptiv effekt, vilket stimulerar osteoklasternas aktivitet och orsakar en ökning av kalcium i blodet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mediciner

Tiaziddiuretika stimulerar kalciumreabsorptionen och ökar därmed kalcium i blodet.

Effekten av litiumpreparat har inte klarlagts helt. Man tror att litium interagerar både med kalciumreceptorer, vilket minskar deras känslighet, och direkt med bisköldkörtelceller, vilket stimulerar deras hypertrofi och hyperplasi vid långvarig användning. Litium minskar också tyrocyternas funktionella aktivitet, vilket leder till hypotyreos, vilket också involverar andra, hormonella, mekanismer för hyperkalcemi. Denna effekt av detta element har lett till identifieringen av en separat form av primär hyperparatyreos - litiuminducerad hyperparatyreos.

Det så kallade mjölk-alkalisyndromet, förknippat med massivt intag av överskott av kalcium och alkalier med mat, kan leda till reversibel hyperkalcemi. Som regel observeras en ökning av kalcium i blodet hos patienter som okontrollerat behandlar hyperacid gastrit eller magsår med alkaliserande läkemedel och färsk komjölk. Metabolisk alkalos och njursvikt kan observeras. Användning av protonpumpshämmare och H2-blockerare har avsevärt minskat sannolikheten för detta tillstånd. Om mjölk-alkalisyndrom misstänks bör man inte glömma den möjliga kombinationen av magsår (med ihållande svårt förlopp), gastrinom och primär hyperparatyreoidism inom ramen för MEN 1-syndromvarianten eller Zollinger-Ellisons syndrom.

Iatrogena orsaker

Tillståndet av långvarig immobilisering, särskilt fullständig immobilisering, leder till hyperkalcemi på grund av accelererad benresorption. Denna inte helt förklarliga effekt är förknippad med avsaknaden av gravitation och belastningar på skelettet. Ökat kalcium i blodet utvecklas inom 1-3 veckor efter att sängläge påbörjats på grund av ortopediska ingrepp (gips, skelettstraktion), ryggmärgsskador eller neurologiska störningar. Med återupptagande av fysiologiska belastningar normaliseras kalciummetabolismen.

Iatrogena orsaker inkluderar överdosering av vitamin D och A, långvarig användning av tiaziddiuretika och litiumpreparat.

Hypervitaminos D, som redan angetts ovan, orsakar hyperkalcemi genom att öka kalciumabsorptionen i tarmen och stimulera osteoresorption i närvaro av paratyreoideahormon.

Ärftliga sjukdomar som leder till hyperkalcemi

Benign familjär hypokalciurisk hyperkalcemi är en autosomalt dominant ärftlig patologi associerad med en mutation av kalciumkänsliga receptorer, vilket ökar tröskeln för deras känslighet. Sjukdomen manifesterar sig från födseln, drabbar mer än hälften av blodssläktingar och är mild, kliniskt insignifikant. Syndromet kännetecknas av hyperkalcemi (uttalad), hypokalciuri (mindre än 2 mmol/dag), ett minskat förhållande mellan kalciumclearance och kreatininclearance (mindre än 1%), måttligt förhöjda eller övre normala nivåer av paratyroidhormon i blodet. Ibland förekommer måttlig diffus hyperplasi av bisköldkörtlarna.

Idiopatisk hyperkalcemi hos spädbarn är en sällsynt genetisk sjukdom som kännetecknas av ökat kalciumabsorption i tarmen. Ökat kalcium beror på ökad känslighet hos enterocytreceptorer för vitamin D eller vitamin D-förgiftning (vanligtvis genom att en ammande mor tar vitamintillskott).

Differentialdiagnos av primär hyperparatyreoidism och andra hyperkalcemier representerar ofta ett allvarligt kliniskt problem, men vissa grundläggande bestämmelser gör det möjligt att kraftigt begränsa spektrumet av möjliga orsaker till patologin.

Först och främst bör man beakta att primär hyperparatyreoidism kännetecknas av en otillräcklig ökning av nivån av paratyreoideahormon i blodet (i motsats till den förhöjda eller övre normala nivån av extracellulärt kalcium). Samtidig ökning av kalcium och paratyreoideahormon i blodet kan detekteras utöver primär hyperparatyreoidism vid tertiär hyperparatyreoidism och familjär hypokalciurisk hyperkalcemi. Sekundär och följaktligen efterföljande tertiär hyperparatyreoidism har dock en lång historia och karakteristisk initial patologi. Vid familjär hypokalciurisk hyperkalcemi sker en minskning av kalciumutsöndringen med urin, sjukdomens familjära natur, dess tidiga debut, hög kalciumnivå i blodet med en liten ökning av paratyreoideahormon i blodet, vilket är atypiskt för primär hyperparatyreoidism.

Andra former av hyperkalcemi, med undantag för den extremt sällsynta ektopiska utsöndringen av paratyreoideahormon från neuroendokrina tumörer i andra organ, åtföljs av naturlig hämning av paratyreoideahormonnivån i blodet. Vid humoral hyperkalcemi i maligna tumörer utan skelettmetastaser kan en paratyreoideahormonliknande peptid detekteras i blodet, medan nivån av nativt paratyreoideahormon kommer att vara nära noll.

För ett antal sjukdomar som är förknippade med ökat kalciumupptag i tarmen kan förhöjda nivåer av 1,25(OH)2-vitamin D3 i blodet detekteras i laboratoriet.

Andra metoder för instrumentell diagnostik gör det möjligt att upptäcka förändringar i ben, njurar och bisköldkörtlar som är karakteristiska för primär hyperparatyreoidism, och därigenom bidra till att skilja den från andra varianter av hyperkalcemi.