Orsaker till och patogenes vid hypertrofisk kardiomyopati

Orsaker till hypertrofisk kardiomyopati

I vår nuvarande kunskapsutvecklingsfas har tillräckliga data samlats in som ger grund för att tro att hypertrofisk kardiomyopati är en ärftlig sjukdom som överförs av en autosomalt dominant typ med varierande penetrans och uttrycksgrad. Fall av sjukdomen upptäcks hos 54–67 % av patientens föräldrar och nära släktingar. Resten är den så kallade sporadiska formen, i detta fall har patienten inga släktingar som lider av hypertrofisk kardiomyopati eller har myokardhypertrofi. Man tror att de flesta, om inte alla, fall av sporadisk hypertrofisk kardiomyopati också har en genetisk orsak, dvs. orsakas av slumpmässiga mutationer.

Hypertrofisk kardiomyopati är en genetiskt heterogen sjukdom, dess orsak är mer än 200 beskrivna mutationer av flera gener som kodar för proteiner i den myofibrillära apparaten. För närvarande är 10 proteinkomponenter i hjärtsarkomeren kända, vilka utför kontraktila, strukturella eller reglerande funktioner, vars defekter detekteras vid hypertrofisk kardiomyopati. Dessutom kan många mutationer i varje gen vara orsaken till sjukdomen (polygen multiallel sjukdom).

Den nuvarande utvecklingsnivån inom medicinsk genetik, utveckling och införande i bred klinisk praxis av högprecisions-DNA-diagnostiska metoder med PCR, avgör betydande framsteg i igenkännandet av många patologiska processer. Förekomsten av en eller annan mutation associerad med hypertrofisk kardiomyopati erkänns som "guldstandarden" för sjukdomsdiagnostik. Samtidigt kännetecknas de beskrivna genetiska defekterna av olika grader av penetrans, svårighetsgrad av morfologiska och kliniska manifestationer. Svårighetsgraden av kliniska manifestationer beror på förekomsten och graden av hypertrofi. Mutationer associerade med hög penetrans och dålig prognos manifesteras av större vänsterkammarhypertrofi och interventrikulär septumtjocklek än de som kännetecknas av låg penetrans och god prognos. Således visades det att endast individuella mutationer är associerade med dålig prognos och hög incidens av plötslig död. Dessa inkluderar substitutioner i b-myosin tungkedjegenen, InsG791 i myosinbindande protein C-genen och Aspl75Asn i a-tropomyosingenen. Mutationer i troponin T-genen kännetecknas av måttlig myokardhypertrofi, men prognosen är ganska ogynnsam och det finns en hög sannolikhet för plötsligt hjärtstillestånd. Andra genetiska avvikelser åtföljs som regel av ett godartat förlopp och en gynnsam prognos eller intar en mellanliggande position i svårighetsgraden av de manifestationer de orsakar. Man tror att i 60-70% av familjerna har generna som är ansvariga för denna sjukdom ännu inte identifierats.

Patogenes av hypertrofisk kardiomyopati

Vid hypertrofisk kardiomyopati orsakar genetisk underlägsenhet hos kontraktila proteiner störningar i metaboliska och kontraktila processer i den hypertrofierade muskeln. Morfologiska förändringar i vänster kammare avgör tillståndet för kardiohemodynamiken.

De viktigaste patogenetiska faktorerna för hypertrofisk kardiomyopati är:

• en minskning av elasticiteten och kontraktiliteten hos det hypertrofierade myokardiet i vänster kammare med en försämring av dess diastoliska fyllning, vilket resulterar i att myokardiets arbete per enhet myokardmassa minskar avsevärt;
• skillnad mellan koronart blodflöde i oförändrade kärl och graden av myokardhypertrofi;
• kompression av kranskärl av hypertrofierat myokardium;
• störning av excitationsledningshastigheten i ventriklarna med asynkron sammandragning av olika delar av myokardiet;
• asynergism av sammandragning av enskilda områden i myokardiet med en minskning av vänster kammares framdrivande kapacitet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]