Orsaker till och patogenes vid lungemfysem

År 1965 beskrev Eriksson a1-antitrypsinbrist. Samtidigt framfördes en hypotes om förekomsten av ett samband mellan utveckling av emfysem och a1-antitrypsinbrist. I ett djurförsök reproducerades en modell av lungemfysem genom att extrakt av proteolytiska enzymer från växter fördes in i lungorna.

Primärt diffust lungemfysem

Genetisk alfa1-antitrypsinbrist

A1-antitrypsin är den huvudsakliga hämmaren av serinproteaser, vilka inkluderar trypsin, kymotrypsin, neutrofil elastas, vävnadskallikrein, faktor X och plasminogen. Genen för a1-antitrypsin är belägen på den långa armen av kromosom 14 och kallas PI-genen (proteinashämmare). PI-genen uttrycks i två typer av celler - makrofager och hepatocyter.

Den högsta koncentrationen av alfa1-antitrypsin finns i blodserum och cirka 10 % av serumnivån bestäms på ytan av epitelcellerna i luftvägarna.

För närvarande är 75 alleler av PI-genen kända. De är indelade i fyra grupper:

• normal - med en fysiologisk nivå av koncentrationen av a1-antitrypsin i blodserumet;
• bristfällig - koncentrationsnivån av trypsininhibitor minskar till 65% av normen;
• "noll" -a1-antitrypsin detekteras inte i blodserumet;
• I serum är halten av alfa1-antitrypsin normal, men dess aktivitet i förhållande till elastas är reducerad.

PI-alleler är också indelade beroende på den elektroforetiska mobiliteten hos glykoproteinet a1-antitrypsin:

• alternativ "A" - beläget närmare anoden;
• "variant" - katod;
• Alternativet "M" är det vanligaste.

Huvuddelen av genpoolen (över 95 %) består av tre subtyper av den normala allelen "M" - M1, M2, M3.

Mänsklig patologi orsakad av PI-genen förekommer vid brist på och null-alleler. De huvudsakliga kliniska manifestationerna av a1-antitrypsinbrist är lungemfysem och juvenil levercirros.

Hos en frisk person utsöndrar neutrofiler och alveolära makrofager i lungorna proteolytiska enzymer (främst elastas) i tillräckliga mängder för att utveckla emfysem, men detta förhindras av alfa1-antitrypsin, som finns i blodet, bronkialsekret och andra vävnadsstrukturer.

Vid genetiskt betingad alfa1-antitrypsinbrist, såväl som brist orsakad av rökning, aggressiva etiologiska faktorer och yrkesrisker, sker en förskjutning i proteolys-/alfa1-antitrypsinsystemet mot proteolys, vilket orsakar skador på alveolväggarna och utveckling av lungemfysem.

Effekterna av tobaksrök

Rökning orsakar en obalans i oxidant-/antioxidantsystemet med en övervikt av oxidanter, vilket har en skadlig effekt på alveolväggarna och bidrar till utvecklingen av lungemfysem.

Det är fortfarande oklart varför rökning orsakar emfysem hos endast 10–15 % av rökare. Förutom alfa1-antitrypsinbrist spelar okända faktorer (möjligen genetiska) förmodligen en roll i att rökare predisponeras för emfysem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Inverkan av aggressiva miljöfaktorer

"Emfysem är till viss del en miljöbetingad sjukdom" (AG Chuchalin, 1998). Aggressiva faktorer i den förorenade yttre miljön (föroreningar) orsakar skador inte bara på luftvägarna utan även på alveolväggarna, vilket bidrar till utvecklingen av lungemfysem. Bland föroreningarna är svavel- och kvävedioxider av största betydelse; deras huvudsakliga generatorer är värmekraftverk och transporter. Dessutom spelar svart rök och ozon en viktig roll i utvecklingen av lungemfysem. Ökade ozonkoncentrationer är förknippade med användningen av freon i vardagen (kylskåp, hushållsaerosoler, parfymer, aerosoldoseringsformer). I varmt väder sker en fotokemisk reaktion mellan kvävedioxid (en produkt från förbränning av transportbränsle) och ultraviolett strålning i atmosfären, ozon bildas, vilket orsakar utveckling av inflammation i de övre luftvägarna.

Mekanismen för utveckling av lungemfysem under påverkan av långvarig exponering för luftföroreningar är följande:

• direkt skadlig effekt på alveolmembranen;
• aktivering av proteolytisk och oxidativ aktivitet i det bronkopulmonala systemet, vilket orsakar förstörelse av det elastiska ramverket i lungalveolerna;
• ökad produktion av inflammatoriska reaktionsmediatorer - leukotriener och skadliga cytokiner.

Yrkesrisker, förekomst av ihållande eller återkommande bronkopulmonell infektion

Hos äldre personer, där lungemfysem upptäcks särskilt ofta, påverkas vanligtvis av flera etiologiska faktorers samtidiga inverkan under många levnadsår. I vissa fall spelar mekanisk sträckning av lungorna en viss roll (hos brassbandsmusiker, glasblåsare).

Patogenes

De viktigaste allmänna mekanismerna för utveckling av lungemfysem är:

• störning av det normala förhållandet mellan proteas/alfa1-antitrypsin och oxidanter/antioxidanter i riktning mot en övervikt av proteolytiska enzymer och oxidanter som skadar alveolväggen;
• störning av syntes och funktion av tensider;
• fibroblastdysfunktion (enligt hypotesen från Times et al., 1997).

Fibroblaster spelar en viktig roll i processen för reparation av lungvävnad. Det är känt att strukturering och omstrukturering av lungvävnad utförs av interstitiet och dess två huvudkomponenter - fibroblaster och extracellulär matrix. Extracellulär matrix syntetiseras av fibroblaster, den förbinder bronker, kärl, nerver och alveoler till ett enda funktionellt block. På detta sätt struktureras lungvävnaden. Fibroblaster interagerar med immunsystemets celler och extracellulär matrix genom att syntetisera cytokiner.

Huvudkomponenterna i den extracellulära matrisen är kollagen och elastin. Den första och tredje typen av kollagen stabiliserar den interstitiella vävnaden, den fjärde typen av kollagen är en del av basalmembranet. Elastin ger lungvävnadens elastiska egenskaper. Sambandet mellan olika molekyler i den extracellulära matrisen tillhandahålls av proteoglykaner. Den strukturella kopplingen mellan kollagen och elastin tillhandahålls av proteoglykanerna dekorin och dermatansulfat; kopplingen mellan den fjärde typen av kollagen och laminin i basalmembranet tillhandahålls av proteoglykanen heparansulfat.

Proteoglykaner påverkar den funktionella aktiviteten hos receptorer på cellytan och deltar i processerna för reparation av lungvävnad.

Den tidiga fasen av lungvävnadsreparationen är förknippad med fibroblastproliferation. Neutrofiler migrerar sedan till det skadade lungvävnadsområdet, där de aktivt deltar i depolymerisationen av extracellulära matrixmolekyler. Dessa processer regleras av olika cytokiner som produceras av alveolära makrofager, neutrofiler, lymfocyter, epitelceller och fibroblaster. Cytokiner är involverade i den reparativa processen - trombocyttillväxtfaktorer, granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor. En cytokindepå bildas i den extracellulära matrisen och reglerar fibroblasternas proliferativa aktivitet.

Således, i utvecklingen av lungemfysem, spelas en viktig roll av störningen av fibroblastfunktionen och adekvata processer för reparation av skadad lungvävnad.

De viktigaste patofysiologiska konsekvenserna av emfysem är:

• kollaps av små icke-broskiga bronker under utandning och utveckling av obstruktiva lungventilationsstörningar;
• progressiv minskning av lungans fungerande yta, vilket leder till en minskning av alveolär-kapillärmembran, en kraftig minskning av syrediffusion och utveckling av andningssvikt;
• minskning av lungans kapillärnätverk, vilket leder till utveckling av pulmonell hypertension.

Patomorfologi

Lungemfysem kännetecknas av expansion av alveolerna, luftvägarna, en allmän ökning av lungvävnadens luftighet, degeneration av de elastiska fibrerna i alveolväggarna och ödeläggelse av kapillärerna.

Den anatomiska klassificeringen av lungemfysem baseras på graden av acinus involvering i den patologiska processen. Följande anatomiska varianter urskiljs:

• proximalt acinärt emfysem;
• panacinärt emfysem;
• distalt emfysem;
• oregelbundet emfysem.

Den proximala acinära formen kännetecknas av att den respiratoriska bronkiolen, som är den proximala delen av acinus, är onormalt förstorad och skadad. Det finns två former av proximalt acinärt emfysem: centrilobulärt och emfysem vid gruvarbetarpneumokonios. Vid den centrilobulära formen av proximalt acinärt emfysem förändras den respiratoriska bronkiolen proximalt i förhållande till acinus. Detta skapar effekten av en central placering i lunglobuli. Den distala lungvävnaden förändras inte.

Gruvarbetarnas pneumokonios kännetecknas av en kombination av interstitiell lungfibros och fokala områden med emfysem.

Panacinärt (diffust, generaliserat, alveolärt) emfysem kännetecknas av att hela acinus är involverad i processen.

Distalt acinärt emfysem kännetecknas av att huvudsakligen alveolära kanaler är involverade i den patologiska processen.

Den oregelbundna formen av emfysem kännetecknas av en mängd olika förstoringar av acini och deras förstörelse och kombineras med en uttalad ärrbildning i lungvävnaden. Detta orsakar emfysemets oregelbundna natur.

En speciell form av emfysem är bullös. En bulla är ett emfysematöst område i lungan med en diameter på mer än 1 cm.

Primärt emfysem inkluderar i viss mån involutionellt (senilt) emfysem i lungorna. Det kännetecknas av expansion av alveolerna och luftvägarna utan minskning av lungans kärlsystem. Dessa förändringar anses vara en manifestation av involution, åldrande.

Med involutionellt lungemfysem finns inga signifikanta störningar i bronkial patency; hypoxemi och hyperkapni utvecklas inte.

Sekundärt lungemfysem

Sekundärt lungemfysem kan vara fokalt eller diffust. Följande former av fokalt emfysem särskiljs: periskar (perifokalt), infantilt (lobärt), paraseptalt (intermediärt) och unilateralt emfysem i lungan eller loben.

Perikardiellt emfysem i lungorna - uppstår runt områden där tidigare lunginflammation, tuberkulos, sarkoidos har inträffat. Regional bronkit spelar huvudrollen i utvecklingen av fokalt lungemfysem. Perikardiellt emfysem i lungorna är vanligtvis lokaliserat i området kring lungans topp.

Infantilt lobäremfysem är en emfysematös förändring i en lunglob hos små barn, vanligtvis på grund av atelektas i andra lober. Den övre loben i vänster lunga och den mellersta loben i höger lunga är oftast drabbade. Infantilt lobäremfysem manifesterar sig som svår dyspné.

McLeods syndrom (ensidig emfysem) - utvecklas vanligtvis efter ensidig bronkiolit eller bronkit som drabbats i barndomen.

Paraseptalt emfysem är ett fokus av emfymatiskt förändrad lungvävnad intill ett kompakterat bindvävsseptum eller pleura. Det utvecklas vanligtvis som ett resultat av fokal bronkit eller bronkiolit. Kliniskt manifesteras det genom bildandet av bullae och spontan pneumotorax.

Av mycket större betydelse är sekundärt diffust lungemfysem. Den främsta orsaken till dess utveckling är kronisk bronkit.

Det är känt att förträngning av små bronker och ökning av bronkialresistens sker både vid inandning och utandning. Dessutom skapar positivt intrathorakalt tryck under utandning ytterligare kompression av de redan svårpassagerbara bronkerna och orsakar en fördröjning av inandad luft i alveolerna och en ökning av trycket i dem, vilket naturligtvis leder till en gradvis utveckling av lungemfysem. Spridningen av den inflammatoriska processen från små bronker till de andningsbronkiolerna och alveolerna är också av betydande betydelse.

Lokal obstruktion av små bronker leder till översträckning av små områden av lungvävnaden och bildandet av tunnväggiga hålrum - bullae, belägna subpleuralt. Vid multipla bullae komprimeras lungvävnaden, vilket ytterligare förvärrar sekundära obstruktiva gasutbytesstörningar. Bristning av en bulla leder till spontan pneumotorax.

Vid sekundärt diffust emfysem minskar lungornas kapillärnätverk och prekapillär pulmonell hypertension utvecklas. Pulmonell hypertension främjar i sin tur fibros i fungerande små artärer.