Nexavar

Nexavar är ett läkemedel som hämmar proliferationen av tumörceller.

Läkemedlet innehåller komponenten sorafenib, som saktar ner verkan av ett antal enzymer från underkategorin kinas. Bland dessa finns intracellulära kinaser, såväl som de som finns på cellytan (BRAF och c-CRAF med FLT-3, och även KIT med VEGFR-1, -2 och -3, samt RET med PDGFR-β). Många kinaser, vars verkan saktas ner av sorafenib, är involverade i signalöverföringen till neoplastiska celler, såväl som i processerna angiogenes och apoptos.

Indikationer Nexavara

Det används för att behandla utbredd njurcellscancer. Till exempel förskrivs läkemedlet vid en progressiv form av sjukdomen till personer som inte har fått hjälp av tidigare behandling med interferon-α eller IL-2.

Dessutom används det för hepatocellulärt karcinom (som ett läkemedel som valts för denna patologi).

[ 1 ], [ 2 ]

Släpp formulär

Det terapeutiska medlet frisätts i tabletter - 28 stycken i en blisterförpackning. Det finns 4 förpackningar i en låda.

Farmakodynamik

I tester visades sorafenib hämma humant hepatocellulärt karcinom, njurcellskarcinom och vissa andra humana tumörxenograft hos tymusablaterade möss.

Modeller av njurcellscancer och levercancer visar minskad angiogenes i tumörvävnad och ökad apoptos i tumörceller. Levercancermodellen visade också minskad signalering in i tumörceller med sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Efter oral administrering av sorafenib är biotillgängligheten cirka 38–49 %. Halveringstiden ligger i intervallet 25–48 timmar.

Efter upprepad administrering av sorafenib under en 7-dagarscykel ökar ackumuleringen av läkemedlet i kroppen med 2,5–7 gånger (jämfört med en enstaka tablett). Under en veckas kontinuerlig användning av läkemedlet uppnås en jämviktsserumnivå av sorafenib (förhållandet mellan Cmax och Cmin är mindre än 2).

Efter oral administrering observeras Cmax-värden för sorafenib efter 3 timmar. Vid intag tillsammans med mat som innehåller en måttlig mängd fett förblir läkemedlets biotillgänglighet nästan oförändrad, men vid intag tillsammans med fet mat minskar den med 29 % (jämfört med intag på fastande mage).

Administrering av en dos större än 0,4 g resulterar i en icke-linjär ökning av serum Cmax och AUC (de erhållna värdena är lägre än de som förväntas vid linjär kinetik).

In vitro-tester visade att sorafenib syntetiserades till 99,5 % till protein.

Sorafeniboxidation utförs i levern av CYP3 A4-elementet. Tillsammans med detta sker glukuronidering av UGT1 A9. Det är nödvändigt att beakta att läkemedelskonjugaten i mag-tarmkanalen bryts ner genom bakteriell glukuronidasverkan, vilket resulterar i att den okonjugerade aktiva komponenten reabsorberas (administrering tillsammans med neomycin minskar bildandet av det okonjugerade elementet i mag-tarmkanalen, vilket minskar läkemedlets genomsnittliga biotillgänglighet med 54 %).

Efter oral administrering av läkemedelslösningen (0,1 g dos) utsöndrades cirka 96 % av substansen inom 14 dagar (77 % genom tarmarna och 19 % genom njurarna i form av derivat). Cirka 51 % av läkemedlet utsöndras oförändrat - endast genom tarmarna (ingen oförändrad komponent observeras i urinen).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosering och administrering

Endast läkare med erfarenhet av att använda antitumörmedel kan utföra behandling med läkemedlet.

Den dagliga dosen är 0,8 g av läkemedlet (2 tabletter à 0,2 g, 2 gånger dagligen). Läkemedlet ska inte tas tillsammans med fettrik mat. Tabletterna sväljs hela och sköljs ner med rikligt med vanligt vatten.

Behandlingscykelns längd väljs av läkaren med hänsyn till tolerans och medicinsk effekt. Om starka toxiska tecken observeras avbryts läkemedlet; vid svaga eller måttliga negativa manifestationer minskas läkemedlets dos eller så avbryts behandlingen ett tag.

Vid behov kan den dagliga portionen minskas till 0,4 g, vilket är uppdelat på 2 doser.

Med hänsyn till toxicitetsindikatorns svårighetsgrad ändras doseringen enligt följande scheman:

• 1:a graden av epidermal toxicitet – behandlingen fortsätter utan att dosen av läkemedlet justeras; ytterligare symtomatiska substanser förskrivs;
• 2:a graden (1:a episoden) - den dagliga dosen av läkemedlet reduceras till 0,4 g, och symtomatiska åtgärder ordineras också. Om toxiska tecken försvinner eller minskar till 1:a graden av toxicitet efter 28 dagar ökas dosen till 0,8 g. Om ingen effekt uppnås avbryts behandlingen tills symtomen försvinner eller försvagas till 1:a graden. Därefter återupptas behandlingen med en daglig dos på 0,4 g (28-dagarscykel). Om ingen toxicitet uppstår eller om den är av 1:a graden ökas dosen till 0,8 g;
• 2:a graden (2/3:e episod) – dosen ändras enligt det schema som användes vid den 1:a episoden, men under återhämtningsförloppet bör en dos på 0,4 g användas under en obestämd period;
• Grad 2 (4:e episod) – med hänsyn till patientens tillstånd och personliga svar på behandlingen bör sorafenib sättas ut;
• Grad 3 (1:a episoden) – symtomatiska åtgärder vidtas omedelbart och administreringen av sorafenib avbryts i 7+ dagar (tills tecken på toxicitet försvagas till grad 1 eller försvinner helt). Därefter återupptas behandlingen med en dos på 0,4 g (28 dagars intag), och senare, om toxiciteten inte utvecklas mer än grad 1 eller inte uppträder alls, ökas dosen till 0,8 g;
• 3:e graden (2:a episoden) – dosen ändras i den behandling som användes under den 1:a episoden, men under återställningen av behandlingscykeln tas den dagliga dosen på 0,4 g inom gränserna för en obestämd period;
• Grad 3 (3:e episod) – fullständigt utsättande av Nexavar-behandling krävs.

Personer med nedsatt njurfunktion eller riskfaktorer för njursvikt bör övervaka sina EBV-nivåer medan de tar detta läkemedel.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Använd Nexavara under graviditet

Sorafenib försämrade reproduktionsaktiviteten hos djur (oavsett kön) under tester.

Adekvata tester av läkemedlet under graviditet har inte utförts. Information från djurförsök visade signifikant reproduktionstoxicitet hos läkemedlet - till exempel kan Nexavar, när det administreras till gravida kvinnor, orsaka medfödda missbildningar hos fostret eller dess intrauterina död.

Tester på råttor har visat att sorafenib passerar placentan, vilket tyder på att läkemedlet kan hämma angiogenes hos fostret.

Under användning av sorafenib måste tillförlitligt preventivmedel användas. Med tanke på den möjliga risken bör graviditet inte planeras under behandlingen (kvinnor i fertil ålder bör informeras om läkemedlets toxiska effekt). Tillförlitligt preventivmedel måste också användas i minst 14 dagar efter att läkemedlet avslutats.

Under graviditeten förskrivs läkemedlet endast för strikta indikationer; beslutet om detta fattas av den behandlande läkaren.

Det finns ingen information om utsöndring av läkemedlet i bröstmjölk. I djurstudier har oförändrad sorafenib och dess derivat visat sig utsöndras i mjölk.

Amning bör avbrytas när Nexavar används.

Kontra

Huvudsakliga kontraindikationer:

• svår överkänslighet i samband med sorafenib eller hjälpämnen i läkemedlet;
• administrering till individer med skivepitelcancer i lungan som behandlas med karboplatin och paklitaxel.

Försiktighet krävs vid sådana överträdelser:

• koronarsyndrom i aktiv fas eller nyligen genomgången hjärtinfarkt (läkemedlets säkerhet har inte studerats hos sådana patientgrupper; en ökad risk för att utveckla hjärtischemi observerades hos frivilliga);
• förlängning av QT-intervallindikatorer, som har en annan karaktär (till exempel användning av läkemedel som påverkar denna indikator, en medfödd sjukdom eller patologier där sådana förändringar i EKG-avläsningar observeras);
• svår lever- och gallvägsdysfunktion (eftersom sorafenib utsöndras huvudsakligen via levern; tester på personer med sådana sjukdomar har inte utförts).

[ 9 ], [ 10 ]

Bieffekter Nexavara

Bland de allvarligaste biverkningarna av sorafenib är: hjärtinfarkt eller ischemi, hypertensiv kris, perforation i mag-tarmkanalen, samt läkemedelsinducerad hepatit och blödning.

Ofta ledde användningen av läkemedlet till uppkomsten av sådana symtom som tarmproblem, alopeci, epidermala utslag och LPS.

Under kliniska tester noterades utvecklingen av följande negativa symtom:

• lesioner som har en infektiös eller invasiv form: follikulit eller komplikationer orsakade av infektion;
• blodfunktionsstörningar: neutro-, leukopeni, trombocyt- eller lymfopeni, samt anemi;
• problem med centrala nervsystemets funktion: depressiva episoder, tinnitus, sensorisk polyneuropati, samt härdbar leukoencefalopati av posterior natur;
• störningar som påverkar hjärt-kärlsystemet: hjärtsvikt, hypertensiv kris, ischemi eller hjärtinfarkt, förlängning av QT-intervallet och blödning (som påverkar mag-tarmkanalen eller hjärnan);
• symtom relaterade till andningssystemet: pneumonit eller lunginflammation (även interstitiell), rinorré, heshet eller andnöd;
• mag-tarmbesvär: kräkningar, stomatit, tarmbesvär, GERD, tecken på dyspepsi och illamående, samt perforationer i mag-tarmkanalen, gastrit, dysfagi eller pankreatit;
• problem med lever- och gallvägsfunktionen: gulsot, läkemedelsinducerad hepatit, hyperbilirubinemi, kolangit eller kolecystit;
• lesioner som påverkar det muskuloskeletala systemet: muskelvärk, rabdomyolys eller artralgi;
• störningar associerade med det urogenitala systemet: gynekomasti, njursvikt eller erektil dysfunktion;
• metabola störningar: anorexi, hypokalcemi eller β-natremi, hypo- eller hypertyreos, uttorkning, förhöjda ALAT- eller ASAT-nivåer, samt lipas med amylas och alkaliskt fosfatas, samt en minskning av serumfosforvärden, förändringar i INR- eller protrombinnivåer;
• andra negativa tecken: influensaliknande symtom, viktförändring, ökad trötthet, smärta på olika ställen och svaghet;
• Allergisymptom: anafylaxi, urtikaria, Quinckes ödem och epidermala manifestationer (inklusive klåda, eksem, alopeci, LPS, SJS, akne, skivepitelcancer, erytem, TEN, strålningsdermatit och leukocytoklastisk vaskulit).

Vid behandlingsresistenta blodtrycksförhöjningar under behandling med läkemedlet kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen. Dessutom kan det vara nödvändigt att avbryta Nexavar om svår blödning uppstår.

[ 11 ], [ 12 ]

Överdos

Tester utfördes med läkemedlet i en dos på 0,8 g, taget två gånger dagligen. I sådana fall observerades epidermala symtom och diarré hos enskilda patienter. Studier med högre doser utfördes inte. Om en överdos misstänks hos en patient är det nödvändigt att avbryta behandlingen och genomföra en kur med symtomatiska substanser.

För närvarande finns det ingen information om specifik behandling vid sorafenibförgiftning.

[ 16 ], [ 17 ]

Interaktioner med andra droger

Extrem försiktighet krävs vid administrering av läkemedlet tillsammans med docetaxel eller irinotekan.

Substanser som inducerar effekten av CYP3 A4 ökar, i kombination med sorafenib, dess metaboliska processer och minskar serumnivåerna av det oförändrade ämnet. Nexavar bör kombineras med dexametason, fenytoin och rifampicin, såväl som med johannesört, fenobarbital och karbamazepin, med stor försiktighet.

Ketokonazol påverkade inte AUC-nivån för sorafenib när de kombinerades i tester. Vid samtidig administrering med läkemedel som hämmar CYP3 A4-aktivitet är sannolikheten för förändringar i läkemedlets farmakokinetik extremt låg.

I tester hade läkemedlet liten effekt på INR-nivåerna hos personer som använder warfarin, men samtidig administrering kräver noggrann övervakning av PT- och INR-nivåer.

Kombination av läkemedlet och karboplatin med paklitaxel orsakar en ökning av exponeringsvärdena för dessa substanser. Vid ett 3-dagars uppehåll i administreringen av sorafenib under perioden med karboplatin med paklitaxel observerades inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för dessa läkemedel. Det är nödvändigt att avbryta användningen av Nexavar i 3 dagar om paklitaxel med karboplatin behövs.

Läkemedlet ökar exponeringsnivån för capecitabin med 15–50 % (men det finns ingen information om den kliniska betydelsen av sådan aktivitet).

Kombinationen med neomycin orsakar en minskning av sorafenibs biotillgänglighet (på grund av effekten på läkemedlets metaboliska processer i levern och tarmarna, såväl som den gastrointestinala mikrofloran).

[ 18 ], [ 19 ]

Förvaringsförhållanden

Nexavar ska förvaras vid normal temperatur, utom räckhåll för små barn.

[ 20 ]

Hållbarhetstid

Nexavar kan användas inom 36 månader från försäljningsdatumet för läkemedlet.

Ansökan för barn

Användning av läkemedel inom pediatrik är förbjuden.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analoger

Läkemedlets analoger är Tyverb, Votrient, Sutent med Giotrif, Sprycel och Ibrance med Tafinlar, och dessutom Imatero, Tasigna och Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]