Myasthenia gravis - Vad är det som händer?

Patogenesen av myasthenia gravis

Myasteni är ett klassiskt exempel på en autoimmun sjukdom som medieras av autoantikroppar och är beroende av T-cellsfunktion. De huvudsakliga fysiologiska och morfologiska förändringarna vid myasteni är lokaliserade i den neuromuskulära övergången och beror främst på antikroppar mot acetylkolinesteras, vilket minskar mängden acetylkolinesteras på muskelns postsynaptiska membran. Enligt immunoelektronmikroskopi deponeras IgG och komplement i den neuromuskulära övergången vid myasteni.

I muskelextrakt vid myasteni finns IgG i ett komplex med acetylkolinesteras. I detta fall minskar mängden acetylkolinesteras, arkitekturen hos det postsynaptiska membranet förenklas avsevärt och membranets förmåga att införliva nya AChR minskar. Dessa förändringar kan orsakas antingen av en förändring i konformation (internalisering) och nedbrytning av receptorer under inverkan av antikroppar (antigenmodulering) eller av skada på strukturen hos det postsynaptiska membranet under inverkan av antikroppar och komplement. De erhållna data visar att båda processerna kan orsaka störningar i neuromuskulär transmission. Vid myasteni finns ett membranattackkomplex av komplement i området kring den neuromuskulära övergången, och vesiklar som innehåller membranattackkomplexet är belägna i den expanderade synaptiska klyftan. Som ett resultat av denna permanenta process minskar mängden acetylkolinesteras och strukturen i området kring den neuromuskulära övergången bryts ner. Minskningen av acetylkolinesteras kan också bero på bildandet av tvärbindningar mellan acetylkolinesteras under inverkan av antikroppar, följt av deras internalisering och nedbrytning. Således kan orsaken till störningen av neuromuskulär transmission vid myasteni vara en kombination av antigenmodulering och skada medierad av komplement. Möjligheten till passiv överföring av myasteni från människor till möss indikerar den viktiga rollen av humorala mekanismer i patogenesen av myasteni, vilket visar att antikroppar i sig kan störa funktionen hos den neuromuskulära förbindelsen.

Faktorer som utlöser produktionen av antikroppar mot AChR är fortfarande okända. Detektionen av vanliga epitoper i humant acetylkolinesteras och ett antal bakteriella och virala antigener tyder på en möjlig roll för molekylär mimikry. Polyklonala antikroppar detekteras dock vid myasteni, och försök att isolera viruset eller identifiera specificiteten hos antikroppar mot vissa bakteriella antigener har misslyckats. Således kan antagandet om molekylär mimikry med en enda epitop inte förklara egenskaperna hos immunologiska förändringar vid myasteni. Det är känt att produktionen av antikroppar mot AChR kräver närvaro av både CD4+ lymfocyter (T-hjälpare) och B-lymfocyter. Experimentella modeller av myasteni indikerar att den patologiska immunprocessen initieras genom presentation av acetylkolinesteras till T-lymfocyter. Det råder ingen tvekan om att tymus är involverad i patogenesen av myasteni. Hos 70 % av patienterna med myasteni upptäcks tymushyperplasi med närvaro av germinalcentra i körteln, och hos 15 % upptäcks tymom vid diagnostillfället eller senare. Det kan således antas att de första processerna som leder till utveckling av myasteni sker i tymusens förändrade mikromiljö. Ytterligare studier behövs dock för att fastställa hur acetylkolinesterasantigener hamnar i tymus (möjligen är deras källa tymus myoidceller), och hur tymus främjar interaktionen mellan T- och B-celler, vilket leder till produktion av antikroppar mot AChR. Vid myasteni har ingen enskild dominant AChR-epitop identifierats mot vilken immunreaktionen utlöses, och inte heller motsvarande typ av T-cell. Detta faktum, liksom AChR-epitopernas förmåga att stimulera T-celler, både under normala förhållanden och vid myasteni, indikerar en möjlig roll för immunsuppressiv defekt i initieringen av immunopatologiska processer vid myasteni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]