Myorelaxerande medel

Muskelavslappnande medel (MR) är läkemedel som avslappnar strimmiga (frivilliga) muskler och används för att skapa artificiell myoplegi inom anestesiologi och återupplivning. I början av deras användning kallades muskelavslappnande medel för curare-liknande läkemedel. Detta beror på att det första muskelavslappnande medlet - tubokurarinklorid - är den huvudsakliga alkaloiden i tubulär curare. Den första informationen om curare nådde Europa för mer än 400 år sedan efter Columbus expeditions återkomst från Amerika, där amerikanska indianer använde curare för att smörja pilspetsar när de skjuter med båge. År 1935 isolerade King dess huvudsakliga naturliga alkaloid - tubokurarin - från curare. Tubokurarinklorid användes första gången på en klinik den 23 januari 1942 på Montreal Homeopathic Hospital av Dr. Harold Griffith och hans läkare Enid Johnson under en blindtarmsoperation på en 20-årig rörmokare. Detta var ett revolutionerande ögonblick för anestesiologin. Det var med tillkomsten av muskelavslappnande medel i den medicinska arsenalen som kirurgin genomgick en snabb utveckling, vilket gjorde det möjligt att nå dagens höjder och utföra kirurgiska ingrepp på alla organ hos patienter i alla åldrar, med början från nyföddhetsperioden. Det var användningen av muskelavslappnande medel som gjorde det möjligt att skapa konceptet med flerkomponentsanestesi, vilket gjorde det möjligt att upprätthålla en hög patientsäkerhet under operation och anestesi. Det är allmänt accepterat att det var från detta ögonblick som anestesiologi började existera som en självständig specialitet.

Det finns många skillnader mellan muskelavslappnande medel, men i princip kan de grupperas efter verkningsmekanism, effekthastighet och verkningstid.

Oftast delas muskelavslappnande medel in i två stora grupper beroende på deras verkningsmekanism: depolariserande och icke-depolariserande, eller konkurrerande.

Baserat på deras ursprung och kemiska struktur kan icke-depolariserande relaxanter delas in i fyra kategorier:

• naturligt ursprung (tubokurarinklorid, metokurin, alkuronium - används för närvarande inte i Ryssland);
• steroider (pankuroniumbromid, vekuroniumbromid, pipekuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• bensylisokinoliner (atrakuriumbesylat, cisatrakuriumbesylat, mivakuriumklorid, doxakuriumklorid);
• andra (gallamin - används inte för närvarande).

För mer än 20 år sedan delade John Savarese in muskelavslappnande medel beroende på deras verkningsduration i långverkande läkemedel (verkningsstart 4–6 minuter efter administrering, återhämtning av neuromuskulär blockad (NMB) efter 40–60 minuter), medelverkande (verkningsstart - 2–3 minuter, återhämtning - 20–30 minuter), kortverkande (verkningsstart - 1–2 minuter, återhämtning efter 8–10 minuter) och ultrakortverkande (verkningsstart - 40–50 sekunder, återhämtning efter 4–6 minuter).

Klassificering av muskelavslappnande medel efter mekanism och verkningstid:

• depolariserande relaxanter:
• ultrakortverkande (suxametoniumklorid);
• icke-depolariserande muskelavslappnande medel:
• kortverkande (mivakuriumklorid);
• medellång verkningstid (atrakuriumbesylat, vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat);
• långverkande (pipekuroniumbromid, pankuroniumbromid, tubokurarinklorid).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Muskelavslappnande medel: plats i terapi

För närvarande kan de viktigaste indikationerna för användning av MP inom anestesiologi identifieras (vi talar inte om indikationer för deras användning inom intensivvård):

• underlätta trakeal intubation;
• förebyggande av reflexaktivitet hos frivilliga muskler under operation och anestesi;
• underlätta implementeringen av artificiell ventilation;
• förmågan att på ett adekvat sätt utföra kirurgiska operationer (övre buk- och bröstkorg), endoskopiska ingrepp (bronkoskopi, laparoskopi, etc.), manipulationer på ben och ligament;
• skapande av fullständig immobilisering under mikrokirurgiska operationer; förebyggande av skakningar under artificiell hypotermi;
• vilket minskar behovet av anestesimedel. Valet av MP beror till stor del på perioden för narkos: induktion, underhåll och återhämtning.

Induktion

Effektens insättande hastighet och de resulterande förutsättningarna för intubation används huvudsakligen för att bestämma valet av MP under induktion. Det är också nödvändigt att ta hänsyn till procedurens varaktighet och det erforderliga myoplegidjupet, samt patientens status - anatomiska egenskaper, cirkulationsstatus.

Muskelavslappnande medel för induktion måste ha en snabb inverkan. Suxametoniumklorid är fortfarande oöverträffat i detta avseende, men dess användning begränsas av ett flertal biverkningar. På många sätt har det ersatts av rokuroniumbromid - när det används kan trakeal intubation utföras i slutet av den första minuten. Andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel (mivakuriumklorid, vekuroniumbromid, atrakuriumbesylat och cisatrakuriumbesylat) möjliggör trakeal intubation inom 2-3 minuter, vilket med lämplig induktionsteknik också ger optimala förhållanden för säker intubation. Långverkande muskelavslappnande medel (pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid) används inte rationellt för intubation.

Underhåll av anestesi

Vid val av MP för blockunderhåll är faktorer som förväntad operationstid och NMB, dess förutsägbarhet och vilken teknik som används för avslappning viktiga.

De två sista faktorerna avgör i hög grad kontrollerbarheten av NMB under anestesi. Effekten av MP beror inte på administreringsmetoden (infusion eller bolusdoser), men infusionsadministrering av MP med medellängd ger jämn myoplegi och förutsägbarhet i effekten.

Mivakuriumklorids korta verkningstid används vid kirurgiska ingrepp som kräver att spontanandning upphör under en kort tidsperiod (t.ex. endoskopiska operationer), särskilt inom öppenvård och dagsjukhus, eller vid operationer där operationens slutdatum är svårt att förutsäga.

Användningen av medelverkande MP (vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, atrakuriumbesylat och cisatrakuriumbesylat) möjliggör effektiv myoplegi, särskilt vid kontinuerlig infusion under operationer av varierande varaktighet. Användningen av långverkande MP (tubokurarinklorid, pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid) är motiverad under långa operationer, såväl som vid känd övergång till förlängd mekanisk ventilation i den tidiga postoperativa perioden.

Hos patienter med nedsatt lever- och njurfunktion är det mer rationellt att använda muskelavslappnande medel med organoberoende metabolism (atrakuriumbesylat och cisatrakuriumbesylat).

Återhämtning

Återhämtningsperioden är farligast på grund av komplikationer i samband med administrering av MP (residual curarization och recurarization). De är vanligast efter användning av långverkande MP. Således var frekvensen av postoperativa lungkomplikationer i samma patientgrupper vid användning av långverkande MP 16,9% jämfört med MP med genomsnittlig verkningstid - 5,4%. Därför åtföljs användningen av det senare vanligtvis av en jämnare återhämtningsperioden.

Rekurarisering i samband med dekurarisering med neostigmin är också oftast nödvändig vid långtidsbehandling med MP. Dessutom bör det noteras att användningen av neostigmin i sig kan leda till utveckling av allvarliga biverkningar.

När man använder MP för närvarande måste man även ta hänsyn till läkemedlets kostnad. Utan att gå in på detaljer om MP:s farmakoekonomi och med full förståelse för att det inte bara och inte ens så mycket är priset som avgör de verkliga kostnaderna för att behandla patienter, bör det noteras att priset på det ultrakortverkande läkemedlet suxametoniumklorid och långverkande MP är betydligt lägre än kort- och medelverkande muskelavslappnande medel.

Sammanfattningsvis presenterar vi rekommendationer från en av de ledande experterna inom MP-forskning, Dr. J. Viby-Mogensen, om valet av MP:

• trakeal intubation:
  • suxametoniumklorid;
  • rokuroniumbromid;
• procedurer av okänd varaktighet:
  • mivakuriumklorid;
• mycket korta procedurer (mindre än 30 minuter)
  • operationer där användning av antikolinesterasmedel bör undvikas:
  • mivakuriumklorid;
• medellångsiktiga operationer (30–60 min):
  • vilken MP med medellång varaktighet som helst;
• långvariga operationer (mer än 60 min):
  • cisatrakuriumbesilat;
  • en av parlamentsledamöterna med medellång mandattid;
• patienter med hjärt-kärlsjukdomar:
  • vekuroniumbromid eller cisatrakuriumbesylat;
• patienter med lever- och/eller njursjukdomar:
  • cisatrakuriumbesilat;
  • atrakuriumbesilat;
• i fall där det är nödvändigt att undvika frisättning av histamin (till exempel vid allergier eller bronkialastma):
  • cisatrakuriumbesilat;
  • vekuroniumbromid;
  • rokuroniumbromid.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

För att förstå verkningsmekanismen för muskelavslappnande medel är det nödvändigt att beakta mekanismen för neuromuskulär ledning (NMC), som beskrevs i detalj av Bowman.

En typisk motorneuron innefattar en cellkropp med en tydligt synlig kärna, många dendriter och ett enda myeliniserat axon. Varje gren av axonet slutar på en muskelfiber och bildar en neuromuskulär synaps. Den består av membranen i nervänden och muskelfibern (det presynaptiska membranet och den motoriska ändplattan med nikotinkänsliga kolinerga receptorer) separerade av en synaptisk klyfta fylld med intercellulär vätska, vars sammansättning är nära blodplasma. Det presynaptiska terminalmembranet är en neurosekretorisk apparat, vars ändar innehåller mediatorn acetylkolin (ACh) i sarkoplasmiska vakuoler med en diameter på cirka 50 nm. De nikotinkänsliga kolinerga receptorerna i det postsynaptiska membranet har i sin tur en hög affinitet för ACh.

Kolin och acetat behövs för syntesen av ACh. De frisätts till vakuolerna från den extracellulära badvätskan och lagras sedan i mitokondrierna som acetylkoenzym A. Andra molekyler som används för syntes och lagring av ACh syntetiseras i cellkroppen och transporteras till nervterminalen. Det huvudsakliga enzymet som katalyserar syntesen av ACh vid nervterminalen är kolin-O-acetyltransferas. Vakuolerna är arrangerade i triangulära grupperingar, vars spets inkluderar en förtjockad del av membranet som kallas den aktiva zonen. Vakuolernas avlastningsställen finns på vardera sidan om dessa aktiva zoner, exakt i linje med motsatta armar, krökningar i det postsynaptiska membranet. De postsynaptiska receptorerna är koncentrerade exakt på dessa armar.

Nuvarande förståelse av NMP-fysiologi stöder kvantteorin. Som svar på en inkommande nervimpuls öppnas spänningskänsliga kalciumkanaler och kalciumjoner kommer snabbt in i nervterminalen och kombineras med kalmodulin. Kalcium-kalmodulin-komplexet får vesiklar att interagera med nervmembranet, vilket i sin tur orsakar att ACh frigörs i den synaptiska klyftan.

Snabba förändringar i excitationen kräver att nerven ökar mängden ACh (en process som kallas mobilisering). Mobilisering involverar transport av kolin, syntes av acetylkoenzym-A och förflyttning av vakuoler till frisättningsstället. Under normala förhållanden kan nerverna mobilisera budbäraren (i detta fall ACh) tillräckligt snabbt för att ersätta den som frisattes vid den tidigare överföringen.

Den frigjorda ACh korsar synapsen och binder till de kolinerga receptorerna i det postsynaptiska membranet. Dessa receptorer består av 5 subenheter, varav 2 (α-subenheter) kan binda ACh-molekyler och innehåller bindningsställen. Bildningen av ACh-receptorkomplexet leder till konformationsförändringar i det associerade specifika proteinet, vilket resulterar i öppnandet av katjonkanaler. Genom dem rör sig natrium- och kalciumjoner in i cellen, och kaliumjoner ut ur cellen, en elektrisk potential uppstår som överförs till den angränsande muskelcellen. Om denna potential överstiger tröskeln som krävs för den angränsande muskeln, uppstår en aktionspotential som passerar genom muskelfibermembranet och initierar kontraktionsprocessen. I detta fall sker depolarisering av synapsen.

Motorplattans aktionspotential sprider sig längs muskelcellsmembranet och det så kallade T-tubulisystemet, vilket får natriumkanaler att öppnas och kalcium att frigöras från sarkoplasmatiska retikulum. Detta frigjorda kalcium får de kontraktila proteinerna aktin och myosin att interagera, vilket får muskelfibern att dra ihop sig.

Storleken på muskelkontraktionen beror inte på nervexcitation och aktionspotentialens storlek (en allt-eller-inget-process), utan beror på antalet muskelfibrer som är involverade i kontraktionen. Under normala förhållanden överstiger mängden frisatt ACh och postsynaptiska receptorer vida tröskelvärdet som krävs för muskelkontraktion.

Acetylkolinesteras (ACh) upphör att verka inom några millisekunder på grund av att det bryts ner av acetylkolinesteras (kallat specifikt eller äkta kolinesteras) till kolin och ättiksyra. Acetylkolinesteras finns i den synaptiska klyftan i vecken i det postsynaptiska membranet och är konstant närvarande i synapsen. Efter att receptorkomplexet med ACh förstörts och det senare bryts ner biologiskt under inverkan av acetylkolinesteras, stängs jonkanalerna, det postsynaptiska membranet repolariseras och dess förmåga att reagera på nästa bolus av acetylkolin återställs. I muskelfibern, när aktionspotentialens utbredning upphör, stängs natriumkanalerna i muskelfibern, kalcium flödar tillbaka in i sarkoplasmatiska retikulum och muskeln slappnar av.

Verkningsmekanismen för icke-depolariserande muskelavslappnande medel är att de har en affinitet för acetylkolinreceptorer och konkurrerar om dem med ACh (det är därför de också kallas kompetitiva), vilket förhindrar dess tillgång till receptorer. Som ett resultat av en sådan effekt förlorar den motoriska ändplattan tillfälligt förmågan att depolarisera och muskelfibrerna att dra ihop sig (det är därför dessa muskelavslappnande medel kallas icke-depolariserande). Således, i närvaro av tubokurarinklorid, saktas mobiliseringen av transmittorn ner, frisättningen av ACh kan inte säkerställa hastigheten på inkommande kommandon (stimuli) - som ett resultat minskar eller upphör muskelresponsen.

Upphörandet av NMB orsakat av icke-depolariserande muskelrelaxantia kan påskyndas genom användning av antikolinesterasmedel (neostigminmetylsulfat), vilka genom att blockera kolinesteras leder till ansamling av ACh.

Den myoparalytiska effekten av depolariserande muskelavslappnande medel beror på att de verkar på synapsen liksom acetylcholinesteras (ACh) på grund av deras strukturella likhet med den, vilket orsakar depolarisering av synapsen. Det är därför de kallas depolariserande. Eftersom depolariserande muskelavslappnande medel inte avlägsnas från receptorn omedelbart och inte hydrolyseras av acetykolinesteras, blockerar de ACh:s tillgång till receptorerna och minskar därigenom ändplattans känslighet för ACh. Denna relativt stabila depolarisering åtföljs av avslappning av muskelfibern. I detta fall är repolarisering av ändplattan omöjlig så länge det depolariserande muskelavslappnande medlet är bundet till synapsens kolinerga receptorer. Användningen av antikolinesterasmedel för en sådan blockering är ineffektiv, eftersom det ackumulerade ACh bara kommer att öka depolariseringen. Depolariserande muskelavslappnande medel bryts ner ganska snabbt av serumpseudokolinesteras, så de har inga andra motgifter än färskt blod eller färskfryst plasma.

Sådan NMB, baserad på synapsdepolarisering, kallas den första fasen av den depolariserande blockaden. Men i alla fall av även en enda administrering av depolariserande muskelavslappnande medel, för att inte tala om administrering av upprepade doser, återfinns sådana förändringar på ändplattan orsakade av den initiala depolariserande blockaden, vilket sedan leder till utvecklingen av en icke-depolariserande blockad. Detta är den så kallade andra verkningsfasen (i gammal terminologi - "dubbelblockad") av depolariserande muskelavslappnande medel. Mekanismen för den andra verkningsfasen förblir ett av farmakologins mysterier. Den andra verkningsfasen kan elimineras med antikolinesterasläkemedel och förvärras av icke-depolariserande muskelavslappnande medel.

För att karakterisera NMB vid användning av muskelavslappnande medel används parametrar som insättande effekt (tid från avslutad administrering till insättande av en fullständig blockad), verkningsduration (varaktighet av en fullständig blockad) och återhämtningsperiod (tid till återhämtning av 95 % av neuromuskulär konduktivitet). En noggrann bedömning av ovanstående egenskaper utförs på basis av en myografisk studie med elektrisk stimulering och beror till stor del på dosen av muskelavslappnande medel.

Kliniskt sett är insättande effekt den tidpunkt då trakeal intubation kan utföras bekvämt; blockadens varaktighet är den tidpunkt då nästa dos muskelavslappnande medel krävs för att förlänga effektiv myoplegi; och återhämtningsperioden är den tidpunkt då trakeal extubation kan utföras och patienten kan få adekvat spontan ventilation.

För att bedöma styrkan hos ett muskelavslappnande medel introduceras värdet av den "effektiva dosen" - ED95, dvs. den dos av MP som krävs för 95 % undertryckande av den kontraktila reaktionen hos tummens abduktormuskel som svar på irritation av ulnarnerven. För trakealintubation används vanligtvis 2 eller till och med 3 ED95.

Farmakologiska effekter av depolariserande muskelavslappnande medel

Den enda representanten för gruppen av depolariserande muskelavslappnande medel är suxametoniumklorid. Det är också den enda ultrakortverkande JIC:n.

Effektiva doser av muskelavslappnande medel

Medicin	EDg5, mg/kg (vuxna)	Rekommenderade doser för intubation, mg/kg
Pankuroniumbromid	0,067	0,06–0,08
Tubokurarinklorid	0,48	0,5
Vekuroniumbromid	0,043	0,1
Atrakuribesilat	0,21	0,4–0,6
Mivakuriumklorid	0,05	0,07
Cisatrakuriumbesilat	0,305	0,2
Rokuroniumbromid	0,29	0,15
Suxametoniumklorid	1-2	0,6

Avslappning av skelettmuskler är den huvudsakliga farmakologiska effekten av detta läkemedel. Den muskelavslappnande effekten som orsakas av suxametoniumklorid kännetecknas av följande: och fullständig NMB inträffar inom 30–40 sekunder. Blockadens varaktighet är ganska kort, vanligtvis 4–6 minuter;

• Den första fasen av den depolariserande blockaden åtföljs av konvulsiva ryckningar och muskelkontraktioner som börjar i samma ögonblick som de introduceras och avtar efter cirka 40 sekunder. Detta fenomen är troligen förknippat med samtidig depolarisering av de flesta neuromuskulära synapser. Muskelflimmer kan orsaka ett antal negativa konsekvenser för patienten, och därför används olika förebyggande metoder (med större eller mindre framgång) för att förhindra dem. Oftast är detta en föregående introduktion av små doser av icke-depolariserande relaxantia (så kallad prekurarisering). De huvudsakliga negativa konsekvenserna av muskelflimmer är följande två egenskaper hos läkemedel i denna grupp:
  • uppkomsten av postoperativ muskelsmärta hos patienter;
  • efter introduktionen av depolariserande muskelavslappnande medel frigörs kalium, vilket vid initial hyperkalemi kan leda till allvarliga komplikationer, inklusive hjärtstillestånd;
  • Utvecklingen av den andra fasen av åtgärden (utveckling av icke-depolariserande blockad) kan manifesteras av en oförutsägbar förlängning av blockaden;
  • Överdriven förlängning av blockaden observeras också vid kvalitativ eller kvantitativ brist på pseudokolinesteras, ett enzym som förstör suxametoniumklorid i kroppen. Denna patologi förekommer hos 1 av 3 000 patienter. Koncentrationen av pseudokolinesteras kan minska under graviditet, leversjukdom och under påverkan av vissa läkemedel (neostigminmetylsulfat, cyklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). Förutom effekten på skelettmuskelkontraktilitet orsakar suxametoniumklorid även andra farmakologiska effekter.

Depolariserande relaxantia kan öka det intraokulära trycket. Därför bör de användas med försiktighet hos patienter med glaukom och, om möjligt, undvikas hos patienter med penetrerande ögonskador.

Administrering av suxametoniumklorid kan provocera fram uppkomsten av malign hypertermi - ett akut hypermetaboliskt syndrom, som först beskrevs 1960. Man tror att det utvecklas som ett resultat av överdriven frisättning av kalciumjoner från sarkoplasmatiska retikulum, vilket åtföljs av muskelstelhet och ökad värmeproduktion. Grunden för utvecklingen av malign hypertermi är genetiska defekter i kalciumfrisättande kanaler, vilka har en autosomalt dominant natur. Depolariserande muskelavslappnande medel såsom suxametoniumklorid och vissa inhalationsanestetika kan fungera som direkta stimuli som provocerar fram den patologiska processen.

Suxametoniumklorid stimulerar inte bara de H-kolinerga receptorerna i den neuromuskulära synapsen, utan även de kolinerga receptorerna i andra organ och vävnader. Detta är särskilt tydligt i dess effekt på hjärt-kärlsystemet i form av en ökning eller minskning av blodtryck och hjärtfrekvens. Metaboliten av suxametoniumklorid, succinylmonokolin, stimulerar de M-kolinerga receptorerna i sinusknutan, vilket orsakar bradykardi. Ibland orsakar suxametoniumklorid nodal bradykardi och ventrikulära ektopiska rytmer.

Suxametoniumklorid nämns i litteraturen oftare än andra muskelavslappnande medel i samband med förekomsten av fall av anafylaxi. Man tror att det kan fungera som ett verkligt allergen och orsaka bildandet av antigener i människokroppen. I synnerhet har närvaron av IgE-antikroppar (IgE - immunoglobuliner av klass E) mot de kvaternära ammoniumgrupperna i suxametoniumkloridmolekylen redan bevisats.

Farmakologiska effekter av icke-depolariserande muskelavslappnande medel

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel inkluderar kort-, medellång- och långverkande muskelavslappnande medel. För närvarande är de vanligaste läkemedlen i klinisk praxis steroid- och bensylisokinolin-serien. Den muskelavslappnande effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kännetecknas av följande:

• långsammare insättande av NMB jämfört med suxametoniumklorid: inom 1–5 minuter beroende på läkemedelstyp och dos;
• signifikant varaktighet av NMB, vilket överstiger verkningstiden för depolariserande läkemedel. Verkningstiden är från 12 till 60 minuter och beror till stor del på läkemedelstypen;
• Till skillnad från depolariserande blockerare åtföljs inte administrering av icke-depolariserande läkemedel av muskelflimmer och, som ett resultat, postoperativ muskelsmärta och kaliumfrisättning;
• Slutet av NMB med dess fullständiga återställning kan påskyndas genom introduktion av antikolinesterasläkemedel (neostigminmetylsulfat). Denna process kallas dekurarisering - återställning av neuromuskulär funktion genom introduktion av kolinesterashämmare;
• en av nackdelarna med de flesta icke-depolariserande muskelavslappnande medel är den större eller mindre kumuleringen av alla läkemedel i denna grupp, vilket innebär en svårförutsägbar ökning av blockadens varaktighet;
• En annan betydande nackdel med dessa läkemedel är att egenskaperna hos den inducerade NMB är beroende av leverns och/eller njurarnas funktion på grund av mekanismerna för deras eliminering. Hos patienter med dysfunktion i dessa organ kan blockadens varaktighet och särskilt återställningen av NMB öka avsevärt;
• Användning av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan åtföljas av kvarvarande kurariseringsfenomen, dvs. förlängning av NMB efter återställande av NMP. Detta fenomen, som avsevärt komplicerar anestesiförloppet, är förknippat med följande mekanism.

Under återställningen av NMP överstiger antalet postsynaptiska kolinerga receptorer vida det antal som krävs för återställning av muskelaktivitet. Således, även med normala index för andningskraft, lungornas vitalkapacitet, 5-sekunders huvudlyftstest och andra klassiska tester som indikerar fullständigt upphörande av NMP, kan upp till 70-80% av receptorerna fortfarande vara upptagna av icke-depolariserande muskelavslappnande medel, vilket resulterar i att möjligheten för upprepad utveckling av NMP kvarstår. Således är klinisk och molekylär återställning av NMP inte desamma. Kliniskt kan den vara 100%, men upp till 70% av receptorerna i det postsynaptiska membranet är upptagna av MP-molekyler, och även om återställningen kliniskt är fullständig, är den ännu inte på molekylär nivå. Samtidigt frisätter muskelavslappnande medel med medellängd receptorer på molekylär nivå mycket snabbare, jämfört med långverkande läkemedel. Utveckling av tolerans mot MP:s verkan observeras endast när de används under intensivvårdsförhållanden med deras långvariga (över flera dagar) kontinuerliga administrering.

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel har även andra farmakologiska effekter i kroppen.

Liksom suxametoniumklorid kan de stimulera frisättningen av histamin. Denna effekt kan vara förknippad med två huvudmekanismer. Den första, ganska sällsynt, beror på utvecklingen av en immunologisk reaktion (anafylaktisk). I detta fall binder antigenet - MP till specifika immunoglobuliner (Ig), vanligtvis IgE, som är fixerade på ytan av mastceller, och stimulerar frisättningen av endogena vasoaktiva substanser. Komplementkaskaden är inte involverad. Förutom histamin inkluderar endogena vasoaktiva substanser proteaser, oxidativa enzymer, adenosin, tryptas och heparin. Som en extrem manifestation som svar på detta utvecklas anafylaktisk chock. I detta fall orsakar myokarddepression, perifer vasodilatation, en kraftig ökning av kapillärpermeabilitet och spasm i kranskärlen orsakade av dessa medel djup hypotoni och till och med hjärtstillestånd. En immunologisk reaktion observeras vanligtvis om muskelavslappnande medel tidigare har administrerats till patienten och därför antikroppsproduktionen redan har stimulerats.

Frisättningen av histamin vid administrering av icke-depolariserande MP är huvudsakligen förknippad med den andra mekanismen - läkemedlets direkta kemiska effekt på mastceller utan inblandning av yt-Ig i interaktionen (anafylaktoid reaktion). Detta kräver ingen preliminär sensibilisering.

Bland alla orsaker till allergiska reaktioner under generell anestesi ligger mikroplastik (MPs) på första plats: 70 % av alla allergiska reaktioner inom anestesiologi är associerade med MPs. En stor multicenteranalys av allvarliga allergiska reaktioner inom anestesiologi i Frankrike visade att livshotande reaktioner uppstår med en frekvens av cirka 1:3500 till 1:10 000 anestesier (oftare 1:3500), varav hälften orsakas av immunologiska reaktioner och hälften av kemiska reaktioner.

I detta fall observerades 72 % av de immunologiska reaktionerna hos kvinnor och 28 % hos män, och 70 % av dessa reaktioner var associerade med administreringen av MP. Oftast (i 43 % av fallen) var orsaken till de immunologiska reaktionerna suxametoniumklorid, 37 % av fallen var associerade med administreringen av vekuroniumbromid, 6,8 % med administreringen av atrakuriumbesylat och 0,13 % med pankuroniumbromid.

Nästan alla muskelavslappnande medel kan ha större eller mindre effekt på cirkulationssystemet. Hemodynamiska störningar vid användning av olika muskelavslappnande medel kan ha följande orsaker:

• ganglionblock - depression av impulsutbredning i sympatiska ganglier och vasodilatation av arterioler med en minskning av blodtryck och hjärtfrekvens (tubokurarinklorid);
• muskarinreceptorblockerare - vagolytisk effekt med minskning av hjärtfrekvensen (pankuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• vagomimetisk effekt - ökad hjärtfrekvens och arytmi (suxametoniumklorid);
• blockering av noradrenalinresyntes i sympatiska synapser och myokardiet med ökad hjärtfrekvens (pankuroniumbromid, vekuroniumbromid);
• histaminfrisättning (suxametoniumklorid, tubokurarinklorid, mivakuriumklorid, atrakuriumbesylat).

Farmakokinetik

Alla kvaternära ammoniumderivat, inklusive icke-depolariserande muskelavslappnande medel, absorberas dåligt från mag-tarmkanalen, men absorberas ganska väl från muskelvävnad. En snabb effekt uppnås vid intravenös administrering, vilket är den viktigaste vägen inom anestesiologi. Mycket sällan administreras suxametoniumklorid intramuskulärt eller sublingualt. I detta fall förlängs effektens insättande med 3-4 gånger jämfört med intravenöst. Muskelavslappnande medel måste passera från den systemiska blodomloppet genom extracellulära utrymmen till sitt verkningsställe. Detta är förknippat med en viss fördröjning i utvecklingstakten för deras myoparalytiska effekt, vilket är en viss begränsning hos kvaternära ammoniumderivat vid akut intubation.

Muskelavslappnande medel distribueras snabbt i kroppens organ och vävnader. Eftersom muskelavslappnande medel utövar sin effekt främst i området kring neuromuskulära synapser, är muskelmassa, snarare än total kroppsvikt, av primär betydelse vid beräkning av dosen. Därför är överdosering oftare farligare hos överviktiga patienter, medan underdosering är farligare hos smala patienter.

Suxametoniumklorid har den snabbaste insättande effekten (1–1,5 min), vilket förklaras av dess låga lipidlöslighet. Bland icke-depolariserande metaforer har rokuroniumbromid den högsta effektutvecklingstakten (1–2 min). Detta beror på det snabba uppnåendet av jämvikt mellan läkemedlets koncentration i plasma och postsynaptiska receptorer, vilket säkerställer den snabba utvecklingen av NMB.

I kroppen hydrolyseras suxametoniumklorid snabbt av pseudokolinesteras i blodserumet till kolin och bärnstenssyra, vilket är ansvarigt för läkemedlets extremt korta verkningstid (6–8 min). Metabolismen försämras av hypotermi och pseudokolinesterasbrist. Orsaken till sådan brist kan vara ärftliga faktorer: hos 2 % av patienterna kan en av de två allelerna i pseudokolinesterasgenen vara patologisk, vilket förlänger effektens varaktighet till 20–30 minuter, och hos en av 3000 är båda allelerna nedsatta, vilket resulterar i att NMB kan vara upp till 6–8 timmar. Dessutom kan en minskning av pseudokolinesterasaktiviteten observeras vid leversjukdom, graviditet, hypotyreos, njursjukdom och artificiell cirkulation. I dessa fall ökar också läkemedlets verkningstid.

Metabolismhastigheten för mivakuriumklorid, liksom suxametoniumklorid, beror huvudsakligen på aktiviteten hos plasmakolinesteras. Det är detta som gör att vi kan anta att muskelavslappnande medel inte ackumuleras i kroppen. Som ett resultat av metabolisering bildas en kvaternär monoester, en kvaternär alkohol och en dikarboxylsyra. Endast en liten mängd av det aktiva läkemedlet utsöndras oförändrat i urin och galla. Mivakuriumklorid består av tre stereoisomerer: trans-trans och cis-trans, vilka utgör cirka 94 % av dess potens, och en cis-cis-isomer. De farmakokinetiska egenskaperna hos de två huvudisomererna (trans-trans och cis-trans) av mivakuriumklorid är att de har en mycket hög clearance (53 och 92 ml/min/kg) och en låg distributionsvolym (0,1 och 0,3 l/kg), vilket gör att T1/2 för dessa två isomerer är cirka 2 min. Cis-cis-isomeren, som har mindre än 0,1 av de andra två isomerernas potens, har en låg distributionsvolym (0,3 L/kg) och låg clearance (endast 4,2 ml/min/kg), och därför är dess T1/2 55 min, men stör som regel inte blockeringsegenskaperna.

Vekuroniumbromid metaboliseras till stor del i levern och bildar en aktiv metabolit, 5-hydroxivekuronium. Emellertid observerades ingen ackumulering av läkemedlet även vid upprepad administrering. Vekuroniumbromid är en medelverkande MP.

Atrakuriumbesylats farmakokinetik är unik på grund av dess metabolisms särdrag: under fysiologiska förhållanden (normal kroppstemperatur och pH) i kroppen genomgår atrakuriumbesylatmolekylen spontan biologisk nedbrytning genom självdestruktionsmekanismen utan någon enzymdeltagande, så att T1/2 är cirka 20 min. Denna mekanism för spontan biologisk nedbrytning av läkemedlet är känd som Hofmann-eliminering. Den kemiska strukturen för atrakuriumbesylat inkluderar en estergrupp, så cirka 6 % av läkemedlet genomgår esterhydrolys. Eftersom elimineringen av atrakuriumbesylat huvudsakligen är en organoberoende process, skiljer sig dess farmakokinetiska parametrar lite hos friska patienter och hos patienter med lever- eller njursvikt. Således är T1/2 hos friska patienter och patienter med terminal lever- eller njursvikt 19,9, 22,3 respektive 20,1 min.

Det bör noteras att atrakuriumbesylat bör förvaras vid en temperatur på 2 till 8 °C, eftersom varje månads lagring vid rumstemperatur minskar läkemedlets potens på grund av Hofmann-eliminering med 5–10 %.

Ingen av de resulterande metaboliterna har en neuromuskulär blockerande effekt. En av dem, laudanosin, har dock konvulsiv aktivitet när den administreras i mycket höga doser till råttor och hundar. Hos människor var dock koncentrationen av laudanosin, även vid infusioner under flera månader, 3 gånger lägre än tröskeln för utveckling av kramper. De konvulsiva effekterna av laudanosin kan vara kliniskt signifikanta vid användning av alltför höga doser eller hos patienter med leversvikt, eftersom det metaboliseras i levern.

Cisatrakuriumbesylat är en av 10 isomerer av atrakurium (11-cis-11'-cis-isomer). Därför genomgår cisatrakuriumbesylat även organoberoende Hofmann-eliminering i kroppen. De farmakokinetiska parametrarna är i princip lika de för atrakuriumbesylat. Eftersom det är ett mer potent muskelavslappnande medel än atrakuriumbesylat administreras det i lägre doser och därför produceras laudanosin i mindre mängder.

Cirka 10 % av pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid metaboliseras i levern. En av metaboliterna av pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid (3-hydroxipankuronium och 3-hydroxipipekuronium) har ungefär hälften så stor aktivitet som originalläkemedlet. Detta kan vara en av orsakerna till den kumulativa effekten av dessa läkemedel och deras förlängda myoparalytiska effekt.

Elimineringsprocesserna (metabolism och utsöndring) för många MP är förknippade med leverns och njurarnas funktionella tillstånd. Allvarlig leverskada kan fördröja elimineringen av läkemedel som vekuroniumbromid och rokuroniumbromid, vilket ökar deras T1/2. Njurarna är den huvudsakliga utsöndringsvägen för pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid. Befintliga lever- och njursjukdomar bör också beaktas vid användning av suxametoniumklorid. De läkemedel som föredras för dessa sjukdomar är atrakuriumbesylat och cisatrakuriumbesylat på grund av deras karakteristiska organoberoende eliminering.

Kontraindikationer och varningar

Det finns inga absoluta kontraindikationer för användning av MP vid användning av artificiell ventilation under anestesi, förutom vid känd överkänslighet mot läkemedel. Relativa kontraindikationer för användning av suxametoniumklorid har noterats. Det är förbjudet:

• patienter med ögonskador;
• för sjukdomar som orsakar ökat intrakraniellt tryck;
• vid plasmakolinesterasbrist;
• för svåra brännskador;
• vid traumatisk paraplegi eller ryggmärgsskada;
• vid tillstånd som är förknippade med risk för malign hypertermi (medfödd och dystrofisk myotoni, Duchennes muskeldystrofi);
• patienter med höga plasmakaliumnivåer och risk för hjärtarytmier och hjärtstillestånd;
• barn.

Många faktorer kan påverka egenskaperna hos NMB. Dessutom kan responsen på administrering av MP förändras avsevärt vid många sjukdomar, särskilt i nervsystemet och musklerna.

Användningen av MP hos barn har vissa skillnader förknippade med både utvecklingsegenskaperna hos den neuromuskulära synapsen hos barn under de första månaderna i livet och farmakokinetiken för MP (ökad distributionsvolym och långsammare läkemedelsutskiljning).

Under graviditet bör suxametoniumklorid användas med försiktighet, eftersom upprepad administrering av läkemedlet, liksom eventuell förekomst av atypisk pseudokolinesteras i fosterplasma, kan orsaka allvarlig hämning av LUT.

Användningen av suxametoniumklorid hos äldre patienter skiljer sig inte signifikant från andra åldersgrupper av vuxna.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tolerans och biverkningar

I allmänhet beror toleransen av MP på läkemedlets egenskaper som förekomsten av kardiovaskulära effekter, förmågan att frisätta histamin eller orsaka anafylaxi, förmågan att ackumuleras och möjligheten att avbryta blockaden.

Histaminfrisättning och anafylaxi. Det uppskattas att en genomsnittlig anestesiologen kommer att stöta på en allvarlig histaminreaktion en gång om året, men mindre allvarliga kemiskt medierade histaminfrisättningsreaktioner förekommer mycket ofta.

Som regel är reaktionen på histaminfrisättningen efter administrering av MP begränsad till en hudreaktion, även om dessa manifestationer kan vara mycket allvarligare. Vanligtvis manifesteras dessa reaktioner av rodnad i ansiktets och bröstets hud, mer sällan av urtikarieutslag. Sådana allvarliga komplikationer som uppkomsten av svår arteriell hypotoni, utveckling av laryngo- och bronkospasm utvecklas sällan. Oftast beskrivs de vid användning av suxametoniumklorid och tubokurarinklorid.

Beroende på hur ofta histamineffekten uppstår kan neuromuskulära blockerare ordnas i följande ordning: suxametoniumklorid > tubokurarinklorid > mivakuriumklorid > atrakuriumbesylat. Därefter kommer vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, pipekuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat och rokuroniumbromid, vilka har ungefär lika stor förmåga att frisätta histamin. Det bör tilläggas att detta huvudsakligen gäller anafylaktoida reaktioner. När det gäller verkliga anafylaktiska reaktioner registreras de ganska sällan och de farligaste är suxametoniumklorid och vekuroniumbromid.

Den kanske viktigaste frågan för anestesiologen är hur man undviker eller minskar histamineffekten vid användning av MP. Hos patienter med allergier i anamnesen bör muskelavslappnande medel användas som inte orsakar en signifikant frisättning av histamin (vekuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatrakuriumbesylat, pankuroniumbromid och pipekuroniumbromid). Följande åtgärder rekommenderas för att förhindra histamineffekten:

• inkludering av H1- och H2-antagonister i premedicinering, och, om nödvändigt, kortikosteroider;
• införande av MP i den centrala venen om möjligt;
• långsam administrering av läkemedel;
• utspädning av läkemedel;
• spolning av systemet med isoton lösning efter varje MP-administrering;
• Undvik att blanda MP i en spruta med andra farmakologiska läkemedel.

Användningen av dessa enkla tekniker under vilken anestesi som helst kan dramatiskt minska förekomsten av histaminreaktioner i kliniken, även hos patienter med en historia av allergier.

En mycket sällsynt, oförutsägbar och livshotande komplikation av suxametoniumklorid är malign hypertermi. Den är nästan 7 gånger vanligare hos barn än hos vuxna. Syndromet kännetecknas av en snabb ökning av kroppstemperaturen, en betydande ökning av syreförbrukning och koldioxidproduktion. Vid utveckling av malign hypertermi rekommenderas det att snabbt kyla ner kroppen, inhalera 100 % syre och kontrollera acidos. Användningen av dantrolen är av avgörande betydelse för behandling av malignt hypertermisyndrom. Läkemedlet blockerar frisättningen av kalciumjoner från sarkoplasmatiska retikulum, minskar muskeltonus och värmeproduktion. Utomlands har man under de senaste två decennierna noterat en betydande minskning av frekvensen av dödliga utfall vid utveckling av malign hypertermi, vilket är förknippat med användningen av dantrolen.

Förutom allergiska och hypertermiska reaktioner har suxametoniumklorid ett antal andra biverkningar som begränsar dess användning. Dessa är muskelsmärta, hyperkalemi, ökat intraokulärt tryck, ökat intrakraniellt tryck och kardiovaskulära effekter. I detta avseende framhävs kontraindikationer för dess användning.

Till en stor del kan säkerheten vid användning av MP under anestesi säkerställas genom att övervaka NMP.

Interaktion

MP används alltid i olika kombinationer med andra farmakologiska medel och används aldrig i ren form, eftersom de utgör den enda komponenten i generell anestesi - myoplegi.

Gynnsamma kombinationer

Alla inhalationsanestetika förstärker i viss mån graden av NMB orsakad av både depolariserande och icke-depolariserande medel. Denna effekt är minst uttalad i dinitrogenoxid. Halotan orsakar en 20% förlängning av blockaden, och enfluran och isofluran - med 30%. I detta avseende är det nödvändigt att minska MP-dosen motsvarande både under trakealintubation (om inhalationsanestetikum användes för induktion) och vid administrering av underhållsbolusar eller beräkning av hastigheten för kontinuerlig MP-infusion vid användning av inhalationsanestetikum. Vid användning av inhalationsanestetikum minskas MP-doserna vanligtvis med 20-40%.

Användningen av ketamin för anestesi tros också förstärka effekten av icke-depolariserande MP.

Således möjliggör sådana kombinationer att minska doserna av de använda läkemedlen och följaktligen minska risken för eventuella biverkningar och förbrukningen av dessa medel.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Kolinesterashämmare (neostigminmetylsulfat) används för dekurarisering vid användning av icke-depolariserande MP, men de förlänger den första fasen av depolariserande blockad avsevärt. Därför är deras användning endast motiverad i den andra fasen av depolariserande blockad. Det bör noteras att detta rekommenderas i undantagsfall på grund av risken för rekurarisering. Rekurarisering är en upprepad förlamning av skelettmusklerna, där MP:s kvarvarande effekt fördjupas under påverkan av ogynnsamma faktorer efter återställandet av adekvat spontan andning och skelettmuskeltonus. Den vanligaste orsaken till rekurarisering är användningen av antikolinesterasmedel.

Det bör noteras att vid användning av neostigminmetylsulfat för dekurarisering, utöver risken för att utveckla återkommande kurarisering, kan ett antal allvarliga biverkningar också observeras, såsom:

• bradykardi;
• ökad utsöndring;
• Stimulering av glatt muskulatur:
  • tarmperistaltik;
  • bronkospasm;
• illamående och kräkningar;
• centrala effekter.

Många antibiotika kan störa mekanismen för NMP och förstärka NMB vid användning av MP. Den starkaste effekten utövas av polymyxin, som blockerar jonkanaler hos acetylkolinreceptorer. Aminoglykosider minskar känsligheten hos det postsynaptiska membranet för acetylkolinreceptorer. Tobramycin kan ha en direkt effekt på muskler. Sådana antibiotika som linkomycin och klindamycin har också en liknande effekt. I detta avseende är det nödvändigt att undvika att förskriva ovanstående antibiotika omedelbart före eller under operation, och istället använda andra läkemedel i denna grupp.

Det bör beaktas att NMB potentieras av följande läkemedel:

• antiarytmiska läkemedel (kalciumantagonister, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulära medel (nitroglycerin - påverkar endast effekterna av pankuroniumbromid);
• diuretika (furosemid och eventuellt tiaziddiuretika och mannitol);
• lokalbedövningsmedel;
• magnesiumsulfat och litiumkarbonat.

Tvärtom, vid långvarig tidigare användning av antikonvulsiva läkemedel som fenytion eller karbamazepin, försvagas effekten av icke-depolariserande parenteraler.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Oönskade kombinationer

Eftersom muskelavslappnande medel är svaga syror kan kemiska interaktioner uppstå mellan dem när de blandas med alkaliska lösningar. Sådana interaktioner uppstår när ett muskelavslappnande medel och det hypnotiska läkemedlet natriumtiopental injiceras i samma spruta, vilket ofta orsakar allvarlig blodcirkulationsdepression.

Därför bör muskelavslappnande medel inte blandas med andra läkemedel, förutom de rekommenderade lösningsmedlen. Dessutom bör nålen eller kanylen spolas med neutrala lösningar före och efter att muskelavslappnande medel administreras.