Muskelavslappnande medel

Muskelavslappnande medel (MP) - Detta läkemedel som kopplar strimmig (frivilliga) muskler och används för att skapa en konstgjord mioplegii i anestesiologi och intensivvård. I början av användningen kallade muskelavslappnande medel curare-liknande droger. Detta beror på det faktum att den första muskelavslappningsmedlet - tubokurarinklorid är den huvudsakliga alkaloidrörformiga curaren. Den första informationen om curare trängde in i Europa mer än 400 år sedan, efter återkomsten av Columbus expedition från Amerika, där indianer använde curare för smörjning av pilspetsar på bågskytte. År 1935 isolerade kungen från curare sin huvudsakliga naturliga alkaloid - tubocurarin. För första gången tubokurarinklorid användes på kliniken 23 januari 1942 i Montreal Homeopathic Hospital Dr. Harold Griffith och hans hemvist Enid Johnson under operation blindtarms 20-årig rörmokare. Det här ögonblicket var revolutionärt för anestesiologi. Det är med framträdande i den arsenal av medicinska medel ett muskelavslappnande medel kirurgi har en snabb utveckling, vilket har gjort det möjligt att nå de höjder av idag och utföra kirurgiska ingrepp på alla organ hos patienter i alla åldrar, från nyfödda periodens degenerering. Det är användningen av muskelavslappnande har skapat begreppet fler anestesi, vilket gör det möjligt att upprätthålla en hög patientsäkerhet under operation och anestesi. Det är allmänt trott att det var från det ögonblick som anestesiologin började existera som en självständig specialitet.

Det finns många skillnader mellan muskelavslappnande medel, men i princip kan de grupperas enligt verkningsmekanismen, hastigheten på effektens inverkan, varaktigheten av åtgärden.

Oftast är muskelavslappnande medel uppdelade beroende på verkningsmekanismen på två stora grupper: depolariserande och inte depolariserande eller konkurrenskraftig.

Med ursprung och kemisk struktur kan nondepolariserande relaxanter uppdelas i fyra kategorier:

• naturligt ursprung (tubokurarinklorid, metokurin, Alcoronium - för närvarande inte används i Ryssland);
• steroider (pancuroniumbromid, kumulativ bromid, pipercuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• benzilizohinoliny (atracuriumbesylat, cisatrakurium besilat, mivacurium klorid, doksakuriya klorid);
• andra (gallamin - för närvarande inte tillämpligt).

Mer än 20 år sedan, John Savarese avslappnande delas beroende på hur länge deras verkan på långvarig medicinering (insättande effekt efter 4-6 minuter efter injektion, i början av återvinning av neuromuskulär blockad (NMB) i 40-60 min), den genomsnittliga verkningstid (insättande effekt - 2-3 min, med början återhämtning - 20-30 min), den korta avstånd (begynnande verkan - 1-2 min, 8-10 min efter beredning) och ultrakort verkan (begynnande verkan - 40-50 sekunder, återhämtning efter 4-6 min) .

Klassificering av muskelavslappnande medel enligt mekanism och verkningsgrad:

• depolariserande relaxanter:
• ultrashortverkan (suxametoniumklorid);
• icke depolariserande relaxanter:
• kortverkande (myvacuriklorid);
• genomsnittlig verkningsaktivitet (atracurium bezylat, vecuroniumbromid, rokuroniumbromid, cisatracuriumbesylat);
• långverkande (pipecuroniumbromid, pancuroniumbromid, tubokurarinklorid).

[1], [2], [3], [4], [5],

Muskelavslappnande medel: en plats i terapi

För närvarande är det möjligt att identifiera de viktigaste indikationerna för användningen av MP i anestesiologi (vi talar inte om indikationer för användning i intensivvård):

• lindring av intubering av luftröret;
• förebyggande av reflexaktivitet hos frivilliga muskler under operation och bedövning;
• underlätta genomförandet av ventilation;
• möjligheten till adekvat utförande av kirurgiska operationer (övre buken och bröstkorg), endoskopiska förfaranden (bronkoskopi, laparoskopi etc.), manipulation av ben och ligament;
• skapande av fullständig immobilisering i mikrokirurgiska operationer; förebyggande av skakningar med artificiell hypotermi
• minskning av behovet av narkosmedel. Valet av MP beror till stor del på perioden av allmänbedövning: induktion, underhåll och återhämtning.

Induktion

Effekten av effekten och de resulterande betingelserna för intubation används huvudsakligen för att bestämma valet av MP under induktion. Det är också nödvändigt att ta hänsyn till procedurens varaktighet och det önskade djupet av myoplegi, såväl som patientens status - anatomiska egenskaper, cirkulationens tillstånd.

Muskelavslappnande medel för induktion bör ha en snabb inbrott. Suxamethoniumklorid i detta avseende är oöverträffad, men dess användning är begränsad av många biverkningar. På många sätt var han ersattes av rokuronium - när den används intubation kan genomföras i slutet av den första minuten. Andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel (mivakurium klorid, vekuroniumbromid, atracuriumbesylat och cisatrakurium besilat) tillåter intuberas luftstrupen under 2-3 minuter, vid en lämplig induktionsteknik ger också optimala villkor för säker intubering. Långverkande muskelavslappnande medel (pankuroniumbromid och pipekuroniya bromid) är inte rationellt att använda intubation.

Underhålla anestesi

När man väljer MP för att bibehålla blocket är faktorer som den förväntade varaktigheten av operationen och NMB, dess förutsägbarhet, den teknik som används för avkoppling viktigt.

De två sista faktorerna bestämmer i stor utsträckning hanteringen av SGB under anestesi. Effekten av MP beror inte på administreringssättet (infusion eller bolus), men med en infusion av MP-medietid ger smidig myoplegi och förutsägbarhet av effekten.

Den korta varaktigheten av verkan av mivakurium Klorid används i kirurgiska förfaranden som kräver avstängning av spontan andning under en kort tidsperiod (t.ex., endoskopisk kirurgi), speciellt i öppenvården och sjukhuset en dag, eller under operationer, när termen av operationen är svår att förutsäga.

Ansökan MP genomsnittliga varaktighet (vekuroniumbromid, rokuronium, atracuriumbesylat och cisatrakurium besilat) mioplegii uppnår effektiv, speciellt när en kontinuerlig infusion under operationer av mycket olika varaktighet. Användning av långverkande MP (tubokurarinklorid, pankuroniumbromid och pipekuroniya bromid) motiveras under långa operationer, och i fall av avsiktlig och känd övergång i den tidiga postoperativa perioden vid långvarig mekanisk ventilation.

Hos patienter med nedsatt lever- och njurfunktion är det mer rationellt att använda muskelavslappnande medel med organoberoende metabolism (atracuriumbesylat och cisatracuriumbesylat).

återvinning

Återhämtningsperioden är farligast på grund av utvecklingen av komplikationer på grund av införandet av MP (återstående kurarisering och återkommande). Oftast uppstår de efter att ha använt långverkande MP. Således var incidensen av postoperativa lungkomplikationer i samma grupper av patienter med långverkande MP 16,9% jämfört med en genomsnittlig varaktighet på 5,4% av MP. Därför åtföljs användningen av den senare av en mer jämn återhämtningsperiod.

Återfallet som är förknippat med att genomföra deurarisering med neostigmin krävs också oftast vid användning av långa MP. Dessutom bör det noteras att användningen av neostigmin i sig kan leda till utveckling av allvarliga biverkningar.

Vid tidpunkten för användning av MP är det också nödvändigt att ta hänsyn till kostnaden för droger. Utan att gå in i en detaljerad analys av Pharmacoeconomics MP och är väl medveten om att det inte bara och inte så mycket priset bestämmer de verkliga kostnaderna för behandling av patienter, bör det noteras att priset på ultra läkemedel suxameton klorid och MP förlängd verkan är betydligt lägre än muskelavslappnande kort och medellång varaktighet.

Sammanfattningsvis presenterar vi rekommendationer från en av de ledande experterna på MP-forskningens område av Dr J. Viby-Mogensen i valet av MP:

• intubation av luftröret:
  • suxamethoniumklorid;
  • rokuroniumbromid;
• procedurer med okänd varaktighet:
  •  miwakuriaklorid;
• mycket korta förfaranden (mindre än 30 min)
  • Operationer där användning av antikolinesterasläkemedel bör undvikas:
  • miwakuriaklorid;
• Operationer medellång varaktighet (30-60 min):
  • vilken som helst MP medellängd
• långsiktiga operationer (mer än 60 min):
  • cis-tetracyklinbesylat;
  • en av MP: n av genomsnittlig verkningsaktivitet
• patienter med hjärt- och kärlsjukdomar:
  • succinimidbromid eller cis-tetracyklinbesylat;
• patienter med lever- och / eller njursjukdom:
  • cis-tetracyklinbesylat;
  • besylate attraktion;
• i fall där det är nödvändigt att undvika frisättning av histamin (till exempel med allergier eller bronkial astma):
  • cis-tetracyklinbesylat;
  • succinatbromid;
  • rokuroniumbromid.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

För att presentera mekanism för verkan av muskelavslappnande medel är det nödvändigt att överväga mekanismen för neuromuskulär ledning (NLM), som beskrivits i detalj av Bowman.

En typisk motor neuron innefattar kroppen av en cell med en lättskiljbar kärna, många dendriter och en enda myelinerad axon. Varje gren av axonen slutar på en muskelfiber som bildar en neuromuskulär synaps. Det är en membranförslutning nerv och muskelfibrerna (presynaptiska membranet och motorn ändplatta med nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) separerade synaptiska spalten fylld intercellulära fluidkomposition som närmar sig den av blodplasma. Presynaptiska terminalen membran är ett neurosekretorisk apparat, varefter i sarkoplasma vakuoler diameter av ca 50 nm inryms neurotransmittorn acetylkolin (ACh). I sin tur har nikotinkänsliga kolinerga receptorer i det postsynaptiska membranet en hög affinitet för ACh.

Kolin och acetat är nödvändiga för syntesen av ACh. De kommer in i vakuolen från den slösande extracellulära vätskan och lagras därefter i mitokondrier i form av acetylkoenzym-A. Andra molekyler som används för syntesen och lagringen av AX syntetiseras i cellens kropp och transporteras till slutet av nerven. Det huvudsakliga enzymet som katalyserar syntesen av AX i slutet av nerven är kolin-O-acetyltransferas. Vacuoles ligger i triangulära arrays, vars topp innehåller en förtjockad del av membranet, känt som den aktiva zonen. Vakuumutloppspunkter är placerade på vardera sidan av dessa aktiva zoner, justerade exakt längs motstående axlar - krökningar på det postsynaptiska membranet. Postsynaptiska receptorer är koncentrerade bara på dessa axlar.

Modern förståelse av NRMs fysiologi bekräftar kvantteori. Som svar på den inkommande nervimpulsen, kommer kalciumkanalerna att reagera till spänning öppna och kalciumjoner snabbt in i nervänden, som förbinder sig med kalmodulin. Komplexet av kalcium och kalmodulin orsakar växelverkan mellan vesiklarna med nervändemembranet, vilket i sin tur leder till frisättningen av AX i den synaptiska klyftan.

Snabb förändring av stimulering kräver att nerven ökar mängden ACh (en process som kallas mobilisering). Mobilisering innefattar transport av kolin, syntes av acetylkoenzym-A och rörelse av vacuoler till utlösningsplatsen. Under normala förhållanden kan nerverna mobilisera medlaren (i detta fall - AC) tillräckligt snabbt för att ersätta den som realiserades som en följd av föregående överföring.

Den frigjorda AX korsar synapset och binder till det postsynaptiska membrans holinorceptorer. Dessa receptorer består av 5 subenheter, varav 2 (a-subenheter) kan binda AX-molekyler och innehålla platser för dess bindning. Bildningen av AX-komplexet och receptorn leder till konformationsförändringar i det associerade specifika proteinet, som ett resultat av vilka katjonkanaler öppnas. Genom dem ioner av natrium och kalcium rör sig inuti cellen, och jonerna av kalium från cellen, det finns en elektrisk potential som överförs till den närliggande muskelcellen. Om denna potential överstiger det nödvändiga tröskelvärdet för den intilliggande muskeln, uppstår en åtgärdspotential som passerar genom muskelfiberns membran och initierar kontraktionsprocessen. I detta fall inträffar den synaptiska depolariseringen.

Motionsplattans verkningspotential sträcker sig utmed muskelcellsmembranet och det så kallade T-rörsystemet, vilket öppnar natriumkanalerna och frigör kalcium från sarkoplasmatisk retikulum. Detta frigjorda kalcium orsakar interaktionen mellan kontraktila proteiner av aktin och myosin, och sammandragning av muskelfibrer uppträder.

Mängden muskelkontraktion beror inte på excitationen av nerven och omfattningen av åtgärdspotentialen (som är en process som kallas "allt eller ingenting") men beror på antalet muskelfibrer som är involverade i sammandragningsprocessen. Under normala förhållanden överskrider mängden av frisatta AX och postsynaptiska receptorer signifikant tröskeln som krävs för muskelkontraktion.

AH inom millisekunder termine i samband med förstörelsen av dess acetylkolinesteras (det kallas specifik eller sann, kolinesteras) till kolin och ättiksyra. Acetylcholinesteras är belägen i den synaptiska klyftan i folderna i det postsynaptiska membranet och är ständigt närvarande i synapsen. Efter förstörelse med ACh-receptorkomplexet och den senare under inverkan av biologisk nedbrytning acetylkolinesteras jonkanaler är stängda, inträffar repolarisation och det postsynaptiska membranet återfår sin förmåga att svara på nästa bolus acetylkolin. I muskelfibrerna med uppsägning av den potentiella åtgärden stängs natriumkanalerna i muskelfibrerna, kalciumet går in i det sarkoplasmiska nätverket och muskeln slappnar av.

Mekanismen för verkan av icke-depolariserande neuromuskulärt blockerande medel är att de har en affinitet för acetylkolinreceptorer och konkurrera om dem med AH (vilket är varför de också kallas konkurrenskraftiga), vilket förhindrar dess tillgång till receptorn. Som ett resultat av effekterna av motor ändplatta tillfälligt förlorar förmågan att depolariseringen och muskelfiber för att reducera (så dessa icke-depolariserande muskelavslappnande medel kallas). Så, i närvaro av tubokurarinklorid sändar mobilisering av saktar ner, är frisättningen av ACh inte kan tillhandahålla graden av inkommande kommandon (incitament) - som ett resultat av muskelsvar minskar eller stoppar.

Termine NMB orsakas av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan accelereras genom applicering av antikolinesteraser (neostigmin-metylsulfat), vilka är kolinesteras blockering, vilket leder till ackumulering av ACh.

Mioparalitichesky effekten av depolariserande muskelrelaxantia är förknippad med det faktum att de arbetar vid synapsen är som Academy of Arts på grund av deras strukturella likheter med dem, vilket leder till depolarisering synaps. Därför kallas de depolariserande. Men sedan depolariserande muskelavslappnande tas inte bort från receptorn och inte hydrolyserar omedelbart atsetiholinesterazoy de blockera tillgången till Ach-receptorer och den nedre ändplattan känslighet för ACh. Denna relativt stabila depolarisering åtföljs av en avslappning av muskelfibern. I detta fall är repolarisering av terminalplattan inte möjlig förrän den depolariserande muskelavslappningsmedlet är associerat med synapsens holinoreceptorer. Användningen av antikolinesterasmedel med ett sådant block är ineffektivt, eftersom Ackumulerande AH kommer bara att förbättra depolariseringen. Depolariserande muskelavslappnande medel delas upp snabbt genom pseudokolinesteras av blodserum, så de har inte andra motläkemedel än friskt blod eller fryst frusen plasma.

En sådan SLE, baserad på depolariseringen av synaps, kallas den första fasen av depolariseringsblocket. Emellertid, i alla fall, även en enda administrering av depolariserande muskelavslappnande medel, för att inte nämna administrering av upprepade doser vid ändskivan sådana förändringar upptäcks orsakas av inledande depolariserande blockad, som sedan leda till utveckling blockaden icke-depolariserande typ. Detta är den så kallade andra fasen av åtgärden (enligt gammal terminologi - "dubbelblocket") av depolariserande muskelavslappnande medel. Mekanismen för den andra fasen av verkan är fortfarande en av farmakologins mysterier. Den andra fasen av verkan kan elimineras av antikolinesterasläkemedel och förvärras med nondepolariserande muskelavslappnande medel.

Att karakterisera NMB avslappnande används vid användning av sådana indikatorer som insättande effekt (tid från administrering till slutet av den fullständiga block), varaktighet (varaktigheten av ett komplett block) och återhämtningsperioden (tid till 95% återvinning av neuromuskulär överledning). En noggrann bedömning av dessa egenskaper utförs på basis av myografiska studier med elektrisk stimulering och är i stor utsträckning beroende av dosen av muskelavslappnande medel.

Kliniskt är inverkan av verkan den tid genom vilken intubation av luftröret kan utföras under bekväma förhållanden; Varaktigheten av blocket är den tid genom vilken nästa dos av muskelavslappnande medel är nödvändig för att förlänga effektiv myoplegi; återhämtningsperioden är den tid då luftröret kan extuberas och patienten kommer att kunna självständigt ventilera tillräckligt.

För att döma effekten av muskelavslappningsmedlet införs "effektiv dos" -värdet, ED95. Dosen av MP krävdes för 95% undertryckande av det kontraktila svaret hos den tappande muskeln i tummen som svar på irritation av ulnarnerven. För att intubera luftröret används vanligtvis 2 eller till och med 3 ED95.

Farmakologiska effekter av depolariserande muskelavslappnande medel

Den enda representanten för gruppen av depolariserande muskelavslappnande medel är suxametoniumklorid. Det är också den enda JIC av ultrashort-åtgärden.

Effektiva doser av muskelavslappnande medel

Läkemedlet	EDg5, mg / kg (vuxna)	Rekommenderade doser för intubation, mg / kg
Pancuroniumbromid	0,067	0,06-0,08
Tubokurarinklorid	0,48	0,5
Hexa bromiden	0043	0,1
Attraction besylate	0,21	0,4-0,6
Miwakuriaklorid	0,05	0,07
Cis-tetracyklinbesylat	0,305	0,2
Rocuroniumbromiden	0,29	0,15
Suxamethoniumklorid	1-2	0,6

Avkoppling av skelettmuskler är den huvudsakliga farmakologiska effekten av detta läkemedel. Miorelaksiruyuscheeffekten, orsakad av suxametoniumklorid, kännetecknad av följande: och fullständig NMB uppträder inom 30-40 sekunder. Varaktigheten av blockaden är ganska kort, vanligtvis 4-6 minuter;

• Den första fasen av depolariseringsblocket åtföljs av konvulsiva ryckningar och sammandragningar av musklerna, som börjar från intillet av deras introduktion och avtar efter ca 40 sekunder. Förmodligen är detta fenomen associerat med samtidig depolarisering av de flesta neuromuskulära synapser. Muskelfibrering kan orsaka ett antal negativa konsekvenser för patienten, och därför används förebyggande metoder (med större eller mindre framgång) olika metoder för förebyggande. Oftast är detta den tidigare introduktionen av små doser av nondepolariserande relaxanter (den så kallade precurariseringen). De viktigaste negativa effekterna av muskelfibrillering är följande två egenskaper hos läkemedel i denna grupp:
  • utseende av postoperativ muskelsmärta hos patienter
  • Efter administrering av depolariserande muskelavslappnande medel uppstår en frisättning av kalium, som med initial hyperkalemi kan leda till allvarliga komplikationer, upp till hjärtstopp;
  • Utvecklingen av åtgärdens andra fas (utvecklingen av en icke depolariserande enhet) kan manifesteras av en oförutsägbar förlängning av blocket;
  • överdriven förlängning av blocket observeras också med kvalitativ eller kvantitativ brist på pseudokolinesteras, ett enzym som förstör suxamethoniumklorid i kroppen. Denna patologi förekommer hos 1 av 3 000 patienter. Koncentrationen av pseudokolinesteras kan minska vid graviditet, leversjukdomar och påverkas av vissa läkemedel (neostigmin metylsulfat, cyklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). Förutom att påverka kontraktiliteten hos skelettsmusklerna hos suxametonium orsakar klorid andra farmakologiska effekter.

Depolariserande relaxanter kan öka intraokulärt tryck. Därför bör de användas med försiktighet till patienter med glaukom, och hos patienter med trängande sår bör deras ögon undvikas när det är möjligt.

Introduktion suxametonium klorid kan framkalla uppkomsten av malign hypertermi - akut hypermetaboliska syndrom först beskrivs i 1960 trodde man att det utvecklas på grund av överdriven frisättning av kalciumjoner från sarkoplasmatiska retiklet, vilket åtföljs av muskelstelhet och ökad värmeproduktion. Grunden för utvecklingen av malign hypertermi är genetiska defekter av kalciumfrigörande kanaler, vilka är autosomala dominanta. Som direkt stimulerande den patologiska processen av stimuli kan depolariserande muskelavslappnande medel, såsom suxametoniumklorid och vissa inhalationsanestetika, agera.

Suxamethoniumklorid stimulerar inte bara de N-kolinerga receptorerna i den neuromuskulära synapsen utan även de kolinerga receptorerna hos andra organ och vävnader. Detta är särskilt tydligt för dess effekt på CAS i form av en ökning eller minskning av blodtryck och hjärtfrekvens. Metabolit suxamethoniumklorid, succinylmonokolin, stimulerar M-holinoretseptory sinoatrial nod, vilket orsakar bradykardi. Ibland orsakar suxametoniumklorid nodulär bradykardi och ventrikulära ektopiska rytmer.

Suxamethoniumklorid oftare än andra muskelavslappnande medel nämns i litteraturen i samband med förekomsten av anafylaksi. Man tror att det kan fungera som ett sant allergen och orsaka bildandet av antigener i människokroppen. I synnerhet har förekomsten av IgE-antikroppar (IgE-immunoglobuliner från klass E) till kvaternära ammoniumgrupper av suxametoniumkloridmolekylen redan visat sig.

Farmakologiska effekter av nondepolariserande muskelavslappnande medel

Icke depolariserande inkluderar korta, medelstora och långverkande muskelavslappnande medel. För närvarande används oftast i klinisk praxis läkemedel av steroid- och bensylisokinolinserier. Den muskelavslappande effekten av nondepolariserande muskelavslappnande medel kännetecknas av följande:

• Den långsammare i jämförelse med suxamethoniumklorid, uppkomsten av HMB: inom 1-5 minuter beroende på typ av läkemedel och dess dos;
• en betydande varaktighet av NMB, som överstiger de depolariserande läkemedlarnas varaktighet. Aktiviteten är från 12 till 60 minuter och beror till stor del på typen av droger.
• I motsats till depolariserande blockerare åtföljs administreringen av LS i den icke depolariserande serien inte av muskelfibrillering och som följd postoperativ muskelsmärta och frisättning av kalium;
• slutet av HMB med fullständig återhämtning kan accelereras genom administrering av antikolinesterasläkemedel (neostigmin-metylsulfat). Denna process kallas decurarization - återställande av neuromuskulär funktion genom administrering av kolinesterashämmare;
• En av nackdelarna med de flesta nondepolariserande muskelavslappnande medel är den större eller mindre kumulationen av alla läkemedel i denna grupp, vilket resulterar i en dåligt förutspådd ökning av blockvaraktighet;
• En annan signifikant nackdel med dessa läkemedel är beroende av egenskaperna hos den inducerade HMB på lever- och / eller njurefunktion i samband med mekanismerna för deras eliminering. Hos patienter med nedsatt funktion hos dessa organ kan blockets varaktighet och särskilt återhämtningen av NRM öka väsentligt.
• Användningen av icke-depolariserande muskelavslappnande medel kan åtföljas av fenomenen kvarvarande kurarisering, d.v.s. Förlängning av SSC efter restaurering av NRM. Detta fenomen, vilket väsentligt komplicerar förloppet av anestesi, är associerat med följande mekanism.

När återhämtar NMP antal postsynaptiska kolinerga receptor är mycket större än det antal som krävs för att återställa muskelaktivitet. Så även vid normala hastigheter av andnings styrka, lungkapacitet, testhuvudet hålls under 5 sekunder och de andra klassiska tester indikerar en fullständigt upphörande av NMB, upp till 70-80% av receptorer kan fortfarande vara upptagen av icke-depolariserande muskelavslappnande, vilket bibehåller förmågan att åter utveckling av NMB . Således är den kliniska och molekylära återhämtningen av NRM inte densamma. Kliniskt kan det vara 100%, men 70% av receptorerna i det postsynaptiska membranet sålunda upptas av molekyler MP, och även om fullständigt återupprättande kliniskt, är det fortfarande inte på molekylär nivå. Sålunda avslappnande genomsnittlig varaktighet mycket snabbare fri receptor på molekylär nivå, jämfört med långverkande läkemedel. Utvecklingen av tolerans mot åtgärden MP observerades endast när de används i en intensiv behandling för deras långsiktiga (över flera dagar) administreras kontinuerligt.

Nondepolariserande muskelavslappnande medel har också andra farmakologiska effekter i kroppen.

Precis som suxamethoniumklorid kan de stimulera frisättningen av histamin. Denna effekt kan associeras med två grundläggande mekanismer. Den första, ganska sällsynta, beror på utvecklingen av en immunologisk reaktion (anafylaktisk). I detta fall binder antigen-MP till specifika immunoglobuliner (Ig), vanligtvis IgE, som är fixerad på ytan av mastceller och stimulerar frisättningen av endogena vasoaktiva substanser. Komplementärkaskaden är inte inblandad samtidigt. Förutom histamin innefattar endogena vasoaktiva substanser proteaser, oxidativa enzymer, adenosin, tryptas och heparin. Som en extrem manifestation utvecklas anafylaktisk chock som svar på detta. Samtidigt orsakad av dessa medel är myokardiell depression, perifer vasodilation, en kraftig ökning av permeabiliteten hos kapillärerna och krampen i kransartären orsaken till djup hypotension och jämn hjärtstillestånd. Immunologisk reaktion observeras vanligen om tidigare denna muskelavslappnande medel administrerades till en patient och följaktligen stimuleras produktionen av antikroppar redan.

Histaminfrisättning under administrering av icke depolariserande MP är huvudsakligen förknippad med en andra mekanism - direkt kemisk effekt av läkemedel på mastceller utan involvering i interaktionen av yt Ig (anafylaktoid reaktion). För detta krävs ingen preliminär sensibilisering.

Bland orsakerna till allergiska reaktioner hos narkos MP stå på 1: a läget: 70% av alla allergiska reaktioner hos anestesiologi i samband med MP. Stor multicenter analys av allvarliga allergiska reaktioner i anestesiologi i Frankrike har visat att de livshotande reaktioner förekomma med en frekvens av från omkring 1: 3500 till 1: 10 000 anestesi (vanligen 1: 3500), och hälften av dem orsakades av immunologiska reaktioner och kemisk halv.

Samtidigt observerades 72% av de immunologiska reaktionerna hos kvinnor och 28% hos män och 70% av dessa reaktioner var förknippade med införandet av MP. I de flesta fall (43% av fallen) orsaka immunologiska reaktioner var suxametonium klorid, var 37% i samband med administrering av vekuroniumbromid, 6,8% - införande av atracuriumbesylatet och 0,13% - pankuroniumbromid.

Praktiskt taget alla muskelavslappnande medel kan ha mer eller mindre inflytande på cirkulationssystemet. Hemodynamiska störningar vid användning av olika MP kan ha följande orsaker:

• ganglionic block - depression av pulsförökning i sympatiska ganglier och vasodilation av arterioler med arteriell hypertension och hjärtfrekvensreduktion (tubocurarinklorid);
• muskarinreceptorblock - vagolytisk verkan med minskad hjärtfrekvens (pancuroniumbromid, rokuroniumbromid);
• vagomimetichesky effekt - ökad hjärtfrekvens och arytmi (suksametoniya klorid);
• blockad av noradrenalinresyntes vid sympatiska synapser och myokardium med ökad hjärtfrekvens (pancuroniumbromid, vecuroniumbromid);
• histaminfrisättning (suxametoniumklorid, tubokurarinklorid, myvacuriklorid, atrakuriumbesylat).

Farmakokinetik

Alla kvartära ammoniumderivat, som inkluderar nondepolariserande muskelavslappnande medel, absorberas dåligt i matsmältningsorganet, men tillräckligt bra från muskelvävnad. En snabb effekt uppnås med / i administreringssättet, vilket är det viktigaste i anestesi-övningen. Mycket sällan är administreringen av suxamethoniumklorid i / m eller under tungan. I detta fall förlängs inledningen av sin åtgärd med 3-4 gånger i jämförelse med IV. Från den systemiska cirkulationen måste muskelavslappnande medel passera genom extracellulära utrymmen till deras arbetsplats. Detta förknippas med en viss fördröjning i utvecklingsgraden av deras myoparalytiska effekt, vilket är en bestämd begränsning av kvaternära ammoniumderivat vid nödintubation.

Miorelaxanter distribueras snabbt till organ och vävnader i kroppen. Eftersom muskelavslappnande medel har sin effekt huvudsakligen inom neuromuskulära synapser, beräknas deras dos beräknas huvudsakligen på muskelmassa, inte total kroppsvikt. Därför är överdosering oftare farlig hos överviktiga patienter och hos magera patienter - en otillräcklig dos.

Suxamethoniumklorid kännetecknas av snabbast inverkan (1 till 1,5 minuter), vilket förklaras av dess låga fettlöslighet. Bland icke-depolariserande parlamentsmedlemmar har rocuroniumbromid (1-2 min) den högsta utvecklingshastigheten av effekten. Detta beror på den snabba uppnåendet av en jämvikt mellan koncentrationen av läkemedel i plasma och postsynaptiska receptorer, vilket säkerställer snabb utveckling av HMB.

I kroppen, suxametonklorid pseudokolinesteras hydrolyseras snabbt i serum kolin och bärnstenssyra, med vilken är förenad en extremt kort varaktighet för verkan av detta läkemedel (6-8 min). Metabolism störs av hypotermi och pseudokolinesterasbrist. Anledningen till denna brist kan vara ärftliga faktorer: 2% av patienterna, en av de två allelerna av genen kan vara patologisk pseudokolinesteras som sträcker varaktigheten av effekten upp till 20-30 minuter, och en för 3000 fann en kränkning av båda allelerna, vilket resulterar i NMB kan pågå upp till 6 -8 timmar. Vidare kan observeras minskningen pseudokolinesteras aktivitet i leversjukdomar, graviditet, hypotyreos, njure och konstgjord cirkulation. I dessa fall ökar läkemedlets varaktighet också.

Klorid mivakuriya ämnesomsättning samt suxametonium klorid, beror huvudsakligen på aktiviteten av plasma kolinesteras. Detta gör det möjligt för oss att anta att muskelavslappnande medel inte är kumulerade i kroppen. Som ett resultat av metabolism bildas kvaternär monoester, kvaternär alkohol och dikarboxylsyra. Endast en liten mängd aktiva läkemedel utsöndras oförändrat i urin och gall. Mivacurium klorid består av tre stereoisomerer av trans-trans och cis-trans utgör ca 94% av sin potens, och cis-cis-isomeren. Farmakokinetiken av två huvud isomerer (trans-trans och cis-trans) mivakurium klorid består i det faktum att de har mycket hög clearance (53 och 92 ml / min / kg) och nedre distributionsvolym (0,1 och 0,3 l / kg), så att T1 / 2 av dessa två isomerer är ca 2 minuter. Den cis-cis-isomeren som har mindre än 0,1 gånger potensen hos två andra isomerer, har en låg distributionsvolym (0,3 L / kg) och låg clearance (endast 4,2 ml / min / kg), i samband med vilken det T1 / 2 är 55 minuter, men brukar inte bryta mot enhetens egenskaper.

Vecuroniumbromid metaboliseras i stor utsträckning i levern med bildandet av en aktiv metabolit - 5-hydroxi-rouxvicuronium. Men även vid upprepad administrering observerades inte ackumulering av läkemedel. Vecuroniumbromid avser en medellång MP.

Farmakokinetiken atracuriumbesylat är unik på grund av arten av dess metabolism: under fysiologiska betingelser (normal kroppstemperatur och pH) i kroppen atracuriumbesylatet molekyl undergår spontan självförstörelse mekanism av biologisk nedbrytning utan enzym medverkan, så att T1 / 2 är ca 20 min. Denna mekanism för spontan biologisk nedbrytning av läkemedel är känd som eliminering av Hofmann. Den kemiska strukturen av atracuriumbesylat innefattar en estergrupp, så ca 6% PM undergår esterhydrolys. Eftersom eliminering av atracuriumbesylatet är generellt organonezavisimym process, göra sitt farmakokinetiska parametrar skiljer sig inte hos friska försökspersoner och hos patienter med lever- eller njurinsufficiens. Sålunda, är T1 / 2 hos friska patienter och patienter i de terminala stadier av lever- eller njurinsufficiens respektive 19,9, 22,3 och 20,1 min.

Det bör noteras att atracurium bezylat bör förvaras vid en temperatur av 2 till 8 ° C. Vid rumstemperatur minskar lagringen varje dag lagringskraften i samband med eliminering av Hofmann med 5-10%.

Ingen av de bildade metaboliterna har en blockerande neuromuskulär verkan. Samtidigt har en av dem, laudanosin, vid administrering i mycket höga doser till råttor och hundar, konvulsiv aktivitet. Men hos människor var koncentrationen av laudanosin, även med många månaders infusioner, 3 gånger lägre än tröskeln för utveckling av konvulsioner. Konvulsiva effekter av laudanosin kan vara av klinisk betydelse vid användning av överdrivet höga doser eller hos patienter med leverinsufficiens, det metaboliseras i levern.

Cisatracurium bezylat är en av de 10 isomererna av atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Därför utsätts också i organismen av cisatracurium bezylat för Hoffmanns organonoberoende eliminering. Farmakokinetiska parametrar är i stort sett lika med atracuriumbesylat. Eftersom detta är en kraftfullare muskelavslappnande än atracuriumbesylat, administreras den i mindre doser, och därför produceras laudanosin i mindre mängder.

Ca 10% av pancuroniumbromid och pi-procouroniumbromid metaboliseras i levern. En av metaboliterna av pancuroniumbromid och pipecuroniumbromid (3-hydroxipancuronium och 3-hydroxipipuronium) har ungefär hälften av den ursprungliga läkemedlets aktivitet. Detta kan vara en orsak till den kumulativa effekten av dessa läkemedel och deras förlängda myoparalytiska effekt.

Processerna för eliminering (metabolism och utsöndring) hos många MP är associerade med leverns och njurens funktionella tillstånd. Allvarlig leverskada kan fördröja eliminering av sådana läkemedel som vecuroniumbromid och rokuroniumbromid, vilket ökar deras T1 / 2. Njurar är det huvudsakliga sättet att utsöndras av pancuroniumbromid och pipecuroniumbromid. De nuvarande sjukdomarna i lever och njurar bör också beaktas vid användning av suxamethoniumklorid. De valfria ämnena för dessa sjukdomar är atrakuriumbesylat och cisatracuriumbesylat på grund av karakteristisk organoberoende eliminering.

Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder

Absoluta kontraindikationer för användning av MP vid användning under manuell ventilation vid anestesi, förutom känd överkänslighet mot droger, nr. Relativa kontraindikationer för användning av suxametoniumklorid har noterats. Du kan inte:

• patienter med ögonskador
• med sjukdomar som orsakar en ökning av intrakraniellt tryck
• med en brist på plasmakolinesteras;
• med allvarliga brännskador
• med traumatiska paraplegier eller ryggmärgsskador
• vid tillstånd som är förknippade med risken för illamående hypertermi (medfödd och dystrofisk myotoni, Duchenne muskeldystrofi);
• patienter med höga plasmakaliumnivåer och risk för hjärtarytmi och hjärtstillestånd
• barn.

Många faktorer kan påverka BMS egenskaper. Dessutom kan reaktionen med MP-administrering med många sjukdomar, särskilt nervsystemet och musklerna, också variera avsevärt.

Utnämning MP barn har vissa skillnader i samband med de båda egenskaperna för utvecklingen av den neuromuskulära synapsen under de första månaderna i livet, och med egenheter farmakokinetiken MP (en volymökning på distribution och eliminering av läkemedel bromsa).

Under graviditeten bör suksametoniyaklorid användas med försiktighet, eftersom upprepade injektioner av läkemedel, såväl som den eventuella närvaron av atypisk pseudokolinesteras i fosterplasma kan orsaka svår inhibering av NRM.

Användningen av suxamethoniumklorid hos äldre patienter har inga signifikanta skillnader från andra åldersgrupper av vuxna.

[6], [7], [8]

Tolerans och biverkningar

I allmänhet beror toleransen hos MP på sådana egenskaper hos läkemedel som närvaron av kardiovaskulära effekter, förmågan att frisätta histamin eller orsaka anafylaksi, förmågan att kumulera, möjligheten att avbryta blocket.

Histaminolering och anafylaksi. Man tror att en anestesiolog i genomsnitt kan träffas med ett svårt histaminrespons en gång om året, men mindre allvarligt kemiskt orsakat av frisättningen av histaminreaktioner uppträder mycket ofta.

Som regel är reaktionen på frisättningen av histamin efter administrering av MP begränsad till en hudreaktion, även om dessa manifestationer kan vara mycket svårare. Vanligtvis uppvisar dessa reaktioner rodnad i ansiktets och bröstets hud, mindre ofta ett urtikariautslag. Sådana formidabla komplikationer som utseendet på svår arteriell hypotension, utvecklingen av laryngo- och bronkospasm är sällsynta. Oftast beskrivs de med användning av suxametoniumklorid och tubokurarinklorid.

Enligt frekvensen av histamin effekt kan neuromuskulära blockerare ordnas enligt följande rangordning: suxamethoniumklorid> tubokurarinklorid> miwakuriaklorid> atrakury bezilat. Följt har ungefär samma kapacitet att gistaminoliberatsii vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, pipekuroniya bromid, cisatrakurium besilat och rokuronium. För detta måste vi lägga till att det i huvudsak handlar om anafylaktoida reaktioner. När det gäller sanna anafylaktiska reaktioner fixeras de ganska sällan och de farligaste är suxametoniumklorid och vecuroniumbromid.

Kanske är det viktigaste för en anestesiolog fråga om hur man undviker eller försvagar histamin effekten när man använder MP. Hos patienter med en historia av allergi bör användas muskelrelaxantia som inte orsakar betydande histaminfrisättning (vekuroniumbromid, rokuronium, cisatrakurium besilat, pankuroniumbromid och pipekuroniya bromid). För att förebygga histamin-effekt rekommenderas följande åtgärder:

• inkludering i premedicinering av Hl- och H2-antagonister och, om nödvändigt, kortikosteroider;
• införandet av MP som möjligt i centrala venen;
• Den snabba introduktionen av droger
• avel av droger;
• tvätta systemet med en isotonisk lösning efter varje MP-injektion;
• Förebyggande av blandning av MP i en spruta med andra farmakologiska läkemedel.

Användningen av dessa enkla tekniker för någon anestesi kan dramatiskt minska antalet fall av histaminreaktioner i kliniken, även hos patienter med allergisk anamnesi.

Mycket sällsynt, mindre förutsägbart och livshotande komplikation av suxamethoniumklorid är malign hypertermi. Det är nästan 7 gånger vanligare hos barn än hos vuxna. Syndromet präglas av en snabb ökning av kroppstemperaturen, en signifikant ökning av syreförbrukningen och framställning av koldioxid. Med utvecklingen av malign hypertermi rekommenderas att snabbt kyla kroppen, andas in 100% syre och kontrollera acidos. Dantrolen har en avgörande roll vid behandling av malign hypertermi syndrom. Läkemedlet blockerar frisättningen av kalciumjoner från sarkoplasmatisk retikulum, reducerar muskelton och värmeproduktion. Utomlands, under de senaste två decennierna har det skett en signifikant minskning av förekomsten av dödsfall i utvecklingen av malign hypertermi, vilket är förknippat med användningen av dantrolen.

Förutom allergiska och hypertermiska reaktioner har suxametoniumklorid ett antal andra biverkningar som begränsar användningen. Dessa är muskelsmärtor, hyperkalemi, ökat intraokulärt tryck, ökad ICP, kardiovaskulära effekter. I detta avseende finns kontraindikationer för dess användning.

I stor utsträckning kan säkerheten att använda MP under anestesi tillhandahållas genom övervakning av NRM.

Interaktion

MP används alltid i form av olika kombinationer med andra farmakologiska medel och används aldrig i sin rena form. De utgör den enda komponenten av generell anestesi - myoplegi.

Gynnsamma kombinationer

Alla inhalationsanestetika i varierande grad potentierar graden av NMB inducerad av både depolariserande och icke-depolariserande medel. Mindre ofta, är denna effekt uttrycks i dikväveoxid. Halotan enhet orsakar töjning av 20% och enfluran och isofluran - 30%. I detta avseende, måste användningen av inhalerade anestetika som komponent anestetikum i enlighet därmed minska doseringen som i MP intubation (om inhalationsanestetikum som används för induktion) och stödja när den administreras bolus eller kontinuerlig infusion MP hastighetsberäkning. Vid tillämpningen av dosen av inhalerade anestetika MP typiskt reduceras med 20-40%.

Man tror att användningen av ketamin för anestesi också medför potentiering av effekterna av nondepolariserande MP.

Sålunda kan sådana kombinationer reducera doserna av de använda MP-erna och därmed minska risken för eventuella biverkningar och bekostnaden av dessa medel.

[9], [10], [11], [12], [13]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Cholinesterashämmare (neostigmin-metylsulfat) används för dekarisering med användning av icke depolariserande MP, men de sträcker sig avsevärt den första fasen av depolariseringsblocket. Därför är deras användning motiverad endast i den andra fasen av depolariseringsblocket. Det bör noteras att detta är rekommenderat i undantagsfall på grund av risken för återkommande. Rekurarizatsiya - upprepad förlamning av skelettmuskler, fördjupning av den kvarvarande effekten av MP under inverkan av negativa faktorer efter återställandet av adekvat självständig andning och ton av skelettmuskler. Den vanligaste orsaken till återkommande är användningen av antikolinesterasläkemedel.

Det bör noteras att med användning av metylisosulfat neostigmin för deurisering, förutom risken för att utveckla en återkommande, kan ett antal allvarliga biverkningar också inträffa, såsom:

• bradykardi;
• ökad utsöndring;
• stimulering av släta muskler:
  • intestinal peristaltik
  • bronkospasm;
• illamående och kräkningar
• centrala effekter.

Många antibiotika kan störa mekanismen för NMP och förstärka HMB när man använder MP. Den starkaste verkan har polymyxin, som blockerar jonkanalerna av acetylkolinreceptorer. Aminoglykosider minskar sensitiviteten hos det postsynaptiska membranet till AX. Tobramycin kan ha en direkt effekt på musklerna. Liknande åtgärder besitter också sådana antibiotika som lincomycin och clindamycin. I det avseendet bör förekomsten av antibiotika ovan om möjligt förebyggas omedelbart före eller under operationen, med användning av andra droger i denna grupp.

Man bör komma ihåg att HMB förstärker följande droger:

• antiarytmika (kalciumantagonister, kinidin, prokainamid, propranolol, lidokain);
• kardiovaskulära läkemedel (nitroglycerin - påverkar bara effekterna av pancuroniumbromid);
• diuretika (furosemid och eventuellt tiaziddiuretika och mannitol);
• lokalanestetika;
• magnesiumsulfat och litiumkarbonat.

I motsats härtill försvagas effekten av icke-polariserande paraplyer vid långvarig föranvändning av antikonvulsiva läkemedel, feneton eller karbamazepin.

[14], [15], [16], [17]

Oönskade kombinationer

Eftersom muskelavslappnande medel är svaga syror kan kemiska interaktioner uppträda mellan dem när de blandas med alkaliska lösningar. Sådan interaktion uppstår när en muskelspruta och hypnotika injiceras i en spruta av tiopentalnatrium, vilket ofta orsakar svår blodcirkulationsdepression.

Blanda i så fall inte muskelavslappnande medel med andra droger, förutom de rekommenderade lösningsmedlen. Vidare, före och efter administreringen av muskelavslappningsmedlet är det nödvändigt att tvätta nålen eller kanylen med neutrala lösningar.