Multipel skleros: orsaker och patogenes

Orsaker till multipel skleros

Orsaken till multipel skleros är fortfarande okänd. Det finns inga avgörande bevis för att ett virus eller något annat infektiöst medel är den enda orsaken till denna sjukdom. Emellertid var virus anses vara den mest sannolika orsakande faktorn för sjukdomen, vilket bekräftades av epidemiologiska data och en del av deras välkända egenskaper. Vissa virus kan påverka immunsystemet, framhärdar i en latent form i CNS och orsaka demyelinisering i det centrala nervsystemet. Dessutom, enligt vissa källor, hos patienter med multipel skleros avslöjade förändrad immunreaktivitet till vissa gemensamma virus, inklusive förstärkt reaktion på mässlingvirus. Modell ihållande virus i CNS kan vara subakut skleroserande panencefalit - en sällsynt komplikation av mässling infektion, vilket visar sig i många år efter till synes framgångsrik lösning av sjukdomen. Vissa virus och vissa bakterier kan förknippas med utvecklingen av akut disseminerad encefalomyelit (ADEM). Normalt denna enda fas demyeliniserande sjukdom, patologiskt liknar multipel skleros, men inte identisk med den. Det antogs att viruset är valpsjuka, vilket är nära den mässlingvirus, och var den "primära effekten av multipel skleros» Kurtzke som ursprungs invånarna i Färöarna har fångat från hundar kom till öarna av de brittiska trupperna. Murina encefalomyelitvirus Teylers relaterade till picornavirus, - en experimentell modell av demyelinisering av det centrala nervsystemet hos gnagare, deras naturliga värdar.

[1], [2], [3], [4]

Möjliga mekanismer för virusinducerad demyelinering

• Direkt viral exponering
• Penetrationen av virus i oligodentrocyter eller Schwann-celler orsakar demyelinering på grund av celllys eller förändringar i cellmetabolism
• Destruktion av myelinmembran genom virus eller dess produkter
• Virusinducerat immunsvar
• Antikroppsproduktion och / eller cellmedierat svar som svar på virusantigener på cellmembranet
• Sensibilisering av värdorganismen till myelinantigener
• Nedbrytningen av myelin under inflytande av infektion med inmatningen av dess fragment i det totala blodflödet
• Införlivande av myelinantigener i viralt hölje
• Modifiering av myelinmembranantigener
• Korsreaktiva antigener från myelinviruset och proteinerna
• Demyelinering som en sidprocess
• Dysfunktion av regulatoriska mekanismer i immunsystemet under inverkan av virus

Sjukdomen, som liknar spinalformen av multipel skleros, orsakas av ett retrovirus, en human T-celllymfotropisk virus typ I. Sjukdomen är känd inom olika geografiska områden som tropisk spastisk paraparesis eller HIV-associerad myelopati. Både tropisk spastisk paraparesis och HIV-associerad myelopati är långsamma progressiva myelopatier som karaktäriseras av vaskulopati och demyelinering. Beviset att multipel skleros orsakas av ett retrovirus är fortfarande övertygande, trots att DNA-sekvenser av den humana T-celllymfotropa virus-typen I har detekterats hos vissa patienter med multipel skleros. Beskrivs som en massiv demyelinisering associerad med en subakut infektion med herpes simplex virus typ 6 Enligt vissa rapporter, kan utvecklingen av multipel skleros vara förknippad med vissa bakterier, i synnerhet - klamydia, men de måste också bekräftas.

De genetiska faktorerna i utvecklingen av multipel skleros

Roll ras och etniska faktorer i bildandet av ett anlag för multipel skleros svårt att separera från påverkan av yttre faktorer. Till exempel, ättlingar till invandrare från Skandinavien och Västeuropa, kännetecknas av en hög risk för multipel skleros, koloniserade Kanada, norra och västra regionerna i USA, som också har en relativt hög förekomst av multipel skleros. Även om Japan ligger på samma avstånd från ekvatorn är förekomsten av multipel skleros i detta land låg. Dessutom har flera studier visat att risken att utveckla sjukdomen inte är densamma för olika etniska grupper som bor i samma zon. Således är sjukdomen sällsynt i afrikanska svarta och okända i vissa etniskt rena populationer av inhemska, inklusive eskimåer, inuiter, indianer, australiska aboriginer, Maori i Nya Zeeland eller same stammen.

Genetiska markörer av predisposition till multipel skleros avslöjas i studien av tvillingar och familjefall av sjukdomen. I västländer är närmaste släktingar till patienten (personer i den första graden av släktskap) risken att bli sjuk är 20-50 gånger högre än genomsnittet för befolkningen. Graden av överensstämmelse i identiska tvillingar, enligt flera studier, är ungefär 30%, medan i fråga om fraternal tvillingar och andra syskon, mindre än 5%. Vidare visades att graden av överensstämmelse i identiska tvillingar kan vara högre när man tar hänsyn till de fall där magnetisk resonansbehandling (MRI) avslöjar asymptomatiska lesioner i hjärnan. I dessa studier var de kliniska egenskaperna eller svårighetsgraden av sjukdomen inte beroende av familjens natur. Specifika gener som är associerade med multipel skleros identifieras inte och typen av överföring av sjukdomen motsvarar polygenärvet.

Screening av genomet

För att identifiera möjliga gener av multipel skleros utförs multicenterstudier som utför screening av hela genomet. I dessa studier har mer än 90% av det mänskliga genomet redan testats, men genetiska markörer av sjukdomen har inte detekterats. Samtidigt avslöjade en genetisk association med HLA-regionen på den korta armen av den 6: e kromosomen (6r21), som sammanfaller med data på ökad mottaglighet för multipel skleros individer som bär specifika alleler av HLA Medan amerikanska och brittiska forskare har visat måttligt stark association med HLA-regionen kanadensiska forskare har inte hittat en sådan koppling, men som de finska forskare har identifierat en stark koppling med en gen lokaliserad på den korta armen av kromosom 5. Det är känt att vissa HLA-alleler är associerade med högre risk för multipel skleros, särskilt haplotyp HLA-DR2 (subtyp Drw15). Risken att utveckla multipel skleros i vita européer och nordamerikaner, bär allelen DR2, fyra gånger högre än genomsnittet för befolkningen. Dock är det prediktiva värdet av detta attribut begränsad, eftersom 30-50% av patienter med multipel skleros DR2-negativa, och å andra sidan, DR2 påvisas i 20% av individer i den allmänna befolkningen.

Övriga riskfaktorer för utveckling av multipel skleros

Risken att utveckla multipel skleros vid ung ålder hos kvinnor är 2 gånger högre än hos män. Men efter 40 år utjämnas könsförhållandet bland patienter med multipel skleros. Perioden med den högsta risken att utveckla sjukdomen faller på 2: e-6: e decennierna av livet, även om fall av multipel skleros bland småbarn och äldre har rapporterats. Enligt flera studier skiljer sig multipel skleros i barndomen, varken kliniskt eller under kursen, signifikant från det hos vuxna. Efter 60 år utvecklas multipel skleros sällan och i vissa kliniska serier utgör dessa fall mindre än 1% av det totala antalet fall.

Högre socioekonomisk status är förknippad med en högre risk för sjukdomen, och den överförda virusinfektionen är förknippad med förvärringar av sjukdomen. Det har föreslagits att fysisk trauma kan vara orsaken till multipel skleros, men denna åsikt är kontroversiell, eftersom en sådan länk inte har övertygats bekräftats av antingen retrospektiva eller potentiella studier. Studier av sjukdomsförloppet under graviditeten visar att sjukdomsaktiviteten minskar under denna period, men under de första 6 månaderna efter leverans ökar risken för förvärring av sjukdomen.

Myelin-oligodendocytkomplex

Myelin är ett komplexa metaboliskt aktivt skiktat skal som omger axialer med stor diameter. Det bildas av dubbla utväxlingar av oligodendrocyter (i centrala nervsystemet) och Schwann-celler (i perifert nervsystem - PNS ). Det inre skiktet i membranet fylls med cytoplasman hos motsvarande myelinbildande celler. Även om myelinmanteln är känslig för direkt skada kan den också drabbas av skador på de celler som bildar den. Myelinskede i centrala nervsystemet och PNS har en annan känslighet för inflammatorisk skada. I detta fall är myelin PNS mindre benägna att skadas vid demyelinering av centrala nervsystemet och vice versa. Skillnader mellan myelin CNS och PNS spåras både i strukturen av strukturella proteiner, antigenstruktur, funktionella relationer med motsvarande celler. I myelin CNS är det huvudsakliga strukturella proteinet ett protelipidprotein (50%), vilket kontaktar i det extracellulära utrymmet. Det näst mest framträdande proteinet är myelinbaserat protein (30%), vilket är lokaliserat på innerytan av ett tvåskiktsmembran. Andra proteiner, även om de finns i små mängder, kan också spela rollen som ett antigen i immunopatogenesen av multipel skleros. Dessa inkluderar myelin-associerat glykoprotein (1%) och myelin-oligodendrocyt-glykoprotein (mindre än 1%).

Eftersom myelinoligendrocytkomplexet i centrala nervsystemet täcker mer axoner än myelin-lemocytkomplexet i PNS är det mer känsligt för skador. Sålunda kan i centrala nervsystemet en oligodendrocyt myelineras till 35 axoner, medan i PNS krävs en Schwann-cell per axon.

Myelin - en substans med en hög resistans och låg konduktivitet, som tillsammans med den ojämna fördelningen av natriumkanaler, ger generering av aktionspotentialer i vissa specialiserade områden axon - noder Ranvier. Dessa avlyssningar bildas vid gränsen till två platser som omfattas av myelin. Depolariseringen av axon membranen sker endast i noden av Ranvier, som ett resultat av en nervimpuls sig längs nervfiber i diskreta hopp - att avlyssna avlyssning - denna snabba och energieffektivt sätt att utföra kallas saltatory.

Eftersom myelin-oligodendrocytkomplexet är känsligt för en mängd skadliga faktorer - metabolisk, smittsam, ischemisk-hypoxisk, inflammatorisk - demyelinering är möjlig i en mängd olika sjukdomar. En vanlig egenskap hos demyeliniserande sjukdomar är förstörelsen av myelinskeden med relativ bevarande av axoner och andra stödjande element. Ett antal andra effekter, inklusive kolmonoxid förgiftning eller andra toxiska ämnen, leverdysfunktion, vitamin B12-brist, viral infektion eller postvirusnye reaktion, bör uteslutas i processen för diagnos av multipel skleros. Primära inflammatorisk demyelinisering i multipel skleros eller grossistmarknaden kännetecknas av perivaskulär infiltration av inflammatoriska celler och multifokal fördelning av lesioner i de subkortikala vita substansen lesioner och kan vara symmetrisk eller sammanslagning.

Patomorfologi av multipel skleros

Viktig information om multipel skleros uppnåddes genom jämförande histologisk undersökning av demyeliniseringscentrum (plack) av olika recept i samma patient, och även vid jämförelse av patienter med ojämlika kliniska egenskaper och kurs. Några av patienterna dog som en följd av ljuskörningen av nyutvecklad multipelskleros, andra - från samtidiga sjukdomar eller komplikationer i sjukdoms sena skede.

Makroskopiska förändringar i hjärnan och ryggmärgen med multipel skleros brukar inte uttalas. Endast mild atrofi i hjärnbarken med expansion av ventriklerna noteras, såväl som atrofi hos stammen och ryggmärgen. På den ventrala ytan av bron, medulla, corpus callosum, kan optiska nerverna och ryggmärgen detekteras täta rosagrått spår, som indikerar närvaron av plack under. Plackor finns i vit materia, ibland i hjärnans gråa materia. Plackor är oftast belägna i vissa områden av vit materia - till exempel nära små vener eller postkapillär venuler. Ofta upptäcks nära de laterala ventriklarna - i de områden där venen subependymalt följa innerväggen samt i hjärnstammen och ryggmärgen - där pial ven i anslutning till den vita substansen. Individuella plack i den periventrikulära zonen tenderar att sammanfoga när de ökar, speciellt i regionen av de bakre hornen i laterala ventriklerna. Diskreta ovoidplattor i hemisfärernas vita ämne, orienterade vinkelrätt mot ventriklarna, kallas Davsons fingrar. Histologiskt är de begränsade områden av inflammation med eller utan demyelinering, som omger parenkymala vener och motsvarar deras radiella rörelse in i det vita ämnets inre.

Kliniska och patomorfologiska data indikerar en frekvent lesion i demyeliniserande sjukdom hos de optiska nerverna och cervikal ryggmärgen. Man tror att den frekventa bildningen av plack i dessa strukturer förklaras av mekanisk sträckning, som de upplever med ögonrörelser eller nackböjning, men giltigheten av denna hypotes är inte bevisad. Ofta inblandade och några andra delar av hjärnan - botten av den fjärde ventrikeln, periakveduktalnaya-zonen, corpus callosum, hjärnstammen, cerebellumkanalen. Platsen för anslutningen av grå och vit substans av cerebral hemisfärer (kortikomedullär övergångszon) kan också vara involverad, men subkortisk U-formad förblir vanligtvis intakt.

Multifokal demyelinering med multipel skleros är regeln. I obduktions serie av 70 patienter med multipel skleros i endast 7% av patienter med hjärnskador (exklusive synnerven patologi) var inte associerat med medverkan av ryggmärgen, och endast 13% av patienterna hade en ryggmärgsskada utan hjärna inblandning.

Histologiska förändringar i multipel skleros

Frågan om de tidigaste förändringarna före demyeliniseringen är fortfarande kontroversiell. I hjärnan detekteras perivaskulära infiltreringar hos patienter med multipel skleros både i demyelinerad och i normal myelinerad vit substans, bestående av lymfocyter, plasmaceller och makrofager. Dessa celler kan ackumuleras i periveneulära Virchow-Robin mellanrum mellan blodkärlen och hjärnparenchymen, vilka är kopplade till cerebrospinalvätskans cirkulationssystem. Dessa data kan betraktas som bevis på immunsystemets avgörande patogenetiska roll vid multipel skleros. Enligt indirekta tecken uppträder den inflammatoriska reaktionen inte enbart som följd av förändringar i myelin. Detta framgår av närvaron hos patienter med multipel skleros av liknande perivaskulära kluster av lymfocyter i näthinnan utan myelinerade fibrer. Med multipel skleros infiltreras runt kärlen och fokalstörningar av hematoretinalbarriären observeras.

Olika tolkningar av mekanismen för myelin sönderdelning i foci av multipel skleros föreslås. Vissa tror att monocyter endast absorberar fragment av myelinskede, som redan förstörts av andra faktorer. Andra tror att monocyter är direkt involverade i förstörelsen av myelin. Makrofagmembranen innehåller klathrinbelagda kaviteter som ligger intill myelinmanteln. Det antas att det i denna region finns en Fc-beroende interaktion mellan antikroppen och receptorn, vilket leder till opsonisering av myelin av monocyter. Det visas också att makrofagerna direkt tränger in i myelinhöljet, vilket orsakar bildandet av vesiklar i myelin.

Myelin nedbrytningsprodukter i cytoplasma av makrofager är markörer för akut demyelinering. Kompositionen och ultrastrukturen hos dessa makrofag-placerade fragment motsvarar normal myelin. När förfallet sönderdelas förstörs ultrastrukturen, neutrala fettdroppar bildas och makrofagerna får ett skumt utseende. Sådana makrofager försvinner från foci mycket långsammare och detekteras där 6-12 månader efter akut demyelinering.

"Fresh" demielinizschatsii lesioner kännetecknas av ett stort antal celler, företrädesvis B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ och CD8 ⁺ T-lymfocyter och makrofager av tidig stråle som finns inom plack och på dess kanter. Morfologiskt kan akuta axonala förändringar i form av bollar detekteras. En fullständig eller abortiv remyelinering observeras ofta runt fociets periferi. Ibland finns det i dessa eller närliggande områden tecken på upprepad demyelinering. Ibland remixeras hela plåten. Sådana plack kallas "skuggade", eftersom både med makroskopisk undersökning och med neuroimaging sammanfogar de med den omgivande normala vita substansen.

Ursprunget för cellpopulationer som ger remyelinering är fortfarande okänt. Källan till remyeliniserande oligodendrocyter kan vara mogna celler som har misslyckats med att dö i lesionen, celler som migrerade från den intilliggande zonen eller unga oligodendrocyter bildade från stamceller. Det föreslås att graden av förstörelse av mogna oligodendrocyter bestämmer potentialen för remyelinering vid ett givet utbrott, vilket är mycket varierande. Det rapporterades om förmågan hos Schwann-celler att migrera i ryggmärgen och tillhandahålla remyelinering av axoner.

I jämförelse med normala axoner har de remyelerade axonerna en tunnare myelinskede med förkortade myelin-segment och förbättrade Ranvier-avlyssningar. Experimentella data visar att demyelerade axoner kan återställa elektrofysiologiska funktioner, men om detta beror på regression av symtom vid multipel skleros är det fortfarande okänt. Efter remyelinisering experimentellt demyelinerade axoner via ympade gliaceller som observeras nästan fullständig återställande av normal ledning, som indikerar att MS: en kan vara en effektiv celltransplantation.

Gamla foci med inaktiva centrala zoner innehåller vanligen ett litet antal makrofager och andra inflammatoriska celler, även om aktiv demyelinering kan uppträda vid kanterna och inflammatorisk infiltration kan noteras. Kroniskt demyelerade axoner är inbyggda i matrisen av fibrösa astrogliala processer - följaktligen termen "skleros". Väggen i blodkärlen kan förtjockas genom hyalinisering. Potentialen för remyelinering verkar vara lägre i gamla foci än i färska foci, eftersom de innehåller mindre bevarad oligodendrocyt vitalitet.

Magnetic Resonance Imaging (MRI) är en mycket känslig metod som gör att du kan få en bild av plack. Även om den vanliga MP-signalen inte på ett tillförlitligt sätt särskiljer ödem från demyelinering, glios eller förlust av axoner kallas dessa lesioner ofta för demyelinering. Sagittala, koronar och axiella MR-bilder av hjärnan och ryggmärgen tillåter oss att studera topografi av de drabbade områdena i denna patient. På hjärnans sagittala bilder ses foci i corpus callosum bäst och deras spridning uppåt genom den visuella strålningen till cortexen. Koronala bilder gör det möjligt att studera fociets placering i förhållande till ventrikelernas väggar. Axiella bilder är mest lämpade för bestämning av placering och kvantifiering av foci. Utbrott av multipel skleros på T2-viktade bilder visualiseras som hyper (vit) område, en bra kontrast på en mörk bakgrund av normal vit substans, men dåligt differentiera med cerebrospinalvätska (CSF) kamrarna. I bilder i protontäthetsläget har foci en högre intensitet än CSF och en externt intakt vit substans med en mörkare färg. På bilder i FLAIR-läge (f1uid-dämpad inversionsåterställning) förbättras kontrasten mellan fokus och den omgivande vita substansen.

MPT, MPC och utvecklingen av patologiska förändringar i multipel skleros

Genom att utföra magnetisk resonanstomografi i dynamik kan man få information om utvecklingen av patologiska förändringar i hjärnan i tid. Integriteten i blod-hjärnbarriären kan utvärderas med användning av kontrastmaterialet - dietientriaminpenta gadolinium-acetat (Gd-DPTA) - paramagnetisk förbättra relaxationstiden T1 hos vattenprotoner som omger cellen, varigenom foci på T1-viktade bilder ser mer levande. Blod-hjärnbarriärens permeabilitet är associerad med närvaron av vesiklar inom endotelceller som innehåller Gd. I studier på laboratoriedjur och människor visades att graden av kontrast hos Gd-DPTA återspeglar svårighetsgraden av perivaskulär inflammation. I en serie MRI med införandet av Gd-DPTA visat kontrasterande de tidiga stadierna av utvecklingsfokus, som upprätthålls från 2 veckor till 3 månader. Eftersom foci slutar att kontrast, försvinner de helt eller visas som hyperintenszoner på T2-viktiga bilder.

Lokalisering av foci på MRI motsvarar ofta inte kliniska symtom, även om foci-aktiviteten har någon koppling till multipel skleros. Till exempel producerar nya foci ofta signalförstärkning med en sekundär progression än med främst progressiv multipelskleros. Dessa förändringar är märkbara både på T2-viktiga bilder och på T1-viktiga bilder med kontrast och indikerar närvaron av vasogen ödem och en ökning av innehållet i extracellulärt vatten. Detektionen av aktiva foci kan förbättras genom administrering av en högre dos av Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) kvantifierades hjärnmetabolism in vivo, för att bestämma integriteten av axoner genom protonresonans N-acetylaspartate (NAA), som finns i neuroner. I större foci (enligt konventionell MRT) och i mer allvarlig sjukdom är nivån av NAA i foci lägre.

Immunopatogenes av multipel skleros

Bland experter råder rådet att grunden för multipel skleros är ett cellulärt immunsvar riktat mot ett eller flera CNS myelinantigener. Histopatologiska förändringar i ett tidigt skede av utvecklingen av demyelineringsfokus visar övertygande nyckelrollen hos T-lymfocyter. T-hjälpare (CD4-lymfocyter) upptäckes vid utbrottet i ett tidigt skede och antas initiera en inflammatorisk kaskad. Suppressor / cytotoxiska T-celler (CD8-lymfocyter) har hittats vid omkretsen av härden och i perivaskulära utrymmen och kan ha en effekt på kontrregulyatorny proinflammatoriska processer. Vidare detekteras det lokal förstärkning av immun reaktiviteten av molekylerna med uttrycket av större histokompatibilitetskomplex (MHC) I och klass II såsom immun och icke-immun på celler inklusive astrocyter och endotelceller hos blodkärl. Sålunda kan dessa celler potentiellt delta i immunsvaret genom att presentera autoantigener av myelin till CD8- och CD4-celler. Det är viktigt att notera att oligodendrocyter inte verkar uttrycka MHC klass I eller II molekyler, vilket indikerar att de inte spelar en viktig roll i immunopatogenesen. Makrofager placerade i utbrottet rekryteras till centrala nervsystemet från periferin och / eller bildas från lokala mikroglialceller.

Fastän specifik autoantigen i multipel skleros inte är identifierad, eftersom tillförseln kan ta hypotesen att sjukdomen är baserad i T-cellproliferativa svar på en eller fler myelinantigener. Specificiteten hos T-cellreceptorer till antigener av myelin i ett tidigt skede kan inte motsvara den repertoar av T-cellreceptorer på det utvecklade stadium av sjukdomen, kanske på grund av fenomenet "epitopisk expansion", i vilken T in situ celler förvärvar affinitet för ett bredare spektrum av autoantigener. Perifera T-celler från patienter med multipel skleros, som kan reagera med flera antigener av CNS-myelin, inklusive basiskt myelinprotein (MBP), proteoliiidnym protein (PLB), myelin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), myelin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). T-celler som kan reagera med OBM och PLL finns emellertid också hos friska individer.

Om multipel skleros orsakas av aktiverad T-cellsensibiliserad myelin, föreslår detta en kränkning av immunförsvarets mekanismer. Central immuntolerans bildas i thymus i ett tidigt utvecklingsskede och i samband med både positiva och negativa urval av T-celler som känner igen antigener GTG, vilket resulterade elimineras de som har affinitet för autoantigener. Perifer immuntolerans stöds av aktiv undertryckning av potentiellt autoreaktiva celler. Det är fortfarande okänt hur toleransen mot antigen i centrala nervsystemet utvecklas, eftersom den senare normalt är en "privilegierad zon" i förhållande till immunsystemet. Data att T-celler i kontakt med MHC utanför CNS, erhålls tack vare öppningen Golly-MBP-genen (uttryckt i oligodendrotsitarnyh linjer). Denna gen uttrycks i fetal tymus och mjälte, kan leukocyter delta i mekanismerna för positiv eller negativ selektion av MBP-reaktiva T-celler i tymus.

Särskilda studier har utförts för att bestämma huruvida antalet patogena kloner av T-celler är begränsad hos patienter med multipel skleros. I de flesta av dessa studier studerades specificiteten hos alfa-beta-kedjan av T-cellreceptorer genom genomläggning och antigeninducerad proliferationsdata. Källan av T-celler i dessa studier var hjärnvävnad, cerebrospinalvätska och perifert blod. I vissa fall har multipel skleros och EAE i gnagare avslöjats en begränsad repertoar av variabel region kedja alfa-beta-receptorer av aktiverade T-celler, som kan reflektera specifik reaktivitet mot vissa fragment av MBP. Jämförelse av MBM-reaktiva T-celler hos olika patienter och typer av försöksdjur avslöjar en stor variation i uttrycket av receptorgener och MBM-specificiteten. Det faktum att människor med HLA DR2 + har en högre risk för att utveckla multipel skleros indikerar vikten av interaktion med specifika T-cellreceptorer. Steinman et al. (1995) visade att gator med HLA DR2 + B-cell- och T-cellsvar riktas primärt mot vissa fragment av peptidkedjan av MBM (från 84 till 103 aminosyror).

Liknande verk har en praktisk tillämpning, de gör det möjligt att utveckla peptider som kan blockera eller stimulera skyddande reaktioner, vilket påverkar interaktionen mellan T-cellreceptor-antigen-MHC som utlöser den patologiska processen. Detta tillvägagångssätt, med användning av ett antal olika peptider, har testats i EAE och i kliniska prövningar hos patienter med multipel skleros. Andra T-cellsubtyper kan också spela en patogenetisk roll i PC. Så i centren för multipel skleros finns T-celler, som bär gammakat-receptorkedjor (i stället för alfa-beta-kedjor som är karakteristiska för CD4- och CD8-celler).

Det kan antas att det autoimmuna svaret vid multipel skleros inkluderar en mängd olika patofysiologiska mekanismer, inklusive bindning av virala eller bakteriella antigener till T-cellreceptorer, vilka potentiellt kan interagera med auto-antigener av myelin (molekylär härmning) eller polyklonal T-cellsaktivering, Det orsakas av bindning till mikrobiella toxiner (superantigener) med vanliga beta-kedjor av receptorer.

I tidigt skede av utvecklingen av demyelinisering kan aktiveras lymfocyter diapedes via tight junctions av endotelceller i hjärnan penetration i perivaskulära utrymmen. Såsom redan angivits, endotelceller kan spela en roll i immunsvaret genom att presentera antigenet i komplex med MHC I-receptorer och klass II till T-celler. Endotealialnye märgceller kan underlätta penetration av T-celler genom blod-hjärnbarriären, som uttrycker i ökade mängder adhesionsmolekyler, felaktigt inklusive ICAM-1 (intracellulär adhesionsmolekyl - intracellulär adhesionsmolekyl) och VCAM (vaskulär cellvidhäftningsmolekyler - vaskulär celladhesionsmolekyl), som är fästa till de respektive ligander, nämligen LFA-1 (lymfocyt-funktion-antigen - lymfocyt funktionell antigen) och VLA-4 (mycket sen aktivering antigen - mycket sent aktiveringsantigen). Aktiverade lymfocyter uttrycker också en speciell klass av enzymer kända som matrismetalloproteinaser, som katalyserar sönderdelningen av typ IV kollagen i den extracellulära matrisen och underlätta migreringen.

Ett antal ko-receptorer och cytokiner deltar i initiering, underhåll och reglering av det lokala immunsvaret. Det tri-molekylära komplexet i T-cellreceptorn, antigenet och MHC ger specificitet mot immunsvaret. Andra receptormedierade signaler krävs emellertid för att aktivera T-celler. En sådan signal härrör från samspelet mellan med-receptor B7.1 på antigen-presenterande celler med motsvarande ligand (CTIA-4) på lymfocyter. I frånvaro av denna medreceptorinteraktion svarar T-cellen inte på antigenet som presenteras för det. Blockering av denna interaktion med CTIA-4Ig, är det möjligt att förhindra utvecklingen av EAE och avstötning av transplantatet. Således kan detta vara en av de potentiella metoderna för PC-behandling.

Andra signaler som medieras av cytokiner inom en lokal mikromiljö i CNS kan fastställa inblandning av vissa subtyper av effektorceller i reaktionen och samspelet dem emellan. Eftersom T-hjälparceller (CD4 ⁺ -celler) differentiera till Th1-fenotyp i närvaro av gamma-interferon (infu) och interleukin 12 (IL-12) och i sin tur, kan producera IL-2 och gamma-interferon. Huvudfunktionen hos Th1-celler är realiseringen av fördröjd typ överkänslighet, vilket leder till aktiveringen av makrofager. Man tror att Th1-celler spelar en nyckelroll i den patologiska processen i multipel skleros. T-hjälpare (CD4 ⁺ -celler) som har en Th2-fenotyp är involverade i genereringen av antikroppar genom B-celler och subtyp av T-celler producerar IL-4, -5, och -6 - 10. Identifierat som THz fenotyp som producerar omvandla tillväxtfaktor beta (transformativ tillväxtfaktor - TGFP).

Det är känt att INFO stimulerar makrofager att frisätta tumörnekrosfaktorn-TNFP eller lymfotoxin, vilket orsakar apoptos i odlingen av oligodendrocyter. Dessutom aktiverar och förstärker gamma-interferon de mikrobicida funktionerna av makrofager och inducerar uttrycket av klass II MHC-molekyler på olika celler i centrala nervsystemet, inklusive endotelceller, astrocyter, microglia. Dessutom uttrycker aktiverade makrofager MHC-klass II-molekyler och Fc-receptorer och producerar IL-1 och TNFa, som också kan delta i patogenesen av multipel skleros.

Gamma-interferon (typ II-interferon) vid multipel skleros

Den immunostimulerande effekten av INF anses vara central i patogenesen av multipel skleros. Med förvärringen av multipel skleros uppenbaras en ökning av aktiviteten hos INFO-utsöndrande celler både i den ostimulerade och i den OBM-stimulerade kulturen av perifera mononukleära celler. Det finns rapporter om en ökning av uttrycket för INF, före starten av symtom på exacerbation, liksom en ökad nivå av INF i aktiva foci för multipel skleros. Vidare främjar INFO uttrycket av adhesiva molekyler på endotelceller och förstärker det proliferativa svaret från CD4 + -celler till mitogen stimulering genom transmembranjonkanalen. Detta fenomen kan ha viss korrelation med sjukdomsförloppet, bedömt av symptomdynamiken och MR-data.

Experimentella data indikerar att kronisk progressiv skleros utvecklar IL-12-produktion, som i sin tur kan förbättra produktionen av INFO genom stimulerade CD4 ⁺ -celler. I en klinisk studie hos patienter med remitterande multipel skleros orsakade administrering av INFO under den första månaden exacerbationer, vilket tvingades stoppa ytterligare testning. Patienterna hade en INF-beroende ökning av antalet aktiverade monocyter (HLA-DR2 +) i perifert blod.

Immunkorrektion med multipel skleros

En av metoderna för immunkorrigering för multipel skleros kan vara användningen av T-suppressorer (CD8 ⁺ -celler). Dessutom är det visat att ett antal cytokiner kan minska inflammatorisk demyelinering. De viktigaste av dessa är INFR och INF (typ I interferoner). Den aktiva demyelinisering foci använda special färgning och INFA infra detekteras i makrofager, lymfocyter, astrocyter, endotelceller, och är en dominerande cytokin infra i endotelceller opåverkade vit materia. Infra blockerar vissa proinflammatoriska effekter Old, inklusive expression av klass II MHC-antigener i odlade humana astrocyter, såsom i andra experimentella modeller för att inducera HLA-DR expression på cellerna. Dessutom förhindrar infra utvecklingen av EAE hos laboratoriedjur efter systemisk eller intratekal administrering av lämpliga antigener och ökar suppressor cellfunktion in vitro.

Elektrofysiologi av demyelinering vid multipel skleros

Ett antal patofysiologiska förändringar gör det svårt att utföra åtgärdspotentialer på demyelinerade men strukturellt intakta axoner. Berövad av myelinskede med hög resistans och låg ledningsförmåga, kan axonen inte bära tillräcklig elektrisk urladdning för att orsaka depolarisering av membranet i Ranvier-avskärningsområdet. Överträdelse av snabb salatledning från en nod till en annan leder till en minskning av hastighet och ett ledningsområde. Kliniskt är detta bäst avslöjat i studien av optiska nerver och chiasma. Studien av visuella framkallade potentialer (VEP) innefattar mätning av occipitalsignalen (P100) med hjälp av ytbehandlade EEG-elektroder som svar på en förändring av visuell stimulering. Ökningen i latens P100 beror på demyelinering och inflammation i de visuella vägarna med akut optisk neurit. Latentia P100 förblir ofta patologiskt långsträckt även efter normalisering av synen. Det kan vara långsträckt och i avsaknad av synförlust i en anamnese, vilket återspeglar subklinisk demyelinering av optisk nerv. Andra framkallade potentialer utvärderar på liknande sätt prestandan hos auditiva och somatosensoriska myelinerade avferenta områden. Demyelinering orsakar också andra kliniskt signifikanta neurofysiologiska förändringar. Den temporala dispersionen av åtgärdspotentialer som ett resultat av varierande grader av demyelinering leder till skillnader i hastigheten av ledning mellan intilliggande axon. Det föreslås att på grund av detta, med perifera och centrala myelinskador, försvinner vibrationskänsligheten tidigare än andra modaliteter.

Destabiliseringen av det demyelerade axonmembranet kan orsaka autonom lokal produktion av aktionspotentialer och möjligen patologisk efaptisk överföring från en axon till en annan. Detta fenomen kan ligga till grund för utvecklingen av "positiva" symtom, inklusive parestesi, smärta och paroxysmal dyskinesier. Dessa förändringar svarar ofta på behandling med natriumkanalblockerare, såsom karbamazepin eller fenytoin. Omvändbara temperaturberoende förändringar i funktionen av demyelerade axoner kan förklara försämringen av symtom på multipel skleros med en ökning av kroppstemperaturen.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekylär organisation av myelinerade axoner

Axonmembranet i avlyssningsområdet är väl anpassat för att generera åtgärdspotentialer, medan membranet mellan avlyftningarna är relativt eldfast mot depolarisering. Huvuddragen i membranet i avlyssningsområdet är att tätheten av natriumkanaler är 100 gånger högre än i andra delar av axonen. I avlyssningsregionen finns också långsamma kaliumkanaler som modulerar den långsträckta depolariseringen som uppstår vid högfrekvent urladdning. För axonal membran i området intill till avlyssning, som kännetecknas av en relativt hög densitet av snabba kaliumkanaler, vars aktivering leder till en snabb hyperpolarisation av membranet av axonet. Denna mekanism förhindrar avvikande excitation av avlyssningsområdet. Beroende på den låga densiteten av natriumkanaler i axon områden som omfattas myelin, demyelinering resulterar i det faktum att vid denna punkt drivkraften förloras utan att orsaka depolarisering pulser i axoner, demyelinering nyligen exponerats.

De förändringar som observeras i kroniskt demyelerade axoner kan bidra till en partiell återställning av träningen, vilket leder till en minskning av symtom efter förvärring. Kontinuerlig (men inte sallad) ledning kan återställas genom att öka tätheten av natriumkanaler i axelns demyelerade områden. Även om källan till dessa ytterligare kanaler är okänd kan de framställas i kroppen av en neuron eller astrocyter intill ett cemieliniserat segment.

Det visade sig att 4-aminopyridin (4-AP) , som blockerar de snabba kaliumkanalerna, kan förbättra ledningsförmågan hos demyelerade fibrer. Samtidigt har 4-AP minimal effekt på intakta axoner, eftersom myelin, som täcker de snabba kaliumkanalerna, gör dem otillgängliga för läkemedlet. Den kliniska effekten av 4-AP bekräftades vid försök hos patienter med multipel skleros och myasthenisk syndrom Lambert-Eaton. Hos patienter med multipel skleros förbättrade läkemedlet objektiva indikatorer för visuell funktion, inklusive latent period av VLD, kontrastkänslighet, liksom andra neurologiska funktioner. En positiv reaktion på läkemedlet observerades oftare hos patienter med termoberoende symtom, med en längre tid av sjukdomen och en allvarligare neurologisk defekt. Förmågan hos 4-AP för att sänka tröskeln för uttryck i förekomsten av vissa biverkningar, inklusive parestesi, yrsel, ångest och förvirring, och i höga koncentrationer i serum - generaliserad tonisk-kloniska anfall. För närvarande fortsätter kliniska prövningar av detta läkemedel med multipel skleros.