Multipel skleros - orsaker och patogenes

Orsaker till multipel skleros

Orsaken till multipel skleros är fortfarande okänd. Det finns inga övertygande bevis för att ett virus eller något annat infektiöst agens är den enda orsaken till denna sjukdom. Virus har dock ansetts vara den mest sannolika etiologiska faktorn för sjukdomen, vilket stöds av epidemiologiska data och några av deras välkända egenskaper. Vissa virus kan påverka immunsystemets tillstånd, finnas kvar i latent form i CNS och orsaka demyelinisering i CNS. Dessutom har patienter med multipel skleros enligt vissa data en förändrad immunreaktivitet mot vissa vanliga virus, inklusive en ökad reaktion på mässlingvirus. Subakut skleroserande panencefalit, en sällsynt komplikation av mässlinginfektion som manifesterar sig många år efter en till synes gynnsam läkning av sjukdomen, kan tjäna som en modell för virusens kvarvarande i CNS. Vissa virus och vissa bakterier kan vara associerade med utvecklingen av akut disseminerad encefalomyelit (ADEM). Det är vanligtvis en monofasisk demyeliniserande sjukdom, patologiskt lik, men inte identisk med, multipel skleros. Hundpestvirus, som är nära besläktat med mässlingsvirus, har föreslagits vara Kurtzkes "primära effekt av multipel skleros", som de infödda färöarna smittades med från hundar som fördes till öarna av brittiska trupper. Theilers murina encefalomyelitvirus, ett picornavirus, är en experimentell modell för CNS-demyelinisering hos gnagare, deras naturliga värdar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Miljöfaktorer

Miljöfaktorer, inklusive exponering för virus- och bakterieinfektioner såsom Epstein-Barr-virus (EBV), humant herpesvirus typ 6 och Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], samt rökning [ 6 ], vitaminbrist [ 7 ], kost [ 8 ], [ 9 ] och exponering för UV-strålning [ 10 ] har associerats med utvecklingen av multipel skleros.

Främmande agens kan ha ett nukleärt antigen som är strukturellt homologt med komponenter i myelinskidan, såsom proteolipidprotein, myelinbasprotein och myelinassocierat glykoprotein. Således, när immunceller aktiveras av dessa patogener, uppstår skada på myelinskidan.

Det finns nu bevis för att rökning spelar en viktig roll i utvecklingen av multipel skleros på grund av bildandet av kväveoxid (NO) och kolmonoxid (CO). NO är en giftig löslig gas som i patologiska koncentrationer kan skada neuroner och oligodendrocyter [ 11 ], [ 12 ]. NO-inducerad lipidperoxidation och mitokondrieskador kan leda till oligodendrocytapoptos, axonal degeneration och demyelinisering [ 13 ].

En tidigare studie visade att CO-exponering resulterar i blockering av vävnadssyresättning [ 14 ], nedbrytning av myelinbasprotein (MBP) och axonal skada, samt ett efterföljande inflammatoriskt svar inklusive invasion av aktiverade mikroglia och CD4+ lymfocyter i CNS, vilket leder till demyelinisering [ 15 ].

Vitaminbrist (särskilt vitamin D och B12) anses vara en riskfaktor för multipel skleros. Vitamin D är en grupp fettlösliga sekosteroider som inkluderar vitamin D3 (kolekalciferol) och vitamin D2 (ergokalciferol). Kolekalciferol kan produceras i huden genom ultraviolett B-strålning på 7-dehydrokolesterol, vilket är en föregångare till kolekalciferol.

I levern omvandlas kolekalciferol till prohormonet kalcidiol [25(OH)D3] genom hepatisk hydroxylering. I njurarna ersätts en del av kalcidiolen med kalcitriol, som är den biologiskt aktiva formen av vitamin D, genom ett renalt hydroxyleringssteg. I cirkulationen binder kalcitriol till vitamin D-bindande protein och transporteras till olika målvävnader, varifrån det binder till specifika intracellulära receptorer och spelar en viktig roll i cellproliferation och differentiering [ 16 ]. Dessutom spelar detta vitamin en roll i genuttryck och immunreglering [ 17 ], såväl som i induktionen av B-lymfocytapoptos [ 18 ], IL-10-syntes [ 19 ] och hämningen av proinflammatoriska cytokiner såsom IFN-γ [ 20 ] och IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 är en viktig faktor i bildandet av myelinhöljets komponenter. Brist på detta vitamin kan därför vara en viktig orsak till neurologiska sjukdomar som multipel skleros. Resultat från en tidigare studie av patienter med multipel skleros visade att vitamin B12-tillskott förbättrade det kliniska förloppet av multipel skleros [ 22 ].

Förutom vitaminbrist har kortvarig exponering för solljus identifierats som en potentiell riskfaktor för utveckling av multipel skleros. Resultaten från en tidigare studie visade ett omvänt samband mellan exponering för ultraviolett strålning och förekomsten av multipel skleros. Till stöd för detta samband är solljus en viktig källa till vitamin D3 och genom induktion av T-reglerande (Treg) celler och antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10 och TNF-α kan det utöva immunmodulerande effekter på människokroppen. MS [ 23 ].

Enligt tidigare rapporter kan kosten vara en miljöfaktor som spelar in i utvecklingen av multipel skleros [ 24 ]. Studier har visat ett signifikant negativt samband mellan risken för multipel skleros och högt fiskintag [ 25 ], ett positivt signifikant samband mellan högt kaloriintag baserat på animaliskt fett och risken för multipel skleros [ 26 ], en icke-signifikant minskad risk mellan incidensen av multipel skleros och högre fiskintag av linolsyra, och ett positivt signifikant samband mellan fetma hos tonårsflickor och risken för multipel skleros [ 27 ].

Möjliga mekanismer för virusinducerad demyelinisering

• Direkt virusexponering
• Viral penetration i oligodendrocyter eller Schwann-celler orsakar demyelinisering genom cellys eller förändring av cellmetabolismen
• Förstöring av myelinmembranet av ett virus eller dess produkter
• Virusinducerat immunsvar
• Antikroppsproduktion och/eller cellmedierat svar på virala antigener på cellmembranet
• Sensibilisering av värdorganismen för myelinantigener
• Nedbrytningen av myelin på grund av infektion, där fragment kommer in i blodomloppet
• Inkorporering av myelinantigener i virushöljet
• Modifiering av myelinmembranantigener
• Korsreagerande antigener från viruset och myelinproteiner
• Demyelinisering som en sidoprocess
• Dysfunktion i immunsystemets regleringsmekanismer under påverkan av virus

En sjukdom som liknar spinal multipel skleros orsakas av ett retrovirus, humant T-cells lymfotropiskt virus typ 1. Sjukdomen är känd i olika geografiska områden som tropisk spastisk parapares eller HIV-associerad myelopati. Både tropisk spastisk parapares och HIV-associerad myelopati är långsamt progressiva myelopatier som kännetecknas av vaskulopati och demyelinisering. Bevis för att multipel skleros orsakas av ett retrovirus är fortfarande ofullständiga, trots att DNA-sekvenser från humant T-cells lymfotropiskt virus typ 1 har identifierats hos vissa patienter med multipel skleros. Massiv demyelinisering i samband med subakut infektion med herpes simplexvirus typ 6 har också beskrivits. Det finns vissa bevis för att vissa bakterier, särskilt klamydia, kan vara involverade i utvecklingen av multipel skleros, men detta kräver också bekräftelse.

Genetiska faktorers roll i utvecklingen av multipel skleros

Rollen av ras- och etniska faktorer i bildandet av predisposition för multipel skleros är svår att separera från påverkan av externa faktorer. Således bosatte sig ättlingar till invandrare från Skandinavien och Västeuropa, som kännetecknas av en hög risk för multipel skleros, i Kanada, de norra och västra regionerna i USA, där en relativt hög prevalens av multipel skleros också noteras. Även om Japan ligger på samma avstånd från ekvatorn är prevalensen av multipel skleros i detta land låg. Dessutom har ett antal studier visat att risken för att utveckla sjukdomen varierar mellan olika etniska grupper som bor i samma område. Till exempel är sjukdomen sällsynt hos svarta afrikaner och är okänd i vissa etniskt rena befolkningsgrupper av aboriginer, inklusive eskimåer, inuiter, indianer, australiska aboriginer, maoristammen i Nya Zeeland eller samerna.

Genetiska markörer för predisposition för multipel skleros har identifierats i studier av tvillingar och familjära fall av sjukdomen. I västländer är risken att utveckla sjukdomen hos första gradens släktingar till en patient 20–50 gånger högre än genomsnittet för befolkningen. Konkordansfrekvensen hos identiska tvillingar är enligt flera studier cirka 30 %, medan den hos tvåäggstvillingar och andra syskon är mindre än 5 %. Dessutom har det visats att konkordansfrekvensen hos identiska tvillingar kan vara högre när man tar hänsyn till fall där magnetisk resonanstomografi (MRT) avslöjar asymptomatiska lesioner i hjärnan. Dessa studier noterade inte ett beroende av kliniska egenskaper eller sjukdomens svårighetsgrad på dess familjära natur. Specifika gener associerade med multipel skleros har inte identifierats, och typen av överföring av sjukdomen motsvarar polygen nedärvning.

Genomscreening

Multicenterstudier som screenar hela genomet pågår för att identifiera möjliga gener för multipel skleros. Dessa studier har redan testat mer än 90 % av det mänskliga genomet, men har misslyckats med att upptäcka genetiska markörer för sjukdomen. Samtidigt har en genetisk koppling identifierats med HLA-regionen på den korta armen av kromosom 6 (6p21), vilket sammanfaller med data om en ökad predisposition för multipel skleros hos individer som bär på vissa HLA-alleler. Även om amerikanska och brittiska forskare har visat en måttlig koppling med HLA-regionen har kanadensiska forskare inte funnit en sådan koppling, men har, liksom finska forskare, funnit en stark koppling med en gen lokaliserad på den korta armen av kromosom 5. Vissa HLA-alleler är kända för att vara associerade med en högre risk för multipel skleros, särskilt HLA-DR2-haplotypen (Drw15-subtyp). Risken att utveckla multipel skleros hos vita européer och nordamerikaner som bär på DR2-allelen är fyra gånger högre än befolkningsgenomsnittet. Det prediktiva värdet av denna egenskap är dock begränsat eftersom 30–50 % av patienter med multipel skleros är DR2-negativa, medan DR2 finns hos 20 % av den allmänna befolkningen.

Andra riskfaktorer för att utveckla multipel skleros

Risken att utveckla multipel skleros hos unga kvinnor är dubbelt så hög som hos män. Efter 40 års ålder planas dock könsfördelningen ut bland patienter med multipel skleros. Perioden med högst risk att utveckla sjukdomen är under andra till sjätte decenniet i livet, även om fall av multipel skleros har rapporterats bland små barn och äldre. Enligt flera studier skiljer sig multipel skleros i barndomen inte signifikant från sjukdomen hos vuxna vare sig i kliniska manifestationer eller förlopp. Efter 60 års ålder utvecklas multipel skleros sällan, och i vissa kliniska serier står dessa fall för mindre än 1 % av det totala antalet fall av sjukdomen.

Högre socioekonomisk status är förknippad med en högre risk för sjukdomen, och tidigare virusinfektion är förknippad med förvärringar av sjukdomen. Det har föreslagits att fysiskt trauma kan vara en orsak till multipel skleros, men denna uppfattning är kontroversiell, eftersom ett sådant samband inte har bekräftats övertygande av vare sig retrospektiva eller prospektiva studier. Studier av sjukdomsförloppet under graviditet visar att sjukdomsaktiviteten minskar under denna period, men under de första 6 månaderna efter förlossningen ökar risken för förvärringar av sjukdomen.

Myelino-oligodendocytiskt komplex

Myelin är en komplex, metaboliskt aktiv, skiktad mantel som omger axoner med stor diameter. Den bildas av dubbelskiktade membranutväxter av oligodendrocyter (i CNS) och Schwann-celler (i det perifera nervsystemet - PNS). Mantelns inre lager är fyllt med cytoplasman från motsvarande myelinbildande celler. Även om myelinskidan är känslig för direkt skada, kan den också bli lidande när cellerna som bildar den skadas. Myelinskidan i CNS och PNS har olika känslighet för inflammatorisk skada. Samtidigt skadas myelin i PNS mindre ofta av CNS-demyelinisering och vice versa. Skillnader mellan CNS- och PNS-myelin spåras också i sammansättningen av strukturella proteiner, antigenstruktur och funktionella relationer med motsvarande celler. I CNS-myelin är det huvudsakliga strukturella proteinet proteolipidproteinet (50%), som är i kontakt med det extracellulära utrymmet. Det näst vanligaste är myelinbasproteinet (30%), som är lokaliserat på den inre ytan av dubbelskiktsmembranet. Andra proteiner, även om de förekommer i små mängder, kan också spela en antigen roll i immunopatogenesen av multipel skleros. Dessa inkluderar myelinassocierat glykoprotein (1 %) och myelinoligodendrocytglykoprotein (mindre än 1 %).

Eftersom myelin-oligodendrocyt-komplexet i CNS täcker fler axoner än myelin-lemmocyt-komplexet i PNS, är det mer känsligt för skador. Således kan en oligodendrocyt i CNS myelinisera upp till 35 axoner, medan det i PNS finns en Schwann-cell per axon.

Myelin är ett ämne med hög resistans och låg konduktivitet, vilket tillsammans med den ojämna fördelningen av natriumkanaler säkerställer generering av aktionspotentialer i vissa specialiserade områden av axonet - Ranviers nod. Dessa noder bildas vid gränsen mellan två områden täckta med myelin. Depolarisering av axonmembranet sker endast i området kring Ranviers nod, vilket resulterar i att nervimpulsen rör sig längs nervfibern i diskreta hopp - från nod till nod - denna snabba och energieffektiva ledningsmetod kallas saltatorisk ledning.

Eftersom myelin-oligodendrocytkomplexet är känsligt för ett antal skadliga faktorer – metaboliska, infektiösa, ischemisk-hypoxiska, inflammatoriska – är demyelinisering möjlig vid en mängd olika sjukdomar. Ett vanligt drag vid demyeliniserande sjukdomar är förstörelsen av myelinskidan med relativt bevarande av axoner och andra stödjande element. Ett antal andra effekter, inklusive förgiftning med kolmonoxid eller andra giftiga ämnen, leverdysfunktion, vitamin B12-brist, virusinfektioner eller postvirala reaktioner, måste uteslutas vid diagnostisering av multipel skleros. Primär inflammatorisk demyelinisering vid multipel skleros eller ADEM kännetecknas av perivaskulär infiltration av inflammatoriska celler och multifokal distribution av lesioner i den subkortikala vita substansen, och fokusen kan vara symmetriska eller konfluenta.

Patomorfologi för multipel skleros

Viktig information om multipel skleros har erhållits genom jämförande histologisk undersökning av demyeliniserande lesioner (plack) av varierande ålder hos samma patient, samt genom jämförelse av patienter med olika kliniska egenskaper och förlopp. Några av patienterna dog till följd av det fulminanta förloppet av nyligen insjuknad i multipel skleros, andra - av samtidiga sjukdomar eller komplikationer i ett sent skede av sjukdomen.

Makroskopiska förändringar i hjärnan och ryggmärgen vid multipel skleros är vanligtvis inte tydligt uttryckta. Endast mild atrofi av hjärnbarken med utvidgning av kamrarna, samt atrofi av hjärnstammen och ryggmärgen noteras. Täta rosa-grå fördjupningar som indikerar förekomsten av plack under kan detekteras på den ventrala ytan av pons, medulla oblongata, corpus callosum, synnerver och ryggmärg. Plack finns i den vita substansen, ibland i hjärnans grå substans. Plack finns oftast i vissa områden av den vita substansen - till exempel nära små vener eller postkapillära venoler. De detekteras ofta nära de laterala ventriklarna - i de områden där de subependymala venerna löper längs innerväggarna, såväl som i hjärnstammen och ryggmärgen - där pialvenerna ligger intill den vita substansen. Enskilda plack i den periventrikulära zonen tenderar ofta att smälta samman när de förstoras, särskilt i regionen av de bakre hornen i de laterala ventriklarna. Diskreta äggformade plack i hemisfärernas vita substans, orienterade vinkelrätt mot kamrarna, kallas Dawsons fingrar. Histologiskt sett är de begränsade inflammationszoner med eller utan demyelinisering som omger de parenkymativa venerna och motsvarar deras radiella förlopp djupt in i den vita substansen.

Kliniska och patologiska data indikerar att synnerverna och den cervikala ryggmärgen ofta påverkas vid demyeliniserande sjukdom. Det antas att den frekventa plackbildningen i dessa strukturer förklaras av den mekaniska sträckning de upplever under ögonrörelser eller nackböjning, men giltigheten av denna hypotes har inte bevisats. Vissa andra områden i hjärnan är ofta involverade - botten i den fjärde kammaren, den periaqueduktala zonen, corpus callosum, hjärnstammen och lillhjärnsvägarna. Förbindelsen mellan den grå och vita substansen i hjärnhalvorna (den kortikomedullära förbindelsezonen) kan också vara involverad, men de subkortikala U-formade förbindelserna förblir vanligtvis intakta.

Multifokal demyelinisering är regeln vid multipel skleros. I en obduktionsserie av 70 patienter med multipel skleros hade endast 7 % av patienterna hjärnskador (exklusive synnervspatologi) utan ryggmärgspåverkan, och endast 13 % av patienterna hade ryggmärgsskador utan hjärnpåverkan.

Histologiska förändringar vid multipel skleros

De tidigaste förändringarna som föregår demyelinisering är fortfarande kontroversiella. I hjärnan hos patienter med multipel skleros finns perivaskulära infiltrat bestående av lymfocyter, plasmaceller och makrofager i både demyeliniserad och normalt myeliniserad vit substans. Dessa celler kan ansamlas i de perivenulära Virchow-Robin-utrymmena mellan blodkärl och hjärnparenkymet, vilka är anslutna till cerebrospinalvätskans cirkulationssystem. Dessa data kan betraktas som bevis på immunsystemets avgörande patogenetiska roll vid multipel skleros. Enligt indirekta tecken uppstår den inflammatoriska reaktionen inte bara som en följd av förändringar i myelin. Detta bevisas av förekomsten av liknande perivaskulära ansamlingar av lymfocyter i näthinnan, utan myeliniserade fibrer, hos patienter med multipel skleros. Vid multipel skleros observeras perivaskulära infiltrat och fokala störningar i blod-näthinnebarriären.

Olika tolkningar av mekanismen för myelinförstöring vid multipel skleros har föreslagits. Vissa tror att monocyter endast absorberar fragment av myelinskidan som redan har förstörts av andra faktorer. Andra tror att monocyter är direkt involverade i förstörelsen av myelin. Makrofagmembran innehåller klatrinbelagda fördjupningar som ligger intill myelinskidan. Det antas att det är här den Fc-beroende interaktionen mellan antikroppen och receptorn sker, vilket leder till opsonisering av myelin av monocyter. Makrofager har också visat sig penetrera myelinskidan direkt, vilket orsakar bildandet av vesiklar i myelinet.

Myelin-nedbrytningsprodukter i makrofagernas cytoplasma är markörer för akut demyelinisering. Sammansättningen och ultrastrukturen hos dessa fragment som finns inuti makrofager motsvarar normalt myelin. Allt eftersom nedbrytningen fortskrider förstörs ultrastrukturen, droppar av neutralt fett bildas och makrofagerna får ett skummigt utseende. Sådana makrofager försvinner från fokus mycket långsammare och detekteras där 6–12 månader efter akut demyelinisering.

"Färska" demyeliniseringsfokus kännetecknas av närvaron av ett stort antal celler, främst B-celler, plasmaceller, CD4 ⁺ och CD8 ⁺ T-lymfocyter, och tidiga reaktiva makrofager, vilka finns i placken och vid dess kanter. Morfologiskt kan akuta axonala förändringar i form av globuler detekteras. Fullständig eller misslyckad remyelinisering observeras ofta i periferin av lesionerna. Ibland finns tecken på upprepad demyelinisering i dessa eller angränsande områden. Ibland är hela placken remyeliniserad. Sådana plack kallas "skuggade" eftersom de smälter samman med den omgivande normala vita substansen både vid makroskopisk undersökning och neuroavbildning.

Ursprunget till de remyeliniserande cellpopulationerna är fortfarande okänt. Källan till remyeliniserande oligodendrocyter kan vara mogna celler som har undgått förstörelse vid skadan, celler som har migrerat från ett angränsande område, eller juvenila oligodendrocyter som har bildats från prekursorceller. Man tror att graden av förstörelse av mogna oligodendrocyter avgör remyeliniseringspotentialen vid ett givet ställe, vilken kan vara mycket varierande. Schwann-celler har rapporterats migrera in i ryggmärgen och remyelinisera axoner.

Jämfört med normala axoner har remyeliniserade axoner en tunnare myelinskida med förkortade myelinsegment och vidgade Ranviernoder. Experimentella data visar att demyeliniserade axoner kan återställa elektrofysiologiska funktioner, men huruvida detta är förknippat med symtomregression vid multipel skleros är fortfarande okänt. Efter remyelinisering av experimentellt demyeliniserade axoner med transplanterade gliaceller observerades nästan fullständig återställning av normal konduktivitet, vilket indikerar att celltransplantation kan vara effektiv vid multipel skleros.

Gamla lesioner med inaktiva centrala zoner innehåller vanligtvis få makrofager och andra inflammatoriska celler, även om aktiv demyelinisering och inflammatorisk infiltration kan förekomma i marginalerna. Kroniskt demyeliniserade axoner är inbäddade i en matris av fibrösa astrogliala processer, därav termen skleros. Blodkärlsväggar kan förtjockas genom hyalinisering. Remyeliniseringspotentialen verkar vara lägre i gamla lesioner än i färska lesioner eftersom de innehåller färre livskraftiga oligodendrocyter.

Magnetisk resonanstomografi (MRT) är en mycket känslig teknik för att avbilda plack. Även om vanlig MRT inte tillförlitligt skiljer ödem från demyelinisering, glios eller axonal förlust, kallas dessa lesioner ofta för demyeliniseringslesioner. Sagittala, koronala och axiella MRT-bilder av hjärnan och ryggmärgen gör det möjligt att undersöka lesionernas topografi hos en given patient. Sagittala bilder av hjärnan visar bäst lesioner i corpus callosum och deras utbredning överlägset genom den optiska strålningen till cortex. Koronala bilder gör det möjligt att studera lesionernas placering i förhållande till kammarväggarna. Axiella bilder är mest användbara för att lokalisera och kvantifiera lesioner. Multipel skleroslesioner uppträder på T2-viktade bilder som hyperintensiva (vita) områden som kontrasterar väl mot den mörkare bakgrunden av normal vit substans men är dåligt differentierade från cerebrospinalvätskan (CSF) i kamrarna. På protondensitetsbilder har lesionerna en högre intensitet än CSF och till synes intakt vit substans, som är mörkare i färgen. På FLAIR-bilder är kontrasten mellan lesionen och den omgivande vita substansen förstärkt.

MPT, MPC och utvecklingen av patologiska förändringar vid multipel skleros

Magnetisk resonanstomografi i dynamik möjliggör erhållande av information om utvecklingen av patologiska förändringar i hjärnan över tid. Blod-hjärnbarriärens integritet kan bedömas med hjälp av ett kontrastmedel - gadolinium-dietientriaminpentaacetat (Gd-DPTA) - ett paramagnetiskt medel som ökar T1-relaxationstiden för omgivande mobila vattenprotoner, vilket gör att fokus på T1-viktade bilder framstår ljusare. Blod-hjärnbarriärens permeabilitet är förknippad med närvaron av vesiklar inuti endotelceller som innehåller Gd. Studier på försöksdjur och människor har visat att graden av kontrast med Gd-DPTA återspeglar svårighetsgraden av perivaskulär inflammation. En serie MR-undersökningar med införandet av Gd-DPTA visar kontrast i ett tidigt skede av lesionsutvecklingen, vilket varar från 2 veckor till 3 månader. När lesionerna blir mindre förstärkta försvinner de helt eller framträder som hyperintensiva områden på T2-viktade bilder.

Lokaliseringen av lesioner på MR motsvarar ofta inte kliniska symtom, även om lesionernas aktivitet har ett visst samband med förloppet av multipel skleros. Till exempel är det mer sannolikt att nya lesioner ökar signalen vid sekundär progressiv än vid primär progressiv multipel skleros. Dessa förändringar är synliga på både T2-viktade bilder och på T1-viktade bilder med kontrastmedel och indikerar förekomsten av vasogent ödem och ökat extracellulärt vatteninnehåll. Detektion av aktiva lesioner kan förbättras genom att administrera en högre dos av Gd-DPTA.

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS), som kvantifierar hjärnans metabolism in vivo, kan bestämma axonal integritet med hjälp av protonresonans av N-acetylaspartat (NAA) som finns i neuroner. I större lesioner (bestämt med konventionell MRI) och vid allvarligare sjukdom är nivån av NAA i lesionerna lägre.

Immunopatogenes av multipel skleros

Den rådande uppfattningen bland experter är att multipel skleros är baserad på en cellulär immunreaktion riktad mot ett eller flera myelinantigener i centrala nervsystemet. Histopatologiska förändringar i ett tidigt skede av utvecklingen av demyeliniseringslesioner indikerar övertygande en nyckelroll för T-lymfocyter. T-hjälparceller (CD4-lymfocyter) detekteras i lesionen i ett tidigt skede och tros initiera den inflammatoriska kaskaden. Suppressor-/cytotoxiska T-celler (CD8-lymfocyter) finns vid lesionens perimeter och i perivaskulära utrymmen och kan ha en kontrareglerande effekt på proinflammatoriska processer. Dessutom detekteras lokal förstärkning av immunreaktivitet med uttryck av MHC-molekyler (Major Histocompatibility Complex) klass I och II på både immuna och icke-immuna celler, inklusive astrocyter och vaskulära endotelceller. Således kan dessa celler potentiellt delta i immunsvaret genom att presentera myelin-autoantigener för CD8- och CD4-celler. Viktigt är att oligodendrocyter inte verkar uttrycka MHC-klass I- eller II-molekyler, vilket tyder på att de inte spelar en viktig roll i immunopatogenesen. Makrofager som finns i lesionen rekryteras till CNS från periferin och/eller härrör från lokala mikrogliaceller.

Även om ett specifikt autoantigen vid multipel skleros inte har identifierats, är en arbetshypotes att sjukdomen är baserad på ett T-cells proliferativt svar på ett eller flera myelinantigener. Specificiteten hos T-cellsreceptorer för myelinantigener i ett tidigt skede kanske inte motsvarar repertoaren av T-cellsreceptorer i ett avancerat skede av sjukdomen, möjligen på grund av fenomenet "epitopexpansion", vilket resulterar i att T-celler in situ förvärvar affinitet för ett bredare spektrum av autoantigener. Perifera T-celler erhållna från patienter med multipel skleros kan reagera med flera CNS-myelinantigener, inklusive myelinbasiskt protein (MBP), proteolytiskt protein (PLP), myelinassocierat glykoprotein (MAG) och myelin-oligodendrocytglykoprotein (MOG). Emellertid detekteras även T-celler som kan reagera med MBP och PLB hos friska individer.

Om MS orsakas av aktiverade myelinsensibiliserade T-celler tyder detta på ett sammanbrott i immuntoleransmekanismerna. Central immuntolerans etableras tidigt i tymus och involverar både positiv och negativ selektion av T-celler som känner igen MHC-antigener, vilket eliminerar de med affinitet för autoantigener. Perifer immuntolerans upprätthålls genom aktiv undertryckning av potentiellt autoreaktiva celler. Det är fortfarande okänt hur tolerans mot CNS-antigener utvecklas, eftersom CNS normalt är en "privilegierad zon" för immunsystemet. Bevis för att T-celler kontaktar MHC utanför CNS kommer från upptäckten av Golli-MBP-genen (uttryckt i oligodendrocytlinjer). Denna gen, som uttrycks i fostertymus, mjälte och leukocyter, kan vara involverad i mekanismer för positiv eller negativ selektion av MBP-reaktiva T-celler i tymus.

Specifika studier har genomförts för att fastställa om antalet patogena T-cellskloner är begränsat hos patienter med multipel skleros. De flesta av dessa studier har undersökt alfa-beta-kedjespecificiteten hos T-cellsreceptorn med hjälp av genomorganisering och antigeninducerad proliferationsanalys. Källorna till T-celler i dessa studier har varit hjärnvävnad, cerebrospinalvätska och perifert blod. I vissa fall av multipel skleros och EAE hos gnagare har en begränsad repertoar av den variabla alfa-beta-kedjeregionen hos receptorn hos aktiverade T-celler identifierats, vilket kan återspegla specifik reaktivitet mot vissa fragment av MBP. Jämförelse av MBP-reaktiva T-celler hos olika patienter och laboratoriedjursarter avslöjar stor variation i receptorgenuttryck och MBP-specificitet. Det faktum att individer med HLA DR2+ har en högre risk att utveckla multipel skleros pekar på vikten av interaktion med specifika T-cellsreceptorer. Steinman et al. (1995) visade att hos HLA DR2+-individer är B-cells- och T-cellssvar huvudsakligen riktade mot vissa fragment av MBP-peptidkedjan (från 84 till 103 aminosyror).

Sådana studier har praktiska tillämpningar, vilket gör det möjligt att utveckla peptider som kan blockera eller stimulera skyddande reaktioner genom att påverka T-cellsreceptor-antigen-MHC-interaktionen som utlöser den patologiska processen. Denna metod, med ett antal olika peptider, har testats i EAE och i kliniska prövningar på patienter med multipel skleros. Andra T-cellssubtyper kan också spela en patogenetisk roll vid MS. Således har T-celler som bär receptorer med gamma-delta-kedjor (snarare än de alfa-beta-kedjor som är karakteristiska för CD4- och CD8-celler) hittats i multipel skleros-lesioner.

Det kan antas att den autoimmuna reaktionen vid multipel skleros involverar ett antal patofysiologiska mekanismer, inklusive bindning av virala eller bakteriella antigener till T-cellsreceptorer som potentiellt kan interagera med myelin-autoantigener (molekylär mimikry), eller polyklonal aktivering av T-celler orsakad av bindning till mikrobiella toxiner (superantigener) med vanliga beta-kedjor av receptorer.

Ett tidigt stadium av demyeliniseringsutveckling kan vara diapedes av aktiverade lymfocyter genom tight junctions av endotelceller i hjärnan med penetration in i perivaskulära utrymmen. Som redan nämnts kan endotelceller spela en roll i immunsvaret genom att presentera antigen i komplex med MHC klass I- och II-receptorer för T-celler. Endotelceller i hjärnan kan underlätta penetration av T-celler genom blod-hjärnbarriären genom att uttrycka ökade mängder adhesionsmolekyler, inklusive ICAM-1 (intracellulär adhesionsmolekyl) och VCAM (vaskulära celladhesionsmolekyler), som binder till motsvarande ligander, nämligen LFA-1 (lymfocytfunktionsantigen) och VLA-4 (very late activation antigen). Aktiverade lymfocyter uttrycker också en speciell klass av enzymer som kallas matrixmetalloproteinaser, vilka katalyserar nedbrytningen av typ IV-kollagen i den extracellulära matrisen och underlättar migration.

Ett antal koreceptorer och cytokiner är involverade i initiering, upprätthållande och reglering av det lokala immunsvaret. Det trimolekylära komplexet av T-cellsreceptorn, antigenet och MHC ger specificitet till immunsvaret. Emellertid krävs andra receptormedierade signaler för T-cellsaktivering. En sådan signal är interaktionen mellan B7.1-koreceptorn på antigenpresenterande celler med dess ligand (CTIA-4) på lymfocyter. I frånvaro av denna koreceptorinteraktion svarar T-cellen inte på det antigen som presenteras för den. Att blockera denna interaktion med CTIA-4Ig kan förhindra EAE och transplantatavstötning. Således kan detta vara en av de lovande metoderna för behandling av MS.

Andra cytokinmedierade signaler inom den lokala mikromiljön i CNS kan avgöra involveringen av vissa effektorcellsubtyper i reaktionen och interaktionerna mellan dem. Således differentierar T-hjälpare (CD4 ⁺ -celler) till Th1-fenotypen i närvaro av gammainterferon (IFN) och interleukin 12 (IL-12) och kan i sin tur producera IL-2 och gammainterferon. Th1-cellernas huvudsakliga funktion är att implementera fördröjd överkänslighet, vilket leder till aktivering av makrofager. Th1-celler tros spela en nyckelroll i den patologiska processen vid multipel skleros. T-hjälpare (CD4 ⁺ -celler) med Th2-fenotypen är involverade i genereringen av antikroppar av B-celler, och denna subtyp av T-celler producerar IL-4, -5, -6 och -10. En Th3-fenotyp har också identifierats, vilken producerar transformerande tillväxtfaktor beta (TGFP).

Det är känt att INF stimulerar makrofager att frisätta tumörnekrosfaktor beta (TNFP, eller lymfotoxin), vilket orsakar apoptos i oligodendrocytkultur. Dessutom aktiverar och förstärker gammainterferon makrofagernas mikrobicida funktioner och inducerar uttrycket av klass II MHC-molekyler på olika celler i CNS, inklusive endotelceller, astrocyter och mikroglia. Dessutom uttrycker aktiverade makrofager klass II MHC-molekyler och Fc-receptorer och producerar IL-1 och TNFa, vilka också kan delta i patogenesen av multipel skleros.

Interferon gamma (typ II-interferon) för multipel skleros

Den immunstimulerande effekten av INFu anses vara central i patogenesen av multipel skleros. Under exacerbation av multipel skleros detekteras en ökning av aktiviteten hos INFu-utsöndrande celler både i ostimulerade och i MBP-stimulerade kulturer av perifera mononukleära celler. Det finns rapporter om en ökning av INFu-uttryck före uppkomsten av exacerbationssymtom, såväl som en ökad INFu-nivå i aktiva foci av multipel skleros. Dessutom främjar INFu uttrycket av adhesionsmolekyler på endotelceller och förstärker det proliferativa svaret hos CD4+-celler på mitogen stimulering genom en transmembran jonkanal. Detta fenomen kan ha en viss korrelation med sjukdomsförloppet, bedömt utifrån symtomdynamiken och MR-data.

Experimentella data indikerar att vid kronisk progressiv multipel skleros sker en ökning av IL-12-produktionen, vilket i sin tur kan främja en ökning av INF-produktion av stimulerade CD4 ⁺ -celler. I en klinisk prövning på patienter med skovvis multipel skleros orsakade administrering av INF under den första månaden exacerbationer, vilket tvingade fram avbrytande av ytterligare tester. Patienterna uppvisade en INF-beroende ökning av antalet aktiverade monocyter (HLA-DR2+) i perifert blod.

Immunkorrigering vid multipel skleros

En av metoderna för immunkorrigering vid multipel skleros kan vara användningen av T-suppressorer (CD8 ⁺ -celler). Dessutom har det visats att ett antal cytokiner kan minska inflammatorisk demyelinisering. De viktigaste av dem är INF och INFa (typ I-interferoner). I aktiva fokus för demyelinisering detekteras INFa och INFa med hjälp av speciell färgning i makrofager, lymfocyter, astrocyter och endotelceller, och INFa är det dominerande cytokinet i endotelceller i den opåverkade vita substansen. INFa blockerar vissa proinflammatoriska effekter av INFa, inklusive uttrycket av MHC klass II-antigener i human astrocytkultur, och i andra experimentella modeller inducerar det HLA-DR-uttryck på celler. Dessutom förhindrar INFa utvecklingen av EAE hos försöksdjur efter systemisk eller intratekal administrering av motsvarande antigener och ökar cellernas suppressorfunktion in vitro.

Elektrofysiologi för demyelinisering vid multipel skleros

Ett antal patofysiologiska förändringar hindrar ledningen av aktionspotentialer längs demyeliniserade men strukturellt intakta axoner. Utan myelinskidan med hög resistans och låg konduktans kan axonet inte leverera en tillräcklig elektrisk urladdning för att orsaka membrandepolarisering vid Ranviers nod. Försämrad snabb saltatorisk ledning från en nod till nästa resulterar i minskad hastighet och ledningsblock. Kliniskt demonstreras detta bäst genom att undersöka synnerverna och chiasmen. Visuellt framkallad potential (VEP)-testning innebär att mäta den occipitala signalen (P100) med ytliga EEG-elektroder som svar på förändrad visuell stimulering. Ökad P100-latens uppstår på grund av demyelinisering och inflammation i synbanorna vid akut optikusneurit. P100-latensen förblir ofta patologiskt förlängd även efter att synen har återgått till det normala. Den kan vara förlängd även i frånvaro av synförlust i anamnesen, vilket återspeglar subklinisk demyelinisering av synnerven. Andra framkallade potentialer bedömer på liknande sätt ledning längs hörsel- och somatosensoriska myeliniserade afferenta kanaler. Demyelinisering orsakar även andra kliniskt signifikanta neurofysiologiska förändringar. Den tidsmässiga spridningen av aktionspotentialer som härrör från varierande grader av demyelinisering leder till skillnader i ledningshastighet mellan intilliggande axoner. Detta tros vara anledningen till att vibrationskänsligheten förloras tidigare än andra modaliteter vid lesioner av perifert och centralt myelin.

Destabilisering av det demyeliniserade axonmembranet kan orsaka autonom lokal generering av aktionspotentialer och eventuellt onormal efaptisk överföring från ett axon till ett annat. Detta fenomen kan ligga till grund för utvecklingen av "positiva" symtom, inklusive parestesier, smärta och paroxysmala dyskinesier. Dessa förändringar svarar ofta väl på behandling med natriumkanalblockerare såsom karbamazepin eller fenytoin. Reversibla temperaturberoende förändringar i funktionen hos demyeliniserade axoner kan förklara försämringen av symtomen på multipel skleros med ökande kroppstemperatur.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Molekylär organisation av myeliniserade axoner

Axonmembranet i nodregionen är väl lämpat för att generera aktionspotentialer, medan membranet mellan noderna är relativt refraktärt mot depolarisering. Membranets huvudsakliga kännetecken i nodregionen är att densiteten av natriumkanaler här är 100 gånger högre än i andra delar av axonet. Nodregionen innehåller också långsamma kaliumkanaler, vilka modulerar den förlängda depolariseringen som sker vid högfrekvent urladdning. Axonmembranet i regionen intill noden kännetecknas av en relativt hög densitet av snabba kaliumkanaler, vars aktivering leder till snabb hyperpolarisering av axonmembranet. Denna mekanism förhindrar upprepad avvikande excitation av nodregionen. På grund av den låga densiteten av natriumkanaler i axonets myeliniserade regioner leder demyelinisering till att impulsen går förlorad på denna plats, utan att orsaka depolarisering av impulser i axoner som nyligen har genomgått demyelinisering.

Förändringar som observeras i kroniskt demyeliniserade axoner kan bidra till partiell återställning av ledningsförmågan, vilket resulterar i symtomlindring efter en exacerbation. Kontinuerlig (men inte saltatorisk) ledningsförmåga kan återställas genom att öka densiteten av natriumkanaler i demyeliniserade regioner av axonet. Även om källan till dessa ytterligare kanaler är okänd, kan de produceras i cellkroppen eller astrocyter intill det demyeliniserade segmentet.

Det har visats att 4-aminopyridin (4-AP), som blockerar snabba kaliumkanaler, kan förbättra ledningsförmågan längs demyeliniserade fibrer. Samtidigt har 4-AP en minimal effekt på intakta axoner, eftersom myelin, som täcker snabba kaliumkanaler, gör dem oåtkomliga för läkemedlet. Den kliniska effekten av 4-AP har bekräftats i studier på patienter med multipel skleros och Lambert-Eatons myasteniska syndrom. Hos patienter med multipel skleros förbättrade läkemedlet objektiva index för synfunktion, inklusive den latenta perioden för VEP, kontrastkänslighet och andra neurologiska funktioner. Ett gynnsamt svar på läkemedlet observerades oftare hos patienter med temperaturberoende symtom, med en längre sjukdomstid och en allvarligare neurologisk defekt. 4-AP:s förmåga att sänka ledningströskeln manifesteras också i förekomsten av vissa biverkningar, inklusive parestesi, yrsel, ångest och förvirring, och vid höga serumkoncentrationer - generaliserade tonisk-kloniska anfall. För närvarande pågår kliniska studier av detta läkemedel vid multipel skleros.