Multipel skleros - Diagnos

Av särskilt intresse är hypotesen baserad på epidemiologiska data, enligt vilken kliniskt manifesterad multipel skleros endast är det sista steget i en process som börjar långt före vuxenlivet. I enlighet med denna hypotes urskiljs en induktionsfas, som inträffar före 15 års ålder hos personer med en genetisk predisposition på grund av påverkan av en okänd immunogen extern faktor. Detta följs av en asymptomatisk latent period, under vilken tecken på demyelinisering kan upptäckas, men kliniskt uppenbara symtom saknas. Den kliniska debuten ("första attacken") av sjukdomen kan utvecklas akut eller subakut. Intervallet från sjukdomsdebut till dess kliniska manifestation kan vara från 1 till 20 år. Ibland avslöjar MR, utförd för andra ändamål, en typisk bild av demyelinisering hos en patient som inte har några kliniska manifestationer av demyeliniserande sjukdom. Termen "latent multipel skleros" används också för att beskriva fall där tecken på en demyeliniserande process upptäcks, men som dock inte är kliniskt manifesterad.

En noggrann anamnes på patienter som uppvisar en första fullskalig episod av sjukdomen kan avslöja en eller flera episoder av övergående symtom tidigare, såsom milda synstörningar, domningar eller stickningar, eller ostadighet i gången, vilka kanske inte ansågs vara signifikanta vid tidpunkten för deras uppkomst. Andra patienter kan ha en historia av tidigare episoder av extrem trötthet eller koncentrationssvårigheter.

Den akuta episoden för vilken patienten söker läkarvård behöver inte vara förknippad med någon utlösande faktor. Många patienter rapporterar dock ett tillfälligt samband med infektion, stress, trauma eller graviditet. I vissa fall kan symtomen nå sin topp omedelbart när de blir uppenbara för patienten, till exempel vid uppvaknande, men ibland byggs de upp över en tidsperiod, från minuter till dagar. Patienter rapporterar ofta en gradvis progression av symtom, medan en "strokeliknande" debut är sällsynt.

Debut av symtom på multipel skleros som ett resultat av den inflammatoriska demyeliniserande processen kallas en "attack", "exacerbation" eller "återfall". Förloppet som kännetecknas av upprepade attacker kallas återfallande eller remitterande. Graden av återhämtning (fullständig remission) efter en attack varierar avsevärt. I sjukdomens tidiga stadier börjar återhämtningen strax efter att symtomen når sin topp, där attacken avslutas med fullständig eller nästan fullständig återhämtning inom 6-8 veckor. I fall där neurologiska symtom utvecklas gradvis noteras ett kroniskt progressivt förlopp, där funktionell återhämtning är osannolik, men mer eller mindre långsiktig stabilisering är möjlig. Den första attacken av multipel skleros måste differentieras från akut disseminerad encefalomyelit (ADEM), där episoder av demyelinisation inte återkommer.

I en studie av 1096 patienter noterades ett samband mellan patienternas ålder och typen av sjukdomsprogression. Resultaten av denna studie visar att personer över 40 år oftare har ett progressivt förlopp med en gradvis ökning av pares.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Diagnostiska kriterier för multipel skleros

Flera klassificeringsscheman för multipel skleros har föreslagits, men alla ger samma definition av kliniskt signifikant multipel skleros, enligt vilken det, enligt anamnes eller undersökning, måste finnas minst två exacerbationer med lesioner i den vita substansen i centrala nervsystemet, separerade av tid och plats. Därför kräver diagnosen multipel skleros att den tidsmässiga och rumsliga spridningen av fokus fastställs. Dessutom måste episoderna vara separerade från varandra med intervall om minst 1 månad, under vilka det inte sker någon stadig försämring av tillståndet, och symtomen kan inte förklaras av förekomsten av en enda anatomisk lesion i nervaxeln (som till exempel i fallet när okulära symtom kombineras med ensidig kontralateral motorisk nedsättning i extremiteterna eller kontralateral minskad känslighet i ansiktet och bålen och kan orsakas av en isolerad fokal lesion i hjärnstammen). En sådan definition tillåter oss dock inte att betrakta återkommande optikusneurit i samma öga som en separat episod av multipel skleros.

Diagnostiska kriterier för "kliniskt tillförlitlig" multipel skleros enligt Schumacher (enligt AE Mi11er, 1990)

• Debutålder från 10 till 50 år
• Under undersökningen avslöjas objektiva neurologiska symtom.
• Neurologiska symtom tyder på skador på den vita substansen i centrala nervsystemet
• Spridning i tid:
  • två eller fler exacerbationer (som varar i minst 24 timmar) med ett intervall på minst 1 månad (en exacerbation definieras som uppkomsten av nya symtom eller en ökning av tidigare existerande) eller
  • ökande symtom under en period av minst 6 månader
• Spatial disorganisation: två eller flera anatomiska områden isolerade från varandra påverkas
• Det finns ingen alternativ klinisk förklaring.

För att kunna redogöra för progressiva former av multipel skleros kräver kriterierna progressiv neurologisk dysfunktion under en period av minst 6 månader, i avsaknad av andra orsaker som kan förklara symtomen. Eftersom det inte finns något enskilt specifikt test som kan diagnostisera multipel skleros korrekt, ställs diagnosen genom en kombination av kliniska manifestationer, neuroavbildning och laboratoriedata. Termerna "sannolik" och "möjlig" multipel skleros har införts i klassificeringen för att beteckna fall där det bara finns en attack eller en lesion, eller när attacker inte kan bekräftas med objektiva undersökningsdata.

Sedan publiceringen av dessa klassificeringar har flera diagnostiska tester ökat känsligheten och specificiteten för diagnosen multipel skleros. Det diagnostiska värdet av MR och framkallade potentialer har redan diskuterats. De mest karakteristiska förändringarna i CSF inkluderar förekomsten av intratekalt producerat immunoglobulin. Detta detekteras vanligtvis med hjälp av ett index definierat som förhållandet mellan IgG-nivån i CSF och den i serum, korrigerat för immunoglobulinnivån. En kvalitativ indikator är förekomsten av oligoklonala antikroppar i gammaglobulinspektrumet, detekterade genom immunfixering eller isoelektrisk fokusering. Testresultaten anses positiva när två eller flera typer av oligoklonala antikroppar detekteras i CSF som saknas i serumet. Dessa och andra tester ingår i de diagnostiska kriterierna för multipel skleros som utvecklats av Poser et al. (1983). Enligt Posers kriterier kan parakliniska data beaktas vid fastställandet av den rumsliga spridningen av lesioner som är nödvändig för att ställa diagnosen multipel skleros. Dessutom har termen ”laboratoriebekräftad” tillförlitlig multipel skleros introducerats, vilken används i fall där kriterierna för ”kliniskt tillförlitlig” multipel skleros inte är uppfyllda, men förhöjda nivåer av IgG eller oligoklonala antikroppar detekteras i cerebrospinalvätskan.

Forskningsmetoder som kan vara användbara vid diagnos och val av behandling hos patienter med multipel skleros

• Forskningsmetod

1. Förtydliganden av MR av hjärnan och/eller ryggmärgen
2. T1, T2, protondensitet, FLAIR, gadoliniumförstärkta bilder

• Undersökning av cerebrospinalvätska

1. Cytos, proteinnivå, glukos, syfilistest, neuroborrelios, IgG-index, oligoklonala antikroppar

• Framkallade potentialer

1. Visuella, auditiva potentialer i hjärnstammen, somatosensoriska
2. Neuropsykologisk forskning

• Urodynamisk studie
• Serologiska studier

1. Test för antinukleära antikroppar med extraherade nukleära antigener (rho, 1a, mр), antikroppar mot kardiolipin, antikroppar mot borrelios, angiotensinkonverterande enzym och vitamin B12-nivåer

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Diagnostisk betydelse av ytterligare forskningsmetoder

Mer än 90 % av patienter med kliniskt signifikant multipel skleros har onormala MR-fynd, och mer än två tredjedelar av patienterna har förhöjda gammaglobulinnivåer i cerebrospinalvätskan (CSF) eller oligoklonala antikroppar. Även om MR-fynd inte krävs för att bekräfta diagnosen kliniskt signifikant multipel skleros, är neuroavbildning en känsligare metod än CSF- eller evoked potential-studier vid undersökning av patienter som misstänks ha multipel skleros. MR-kriterier för att diagnostisera multipel skleros inkluderar:

• närvaron av tre eller fyra zoner med förändrad signalintensitet på protondensitets- eller T2-viktade bilder;
• fokus i den periventrikulära regionen;
• lesioner större än 5 mm;
• infratentoriska fokus.

I en studie som utvärderade MR-data från 1500 patienter med kliniska manifestationer av multipel skleros var specificiteten för dessa kriterier 96 % och sensitiviteten 81 %. Andra MR-förändringar som är karakteristiska för multipel skleros inkluderar elliptiska lesioner intill de laterala ventriklarna och orienterade vinkelrätt mot hjärnans anterior-posterior axel, vilka motsvarar Dawsons fingrar, och lesioner i corpus callosum intill dess nedre kontur.

CSF-indikatorer vid multipel skleros

Totalt proteininnehåll

• Normalt hos 60 % av patienter med multipel skleros
• > 110 mg/dl - mycket sällsynt

Cytos

• Normalt i 66 %
• > 5 lymfocyter i 1 ml hos 33 %
• Korrelerar variabelt med exacerbation

Lymfocytundertyper

• > 80 % CD3+
• CD4+/CD8+-förhållandet 2:1
• 16–18 % B-lymfocyter
• Plasmaceller detekteras sällan.

Glukosinnehåll

• Normal

Immunglobulin (IgG)

• Innehåll ökat
• Ökat IgG-index (> 0,7)
• Ökad IgG-synteshastighet (> 3,3 mg/dag)
• Oligoklonala IgG-antikroppar
• Ökat förhållande mellan kappa/lambda-lättkedjor
• Gratis kappa-ljuskedjor

Tygmarkörer

• Ökat innehåll av OBM-liknande material i den aktiva fasen

Diagnostiska kriterier för multipel skleros

• Kliniskt bevisad multipel skleros
  • Två exacerbationer och kliniska manifestationer av två separata lesioner
  • Två exacerbationer: kliniska manifestationer av ett fokus och parakliniska tecken (CT, MRI, EP) av ett annat fokus
  • Laboratoriebekräftad multipel skleros
• Laboratoriebekräftelse - detektion av oligoklonala antikroppar (OA) i cerebrospinalvätskan eller ökad IgG-syntes (i serum bör antikroppsstrukturen och IgG-nivån vara normal). Andra orsaker till förändringar i cerebrospinalvätskan bör uteslutas: syfilis, subakut skleroserande panencefalit, sarkoidos, diffusa bindvävssjukdomar och liknande sjukdomar.
  • Två exacerbationer, kliniska eller parakliniska tecken på en lesion och detektion av artros eller förhöjda IgG-nivåer i cerebrospinalvätskan
  • En exacerbation, kliniska tecken på två separata härdar och detektion av artros eller förhöjda IgG-nivåer i cerebrospinalvätskan
  • En exacerbation, kliniska tecken på ett fokus, parakliniska tecken på ett annat fokus och detektion av artros eller förhöjda IgG-nivåer i cerebrospinalvätskan
• Kliniskt sannolik multipel skleros
  • Två exacerbationer och kliniska tecken på en lesion
  • En exacerbation och kliniska tecken på två separata fokus
  • En exacerbation, kliniska tecken på ett fokus och parakliniska tecken på ett annat fokus
  • Laboratoriebekräftad sannolik multipel skleros
  • Två exacerbationer och detektion av artros eller förhöjda IgG-nivåer i cerebrospinalvätskan

MR-data har också prognostiskt värde hos individer som riskerar att utveckla multipel skleros och som kliniskt har haft en attack med symtom karakteristiska för en demyeliniserande sjukdom. I detta fall har både förekomsten av lesioner i hjärnans vita substans och deras antal prognostiskt värde.

Även om data från neuroavbildning av hjärnan och ryggraden är ett viktigt komplement till den kliniska diagnosen av multipel skleros, kan diagnosen inte enbart förlita sig på dem. Felaktig tolkning av dessa data kan leda till feldiagnos, eftersom ett antal andra tillstånd har liknande MR-utseende. Dessutom är det mer sannolikt att hyperintensiteter på T2-viktade bilder upptäcks hos individer över 40 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Några aspekter av differentialdiagnostik av multipel skleros

Viktiga kliniska och patomorfologiska varianter av demyeliniserande sjukdomar i centrala nervsystemet inkluderar ADEM och Devics neuromyelit optica, vilka skiljer sig från multipel skleros i prognos och behandling.

Akut disseminerad encefalomyelit. Akut disseminerad encefalomyelit (ADEM) är kliniskt och patologiskt oskiljbar från debut av multipel skleros. Differentiering är möjlig när en kliniskt isolerad episod av demyelinisering inträffar efter en akut infektionssjukdom eller vaccination. ADEM kan dock också uppstå i frånvaro av en uppenbar provokerande faktor. Sjukdomen provoceras oftast av mässlinginfektion, mer sällan efter vattkoppor, röda hund, påssjuka, scharlakansfeber eller kikhosta. ADEM uppträder oftast i barndomen och ung vuxen ålder. Akut optikusneurit, som uppstår inom ramen för ADEM, är oftast bilateral. Mer uttalade inflammatoriska förändringar detekteras vanligtvis i cerebrospinalvätskan, inklusive högre cytos, ibland med en övervikt av neutrofiler, och ett högre proteininnehåll. Oligoklonala antikroppar i cerebrospinalvätskan vid ADEM detekteras vanligtvis inte eller de uppträder under en kort tid i den akuta fasen.

Även om ADEM vanligtvis är en monofasisk sjukdom som svarar på glukokortikoider eller adrenokortikotrop hormonbehandling, har fall av multifasisk eller recidiverande ADEM rapporterats. Multifasisk ADEM kännetecknas av en eller flera kliniskt distinkta attacker som följer en initial akut episod. Recidiverande ADEM kännetecknas av efterföljande episoder som är kliniskt identiska med den initiala episoden.

Vid ADEM och dess varianter visar MR små multifokala hyperintensiva förändringar i T2-läge, men stora lobära volumetriska lesioner som involverar grå substans är också möjliga. Samtidigt saknas vid ADEM som regel lesioner i den periventrikulära vita substansen eller corpus callosum, karakteristiska för multipel skleros.

Neuromyelitis optica. Neuromyelitis optica, även känd som Devics sjukdom, är en variant av multipel skleros med unika kliniska och patologiska förändringar. Den kliniska bilden inkluderar manifestationer av akut eller subakut optikusneurit och svår transversell myelit. Intervallet mellan synförlust och ryggmärgspåverkan är vanligtvis inte mer än 2 år, men kan vara längre. Patologiska förändringar är begränsade till demyelinisering i synnerverna och svår nekros, vilket kan drabba större delen av ryggmärgen. Det finns inga förändringar i hjärnan (förutom synnerverna och chiasmen). Undersökning av cerebrospinalvätska visar normalt blodtryck, variabel pleocytos på upp till flera hundra leukocyter med en övervikt av neutrofiler och en förhöjd proteinnivå. Oligoklonala antikroppar och tecken på ökad IgG-syntes i cerebrospinalvätskan saknas vanligtvis. Sjukdomen kan vara monofasisk eller multifasisk. Det finns rapporter om att neuromyelitis optica också kan förekomma i samband med ADEM, såväl som vid systemisk lupus erythematosus, blandad bindvävssjukdom och tuberkulos. Devics sjukdom observeras vanligare i Japan och verkar ha unika immunogenetiska egenskaper. Prognosen för återhämtning av neurologiska funktioner är dålig. Försök har gjorts att behandla med olika medel (alkylerande medel, inklusive cyklofosfamid, kortikotropin, glukokortikoider, plasmaferes) - med varierande framgång.

Även om ett antal systemiska inflammatoriska sjukdomar kan involvera vit substans, är neurologiska symtom sällan den enda eller initiala manifestationen. Sådana tillstånd kännetecknas vanligtvis av somatiska symtom. CNS-engagemang vid systemisk lupus erythematosus kan inkludera infarkter eller blödningar på grund av trombos eller vaskulit. Psykotiska störningar, kramper, förvirring eller somnolens kan förekomma primärt eller som en komplikation av infektioner eller svikt i andra organ. Myelit, ibland med samtidig synnervsengagemang (liknande Devic syndrom), kan också vara associerad med systemisk lupus erythematosus, liksom förekomsten av oligoklonala antikroppar i cerebrospinalvätskan. Oligoklonala antikroppar i cerebrospinalvätskan finns också vid sarkoidos och Behcets sjukdom. Å andra sidan finns antinukleära antikroppar, karakteristiska för systemisk lupus erythematosus, hos ungefär en tredjedel av patienterna med multipel skleros.

Neuroborrelios. Neuroborrelios är en sjukdom i nervsystemet orsakad av borrelia, som orsakas av Borrelia burgdorferi. Neuroborrelios kan uppvisa hjärnhinneinflammation, encefalomyelit och perifer neuropati. Encefalomyelit är en sällsynt komplikation av borrelia som förekommer hos mindre än 0,1 % av patienterna. I områden där borrelia är endemisk behandlas patienter med typiska kliniska och laboratoriemässiga manifestationer av multipel skleros men inga objektiva bevis på CNS-engagemang av Borrelia ibland felaktigt med långa antibiotikakurer. Borrelia-encefalomyelit uppvisar vanligtvis minnesförsämring och andra kognitiva funktioner, även om fall av multifokal engagemang, främst involverande den vita substansen i CNS, har rapporterats. Oligoklonala antikroppar kan detekteras i cerebrospinalvätskan. Objektiva tecken på neuroborrelios inkluderar intratekal produktion av specifika antikroppar, positiva CSF-odlingsresultat och detektion av B. burgdorferi-DNA med hjälp av polymeraskedjereaktion.

Tropisk spastisk parapares (TSP) och HIV-associerad myelopati (HAM) är termer för en kronisk demyeliniserande inflammatorisk sjukdom i ryggmärgen orsakad av ett retrovirus, det humana T-cellslymfotrofa viruset (HTLV-I). Viruset är endemiskt i delar av Japan, Västindien och Sydamerika. TSP och HAM liknar multipel skleros på ett antal sätt, inklusive förekomsten av oligoklonala antikroppar och förhöjda IgG-nivåer i cerebrospinalvätskan, förändringar i vit substans på hjärn-MR och ett svar (vanligtvis partiellt) på immunterapi. TSP och VAM kan dock differentieras från multipel skleros genom förekomsten av antikroppar mot HTLV-I eller genom detektion av HTLV-I-DNA med hjälp av polymeraskedjereaktion, såväl som genom perifer nervskada, förekomsten av oligoklonala antikroppar i serum, förekomsten av multinukleära lymfocyter i cerebrospinalvätskan och blodet, positiva serologiska tester för syfilis, torrt syndrom eller pulmonell lymfocytisk alveolit.