Mukopolysackaridos typ II: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Mukopolysackaridos typ II (synonymer: lysosomal iduronat-2-sulfatas (aL-iduronosulfatsulfatas)-brist, Hunters syndrom).

Mukopolysackaridos typ II är en X-länkad recessiv sjukdom som orsakas av minskad aktivitet hos lysosomalt iduronat-2-sulfatas, vilket är involverat i metabolismen av glykosaminoglykaner. MPS II kännetecknas av progressiva psykoneurologiska störningar, hepatosplenomegali, hjärt-lungsjukdomar och bendeformiteter. Hittills har två fall av sjukdomen hos flickor beskrivits, associerade med inaktivering av den andra, normala, X-kromosomen.

ICD-10-kod

• E76 Störningar i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.1 Mukopolysackaridos, typ II.

Epidemiologi

Mukopolysackaridos II är en panetnisk sjukdom med en genomsnittlig global incidens på upp till 1 av 75 000 levande pojkfödda. Incidensen i befolkningen varierar från 1 av 165 000 (Australien) till 1 av 34 000 (Israel) levande pojkfödda.

Orsaker och patogenes av mukopolysackaridos II

Utvecklingen av mukopolysackaridos II orsakas av mutationer i den strukturella genen för lysosomalt iduronat-2-sulfatas - IDS, belägen på den långa armen av X-kromosomen i Xq28-locus. För närvarande har mer än 300 olika mutationer i IDS-genen beskrivits. 53,4 % av mutationerna är punktmutationer (missense- och nonsensmutationer), 26,1 % är små deletioner och insertioner, 11,2 % är stora deletioner och omarrangemang av IDS-genen, 9,3 % är mutationer av splitsningsställen. De flesta av de funna mutationerna är unika. För patienter i Ryssland visade DNA-analys av IDS-genen att stora deletioner och omarrangemang av IDS-genen endast står för 5,4 % av antalet funna mutationer.

Litteraturen beskriver relativt frekventa mutationer i IDS-genen, bildade i regionen av CpG-dinukleotider (de så kallade "hotspots" för mutagenes). Frekvensen av sådana mutationer är 15,2 %. Enligt den totala mängden data från olika laboratorier runt om i världen orsakas cirka 5 % av fallen av Hunters sjukdom av mutationer som uppstått de novo. Mutationer i genen för lysosomalt iduronat-2-sulfatas leder till störningar i enzymets struktur och/eller funktion och ansamling av glykosaminoglykaner - dermatansulfat och heparansulfat - i lysosomer. Patogenesen för Hunters syndrom liknar patogenesen för Hurlers syndrom.

Symtom på mukopolysackaridos II

Den kliniska fenotypen är extremt heterogen och är ganska godtyckligt uppdelad i svåra och milda former, vilket i själva verket representerar ett kontinuum av kliniska fenotyper som skiljer sig åt i svårighetsgrad. Patienter med svår mukopolysackaridos II har kliniska symtom som liknar Hurlers syndrom, men hornhinnans opacitet observeras inte vid Hunters syndrom och sjukdomen fortskrider långsammare. Den svåra formen av Hunters syndrom manifesterar sig vanligtvis mellan 1 och 3 års ålder. Hos sådana patienter förändras ansiktsdragen beroende på typen av gargoyle, tillväxthämning, tecken på multipel bendysostos och minskad intelligens uppträder vid andra levnadsåret. "Mongoloida fläckar" i lumbosakralregionen, hirsutism, förgrovning och förtjockning av huden förekommer ofta. Vissa patienter har lokala hudförändringar i form av formationer som liknar elfenbensfärgade havsstenar, vanligtvis belägna i den interscapulära regionen, bröstbenet, halsen och symmetriskt längs den bakre axillärlinjen. Sådana hudförändringar är specifika för denna typ av mukopolysackaridos. De flesta patienter har mag-tarmbesvär i form av kronisk diarré. Bland neurologiska sjukdomar observeras ofta symtom på progressiv kommunicerande hydrocefalus, spastisk paraplegi på grund av ryggmärgskompression och progressiv hörselnedsättning. Liksom vid Hurlers syndrom observeras hepatosplenomegali, stelhet i stora och små leder och hjärt-lungsjukdomar. Döden inträffar vanligtvis under det andra levnadsdecenniet på grund av progressiva neurologiska sjukdomar.

Den milda formen är mycket lik Scheies syndrom (MPS IS); den kännetecknas av normal intelligens med långsamt progressiv somatisk patologi och långsamt progressiv multipel bendysostos. Sjukdomen manifesterar sig vid 3-8 års ålder eller vid godartade former vid 10-15 års ålder. De viktigaste kliniska symtomen på denna form av sjukdomen är obstruktivt syndrom i övre luftvägarna, förvärvade hjärtfel, hörselnedsättning och stelhet i lederna. Livslängden varierar kraftigt och beror på svårighetsgraden av den somatiska patologin: den kan vara normal (en 87-årig patient beskrevs), men kan vara signifikant reducerad (andra-tredje levnadsdecenniet). Den vanligaste dödsorsaken är hjärtsvikt eller luftvägsobstruktion.

Diagnos av mukopolysackaridos II

Laboratorieforskning

För att bekräfta Hunters sjukdom bestäms nivån av glykosaminoglykanutsöndring i urin och aktiviteten av lysosomalt iduronat-2-sulfatas. Vid mukopolysackaridos II ökar den totala utsöndringen av glykosaminoglykaner i urin och hyperutsöndring av dermatansulfat och heparansulfat sker. Aktiviteten av iduronat-2-sulfatas mäts i leukocyter eller hudfibroblastkultur med hjälp av ett artificiellt fluorogent substrat. Med tanke på förekomsten av unika mutationer i IDS-genen är DNA-analys en mycket långdragen och komplex diagnostisk procedur. Bestämning av molekylära defekter som leder till Hunters sjukdom är av större forskningsintresse, vilket bidrar till förståelsen av fenotyp-genotypiska korrelationer i sjukdomar och eventuellt skapandet av vissa urvalskriterier för efterföljande effektiv behandling. Vid behov för behandling, bestämning av bärarskap, eller om prenatal diagnostik planeras i drabbade familjer, kan en individuell sökning efter familjära mutationer utföras.

Vid mukopolysackaridos II kan även indirekta DNA-diagnostiska metoder användas, baserade på studien av X-kromosomloci belägna nära IDS-genen.

Prenatal diagnostik är möjlig genom att mäta iduronat-2-sulfatasaktivitet i korionvillusbiopsi vid graviditetsvecka 9-11 och/eller bestämma GAG-spektrumet i fostervatten vid graviditetsvecka 20-22. För familjer med känd genotyp eller informativ fördelning av polymorfa markörer på X-kromosomen kan DNA-diagnostik utföras tidigt i graviditeten.

Funktionella studier

MR av hjärnan hos patienter med mukopolysackaridos II visar ökad signalintensitet i projektionen av vit substans, ventrikulomegali och expansion av perivaskulära och subaraknoidala utrymmen.

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik utförs både inom gruppen mukopolysackaridoser och med andra lysosomala lagringssjukdomar: mukolipidoser, galaktosialidos, sialidos, mannosidos, fukosidos, GM1-gangliosidos.

Behandling av mukopolysackaridos II

Symtomatisk behandling utförs. Läkemedlet idursulfas (elapras) är registrerat i europeiska länder och USA för behandling av mukopolysackaridos, typ II (Hunters sjukdom). Läkemedlet är indicerat för korrigering av milda och måttliga former av sjukdomen och extraneurala komplikationer vid svårare former. Läkemedlet administreras varje vecka, intravenöst, via dropp, i en dos av 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]