Mukopolysackaridos typ I: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Mukopolysackaridos typ I (synonymer: lysosomal aL-iduronidasbrist, Hurler-, Hurler-Scheie- och Scheie-syndrom).

Mukopolysackaridos typ I är en autosomal recessiv sjukdom som orsakas av minskad aktivitet av lysosomalt alfa-iduronidas, vilket är involverat i metabolismen av glykosaminoglykaner. Sjukdomen kännetecknas av progressiva störningar i de inre organen, skelettet, psykoneurologiska och hjärt-lungsjukdomar.

ICD-10-kod

• E76 Störningar i glykosaminoglykanmetabolismen.
• E76.0 Mukopolysackaridos, typ I.

Epidemiologi

Mukopolysackaridos I är en panetnisk sjukdom med en genomsnittlig populationsincidens på 1 av 90 000 levande födda. Den genomsnittliga incidensen av Hurlers syndrom i Kanada är 1 av 100 000 levande födda, Hurler-Scheies syndrom är 1 av 115 000 och Scheies syndrom är 1 av 500 000.

Klassificering

Beroende på svårighetsgraden av de kliniska symtomen på sjukdomen skiljer man sig åt i tre former av mukopolysackaridos I: Hurler-, Hurler-Scheie- och Scheie-syndrom.

Orsaker till mukopolysackaridos typ I

Mukopolysackaridos I är en autosomal recessiv sjukdom som orsakas av mutationer i den strukturella genen för lysosomalt alfa-L-iduronidas.

Alfa-L-iduronidasgenen - IDUA - är belägen på den korta armen av kromosom 4 vid lokus 4p16.3. Mer än 100 olika mutationer i IDUA-genen är för närvarande kända . Det övervägande antalet kända mutationer är punktmutationer i olika exoner av IDUA-genen . Två vanliga mutationer är karakteristiska för kaukasier: Q70X och W402X.

Den vanligaste mutationen bland patienter från den ryska befolkningen är Q70X-mutationen. Dess frekvens är 57 %, vilket är jämförbart med Q70X- frekvensen i den skandinaviska befolkningen (62 %). Frekvensen av W402X-mutationen, som förekommer i 48 % av fallen av mukopolysackaridos I i ett antal europeiska befolkningar, är 5,3 % i den ryska befolkningen.

Patogenes av mukopolysackaridos typ I

Enzymet aL-iduronidas är involverat i metabolismen av två glykosaminoglykaner - dermatansulfat och heparansulfat. Eftersom iduronsyra är en del av dermatansulfat och heparansulfat, försämras den intralysosomala nedbrytningen av dessa glykosaminoglykaner vid denna sjukdom, vilka ackumuleras i lysosomer överallt: i brosk, senor, periosteum, endokardium och kärlvägg, lever, mjälte och nervvävnad. Ödem i pia mater orsakar partiell ocklusion av subaraknoidalutrymmena, vilket leder till progressiv inre och yttre hydrocefalus.

Cellerna i hjärnbarken, talamus, bålen och framhornen påverkas. Ledstelhet är ett resultat av metafysär deformation, och förtjockningen av ledkapseln är sekundär till avlagringar av glykosaminoglykaner och fibros. Luftvägsobstruktion är ett resultat av förträngning av luftstrupen, förtjockning av stämbanden och överskott av ödematös vävnad i övre luftvägarna.

Symtom på mukopolysackaridos typ I

Mukopolysackaridos, typ IH (Hurlers syndrom)

Hos patienter med Hurlers syndrom uppträder de första kliniska tecknen på sjukdomen under det första levnadsåret, med en topp i manifestationen från 6 till 12 månader. I vissa fall observeras en lätt leverförstoring, navelbråck eller ljumskbråck från födseln. Diagnosen ställs vanligtvis mellan 6 och 24 månaders ålder. Karakteristiska förändringar i ansiktsdrag beroende på gargoyilismtyp blir uppenbara i slutet av det första levnadsåret: ett stort huvud, framträdande pannknölar, en bred näsrygg, korta näsgångar med utåtvända näsborrar, en halvöppen mun, en stor tunga, tjocka läppar, gingival hyperplasi, oregelbundna tänder. Andra vanliga manifesta symtom är stelhet i små och stora leder, kyfos i ländryggen (ländryggsgibbus), kronisk otit och frekventa infektionssjukdomar i övre luftvägarna. Nästan alla patienter med Hurlers syndrom, liksom med andra typer av mukopolysackaridos, har tät hud vid beröring. Hypertrikos är vanligt. Hos enstaka patienter under 1 år debuterade sjukdomen med utveckling av akut hjärtsvikt orsakad av endokardiell fibroelastos. Allt eftersom sjukdomen fortskrider tillkommer symtom som indikerar involvering av inre organ, hjärt-lungsystemet, centrala och perifera nervsystemet i den patologiska processen. De ledande neurologiska symtomen är minskad intelligens, fördröjd talutveckling, förändringar i muskeltonus, senreflexer, skador på kranialnerverna, kombinerad konduktiv och sensorineural hörselnedsättning. Progressiv ventrikulomegali leder ofta till utveckling av kommunicerande hydrocefalus. Vid slutet av det första och början av det andra levnadsåret uppstår hjärtmumling, och senare bildas förvärvade aorta- och mitralisdefekter. Vid slutet av det andra levnadsåret upptäcks hepatosplenomegali och karakteristiska skelettavvikelser av typen multipel dysostos: kort hals, tillväxthämning, total platyspondyli, ländryggsgibbus, stelhet i små och stora leder, höftdysplasi, valgusdeformitet i lederna, förändringar i händerna såsom en "kloförsedd tass", deformation av bröstkorgen i form av en tunn eller klockformad form. Progressiv hornhinnegrumling, megalokorné, glaukom, kongestiv optisk disk och/eller deras partiella atrofi observeras ofta.

Tidiga röntgentecken är revbensdeformation (av "åra"-typ) och äggformad deformation av kotkropparna, överdriven trabekulering av diafyserna i långa rörformiga ben i kombination med dess insufficiens i området kring metafyserna och epifyserna. Allt eftersom sjukdomen fortskrider bildas makrocefali med förtjockning av benen i kranialvalvet, för tidig stängning av skallbenets lambdoideus- och sagittala suturer, minskning av ögonhålorna och expansion av baksidan av sella turcica. Patienter dör vanligtvis före 10 års ålder av luftvägsobstruktion, luftvägsinfektioner och hjärtsvikt.

Mukopolysackaridos, typ IH/S (Hurler-Scheie syndrom) Den kliniska fenotypen av Hurler-Scheie syndrom ligger mellan Hurler- och Scheie syndrom, kännetecknad av långsamt progressiva sjukdomar i de inre organen, skelettet, mild intellektuell funktionsnedsättning eller avsaknad av densamma. Sjukdomen debuterar vanligtvis vid 2-4 års ålder. De huvudsakliga kliniska sjukdomarna är hjärtskador och utveckling av obstruktivt övre luftvägssyndrom. Vissa patienter har total spondylolistes, vilket kan leda till ryggmärgskompression. De flesta patienter överlever in i sitt tredje levnadsdecennium. Den främsta dödsorsaken är akut hjärt-kärl- och lungsvikt.

Mukopolysackaridos, typ IS (Scheies syndrom)

I den initiala klassificeringen av mukopolysackaridoser, innan den primära biokemiska defekten vid Scheies syndrom upptäcktes, klassificerades den som en separat typ - mukopolysackaridos V. Scheies syndrom är den mildaste i sjukdomsförloppet bland andra former av mukopolysackaridos I, det kännetecknas av ledstelhet, aorta-hjärtfel, hornhinnegrumling och tecken på multipel bendysostos. De första symtomen uppträder vanligtvis mellan 5 och 15 år. De ledande kliniska symtomen är skelettsjukdomar i form av ledstelhet med utveckling av karpaltunnelsyndrom. Oftalmologiska sjukdomar inkluderar hornhinnegrumling, glaukom och pigmentdegeneration av näthinnan. Sensorineural hörselnedsättning är en sen komplikation av sjukdomen. Obstruktivt syndrom i övre luftvägarna leder ofta till utveckling av sömnapné, vilket i vissa fall kräver installation av en trakeostomi. Cervikal myelopati är mindre vanligt än vid Hurler-Scheies syndrom. Aortastenos med cirkulationssvikt och hepatosplenomegali observeras ofta. Intelligensen påverkas inte vid detta syndrom eller så observeras mild kognitiv försämring.

Diagnos av mukopolysackaridos typ I

Laboratorieforskning

Bekräftande biokemisk diagnostik av mukopolysackaridos I innefattar att bestämma nivån av glykosaminoglykanutsöndring i urinen och mäta aktiviteten hos lysosomalt aL-iduronidas. Total utsöndring av glykosaminoglykaner i urin ökar. Hyperutsöndring av dermatansulfat och heparansulfat observeras också. Aktiviteten hos aL-iduronidas mäts i leukocyter eller hudfibroblastkultur med hjälp av artificiella fluorogena eller kromogena substrat.

Prenatal diagnostik är möjlig genom att mäta aktiviteten av aL-iduronidas i korionvillusbiopsi vid graviditetsvecka 9–11 och/eller bestämma GAG-spektrumet i fostervatten vid graviditetsvecka 20–22. För familjer med känd genotyp är DNA-diagnostik möjlig.

Funktionella studier

Röntgenundersökning av patienter med Hurlers syndrom avslöjar typiska tecken på så kallad multipel bendysostos. MR av hjärnan avslöjar multipla cystor i de periventrikulära områdena av hjärnans vita substans, corpus callosum och mer sällan basala ganglier, tecken på hydrocefalus; i sällsynta fall hjärndefekter såsom lissencefali och Dandy-Walker-missbildning.

Differentialdiagnostik

Differentialdiagnostik utförs både inom gruppen mukopolysackaridoser och med andra lysosomala lagringssjukdomar: mukolipidoser, galaktosialidos, sialidos, mannosidos, fukosidos, GM1-gangliosidos.

Behandling av mukopolysackaridos typ I

Vid Hurlers syndrom är benmärgstransplantation indicerad, vilket radikalt kan förändra sjukdomsförloppet och förbättra prognosen. Denna procedur har dock många komplikationer och utförs i sjukdomens tidiga stadier, främst vid upp till 1,5 års ålder. För närvarande har ett läkemedel för enzymersättningsterapi vid mukopolysackaridos I skapats - aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), som är registrerat i Europa, USA och Japan; det används för att behandla extraneurala störningar vid mukopolysackaridos I. Läkemedlet är indicerat för korrigering av milda former av mukopolysackaridos I (Hurler-Scheie och Scheie syndrom). Läkemedlet administreras varje vecka, intravenöst, droppande, långsamt, i en dos av 100 U/kg. För behandling av Hurlers syndrom med allvarliga neurologiska komplikationer är läkemedlet mindre effektivt, eftersom enzymet inte penetrerar blod-hjärnbarriären.

[ 1 ], [ 2 ]