Mukopolysackaridos, typ I: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Mukopolysackaridos typ I (synonymer: lysosomalt enzymbrist aL-iduronidazy, Hurler syndrom, Hurler-Sheye och Sheye).

Mukopolysackaridos typ I - en autosomal recessiv sjukdom som uppstår som ett resultat av minskad aktivitet av det lysosomala aL-iduronidazy, vilket är involverat i metabolismen av glykosaminoglykaner. Sjukdomen kännetecknas av progressiva störningar från de inre organen, bensystemet, psykoneurologiska och kardiopulmonala störningar.

ICD-10-kod

• E76 Störningar av glykosaminoglykan metabolism.
• E76.0 Mucopolysackaridos, typ I.

Epidemiologi

Mukopolysackaridos I - en panetnisk sjukdom med en frekvens av förekomst hos en befolkning på i genomsnitt 1 per 90 000 levande födslar. Den genomsnittliga förekomsten av Hurlers syndrom i Kanada är 1 per 100 000 levande födslar, Hurler-Scheye syndromet är 1 vid 115 000, och Scheye syndromet är 1 per 500 000.

Klassificering

Beroende på svårighetsgraden av sjukdomens kliniska symptom finns tre former av mukopolysackaridos I: Hurler, Gurler-Scheye och Sheie syndrom.

Orsaker till mucopolysackaridos typ I

Mukopolysackaridos I är en autosomal recessiv sjukdom som uppstår som ett resultat av mutationer i den strukturella genen av lysosomal alfa-L-iduronidas.

Alfa-L-iduronidasgenen IDUA- ligger på den korta armen av kromosom 4 vid locus 4p16.3. Hittills finns det mer än 100 olika mutationer i IDUA- genen . Det vanliga antalet kända mutationer punkteras i olika exoner av IDUA- genen . För kaukasier karakteriseras av två frekventa mutationer Q70X och W402X.

Den vanligaste mutationen bland patienter från den ryska befolkningen är Q70X- mutationen . Frekvensen är 57%, vilket är jämförbar med Q70X- frekvensen i den skandinaviska befolkningen (62%). Frekvensen av mutationen W402X, som förekommer i 48% av mukopolysackaridos I i ett antal europeiska populationer, i den ryska befolkningen är 5,3%.

Patogenes av typ I mukopolysackaridos

Enzymet aL-iduronidaza involverade i metabolismen av två glykosaminoglykaner - dermatansulfat och heparansulfat. Eftersom iduronsyra är en medlem av dermatansulfat och heparansulfat, vid denna sjukdom brutna vnutrilizosomny sönderfallet av dessa glykosaminoglykaner, som ansamlas i lysosomer allt: i brosk, senor, benhinna, endokardium och kärlväggen, lever, mjälte och nervvävnad. Ödem pial orsakar delvis ocklusion subarachnoidal, vilket resulterar i inre och yttre progressiv hydrocefalus.

Cellerna i hjärnbarken, thalamus, stammen, främre horn påverkas. Styvheten i lederna är resultatet av deformationen av metafyserna, förtjockningen av den gemensamma kapseln är sekundär mot deponeringen av glykosaminoglykaner och fibros i den. Obstruktion av luftvägarna är en följd av försvagning av luftröret, förtjockning av vokalband, redundans av de edematösa vävnaderna i övre luftvägarna.

Symtom på mucopolysackaridos typ I

Mucopolysackaridos, typ IH (Hurlers syndrom)

Hos patienter med Hurlers syndrom, de första kliniska tecknen på sjukdomen förekommer i det första levnadsåret, med en topp på demonstrationer från 6 till 12 månader. I vissa fall, från födseln var det en liten förstoring av levern, navelsträngen eller inguinal-testikelcancer bråck. Vanligtvis är diagnosen inställd vid 6 till 24 månaders ålder. Karaktäristiska förändringar i ansiktet av gargoilizma typ funktioner kommer att framgå vid slutet av det första levnadsåret: stort huvud, utskjutande frontal högar, bred nasal bro, korta näsgångarna med insidan ut näsborrar, skildes läppar, stora tunga, tjocka läppar, gingival hyperplasi, oregelbundna tänder. Andra vanliga symptom manifestnye - styvhet av små och stora leder, kyfos av ländryggraden (ryggradens Gibus), kronisk otitis och frekventa infektioner i de övre luftvägssjukdom. Nästan alla patienter med Hurlers syndrom, liksom i andra typer av mukopolysackaridos, huden stram känsla. Hypertrichos är vanligt. I enskilda patienter yngre än ett år, gjorde sjukdomen sin debut med utvecklingen av hjärtsvikt orsakad av endokardiell fibroelastosis. Eftersom sjukdomen fortskrider gick symtom som tyder på inblandning i den patologiska processen av inre organ, hjärt-, lung-, centrala och perifera nervsystemen. Ledande neurologiska symtom - minskad intelligens, försenad talutveckling, förändringar i muskeltonus, senreflexer, kranialnerver, den kombinerade ledande och sensorineural hörselnedsättning. Progressiv ventrikulomegali leder ofta till utvecklingen av kommunicerande hydrocephalus. I slutet av den första och början av den andra levnadsåret visas ett blåsljud, och senare bildade de förvärvade aorta och mitralis hjärtfel. Vid utgången av det andra levnadsåret avslöja hepatosplenomegali och karakteristiska skelettsjukdomar efter typ av multipel dysostos: kort hals, tillväxthämning, total platispondiliyu, ländryggen Gibus, stelhet av de små och stora lederna, höftledsdysplasi, valgusdeformitet i lederna, förändringen från borstarna av typen "klöst tass ", deformation av bröstet i form av fat eller klockformad. Ofta finns det en progressiv grumling av hornhinnan, megalocornea, glaukom, kronisk optiska skivan och / eller deras partiella atrofi.

Tidiga radiografiska tecken - kanterna på deformationen (liknande "rodd") och ovala deformation av kotkropparna, överdriven trabeculation diafysen av långa ben, i kombination med dess misslyckande i metafyseala och epifys. Eftersom sjukdomen fortskrider bildas macrocephaly förtjockning calvarial ben, lyambdovidnogo tidig slutning av kraniala suturer och sagittal, minska omloppsbana expansions sella ryggstöd. Patienter dör vanligtvis i en ålder av upp till 10 år från obstruktion av luftvägarna, andningsinfektioner, hjärtsvikt.

Mukopolysackaridos typ IH / S (Hurlers-Scheie syndrom) klinisk fenotyp-Hurlers syndrom Sheye intar ett mellanläge mellan Hurlers syndrom och Sheye, är det kännetecknas av långsamt progressiva rubbningar i inälvor, ben, minskning eller brist på intelligens lungan. Sjukdomen debuterar vanligen vid 2-4 års ålder. De viktigaste kliniska störningarna är hjärtsvikt och utveckling av obstruktivt övre luftvägssyndrom. Vissa patienter upplever total spondylolistes, vilket kan leda till ryggmärgskompression. De flesta patienter lever till det tredje decenniet av livet. Den främsta orsaken till dödsfall är akut hjärt- och lunginsufficiens.

Mukopolysackaridos, typ IS (Scheye syndrom)

Första klassificering av mukopolysackaridos, före öppnandet av den primära biokemiska defekten syndrom Sheye, isolerades som en separat typ - V. Mukopolysackaridos syndrom Sheye - den mildaste av sjukdomsförloppet bland andra former av mukopolysackaridos I är det kännetecknas av stelhet, aorta hjärtfel, hornhinnegrumling, och tecken på multipel bendysostos. De första symptomen förekommer vanligen mellan 5 och 15 år. Ledande kliniska symptom - skelettsjukdomar i form av stelhet till utvecklingen av karpaltunnelsyndrom. Oftalmologiska störningar inkluderar hornhinnegrumling, glaukom och retinitis pigmentosa. Sensorineural hörselnedsättning är en senare komplikation av sjukdomen. Obstruktiv övre luftvägarna syndrom leder ofta till sömnapné, som i vissa fall kräver att en trakeostomi. Myelopati livmoderhalscancer ryggmärgen är mindre vanligt än i hurlers sjukdom-Sheye. Ofta markera aortastenos med otillräcklig blodcirkulation och hepatosplenomegali. Intelligens med detta syndrom inte lider eller titta ljus kognitiv svikt.

Diagnos av typ I mukopolysackaridos

Laboratorieforskning

Bekräftande biokemiska diagnostik mukopolysackaridos I består i att bestämma nivån av glykosaminoglykan utsöndring av urin och mäta aktiviteten hos lysosomala aL-iduronidazy. Den totala utsöndringen av glykosaminoglykaner i urinen ökar. Dessutom observeras hyperexcretion av dermatansulfat och heparansulfat. Aktiviteten för aL-iduronidas mäts i leukocyter eller i odlingen av hudfibroblaster med användning av artificiella fluorogena eller kromogena substrat.

Prenatal diagnos är möjligt genom att mäta aktiviteten av aL-iduronidazy biopsi av korionvilli vid 9-11 veckors havandeskap och / eller bestämning av spektrumet av GAG i fostervattnet vid 20-22 veckors graviditet. För familjer med en känd genotyp är det möjligt att genomföra DNA-diagnostik.

Funktionsforskning

När röntgen hos patienter med syndromet visar Hurler typiska tecken på den så kallade multipelbensdysostosen. Med hjärnans MR i hjärnan finns flera cyster i periventrikulära regioner av vit substans i hjärnan, corpus callosum, mindre ofta basala ganglier, tecken på hydrocephalus; i sällsynta fall - missbildningar i hjärnan i form av lissencephaly, missbildning av Dandy Walker.

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnos utföres inom mukopolysackaridos grupp och med andra lysosomala lagringssjukdomar: mukolipi doser galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Behandling av mucopolysackaridos typ I

När Hurlers syndrom är en benmärgstransplantation, som dramatiskt kan förändra sjukdomsförloppet och förbättra prognosen, men detta förfarande har många komplikationer och hålls i ett tidigt skede av sjukdomen, främst i en ålder av 1,5 år. För närvarande har ett läkemedel utvecklats för enzymbytande terapi av mucopolysackaridos I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), som är registrerad i Europa, USA, Japan; det används för behandling av störningar i extraneural mukopolysackaridos I. Läkemedlet är indicerat för korrigering av milda former av mukopolysackaridos I (Hurlers syndrom, och Sheye Sheye). Läkemedlet administreras varje vecka, intravenöst, dropp, långsamt, i en dos av 100 enheter / kg. För behandling av Hurlers syndrom med svåra neurologiska komplikationer är läkemedlet mindre effektivt, eftersom enzymet inte tränger in i blod-hjärnbarriären.

[1], [2]