Mitokondriella sjukdomar på grund av defekter i oxidativ fosforylering

Mitokondriella sjukdomar orsakade av defekter i elektrontransport och oxidativ fosforylering

Populationsfrekvensen för denna grupp av sjukdomar är 1:10 000 levande födda, och sjukdomar orsakade av en defekt i mitokondriellt DNA är ungefär 1:8000.

Orsaker. Mitokondriella sjukdomar orsakade av defekter i elektrontransport och oxidativ fosforylering kännetecknas av genetisk heterogenitet, vilket beror på den genetiska dualiteten (kärn- och mitokondriellt DNA) av elektrontransportprocesser. De allra flesta tillstånd som orsakas av kärnmutationer i stamtavlan ärvs autosomalt recessivt, med undantag för Menkes trikopolydystrofi.

De sjukdomar som orsakas av mutationer i mitokondriellt DNA ärvs genom moderlinjen (cytoplasmatisk nedärvning). Dess deletioner förekommer som regel sporadiskt i stamtavlan. Störningar i intergenomisk interaktion - kärnkodade multipla mitokondriella mutationer och utarmningar (minskning av antalet DNA-kopior) - kan ha en autosomalt dominant eller autosomal typ av ärftlig överföring.

I patogenesen av denna grupp av sjukdomar spelar huvudrollen genetiskt betingad brist på enzymkomplex i andningskedjan, oxidativ fosforylering, samt en defekt i strukturella mitokondriella proteiner och störningar i transmembrantransporten av specifika proteiner. Som ett resultat störs hela vävnadsandningssystemets funktion, oxidations-reduktionsprocesserna i cellerna lider, och underoxiderade produkter ackumuleras i mitokondrier och cytoplasma, och mjölksyraacidos utvecklas.

Symtom. Ett karakteristiskt drag för sjukdomar associerade med en defekt i andningskedjan och oxidativ fosforylering är deras progressiva förlopp och ett brett åldersintervall av kliniska symtom som manifesterar sig - från nyföddhetsperioden till vuxen ålder. Under nyföddhetsperioden eller under de första 3 månaderna i livet utvecklas medfödd laktacidos, Pearsons syndrom, dödlig och benign infantil myopati, Menkes trikopolydystrofi, under 1-2 levnadsår - Leighs sjukdom och Alpers sjukdom. Efter 3 års ålder och senare - Kearns-Sayre syndrom, MELAS, MERRF, Lebers optiska neuropati, progressiv extern oftalmoplegi, mitokondriell myopati, myoneurogastrointestinal encefalopati, etc.

Följande symtom framträder i sjukdomens avancerade skede: respiratoriskt och neurodistresssyndrom, försenad psykomotorisk utveckling, kramper, ataxi, oftalmoplegi, minskad tolerans för fysisk aktivitet, myopatiskt syndrom. Dessutom tillkommer ofta tecken på skador på andra organ och system: kardiovaskulära (kardiomyopati, nedsatt hjärtledningsförmåga), endokrina (diabetes mellitus och insipidus, sköldkörteldysfunktion, hypoparatyreoidism), syn- och hörselorgan (atrofi av synnerverna, pigmentretinit, katarakt, hörselnedsättning), njurar (tubulära störningar), lever (förstoring). Patienter har ofta nedsatt fysisk och sexuell utveckling.

Laboratorietester avslöjar tecken som är karakteristiska för mitokondriella sjukdomar - metabolisk acidos, ökade nivåer av mjölksyra och pyrodruvsyra i blodet, ketonemia, ofta upptäckt först efter kolhydratintag, minskade nivåer av totalt karnitin, ökad utsöndring av organiska syror i urinen (mjölksyra, dikarboxylsyror, 3-metylglutakonsyra, trikarboxylsyror från Krebs cykel, etc.). Ibland noteras en ökning av ammoniakhalten i blodet och hypoglykemi. I leukocyter eller fibroblaster bestäms en minskning av aktiviteten hos enzymkomplex i andningskedjan.

I muskelvävnadsbiopsier avslöjar ljusmikroskopi det karakteristiska RRF-fenomenet och histokemiska tecken på mitokondriell insufficiens (minskad aktivitet av enzymer i andningskedjorna). Elektronmikroskopi avslöjar ofta onormala mitokondrier och förändringar i deras antal.

Det absoluta kriteriet för mtDNA-skada är detektion av mitokondriella DNA-mutationer (punktmutationer, enstaka och multipla deletioner, duplikationer etc.), vilka kan detekteras med moderna molekylärgenetiska analysmetoder i muskelvävnadsbiopsier. Avsaknaden av en mitokondriell mutation utesluter dock inte helt diagnosen mitokondriell sjukdom, eftersom detta kan bero på förekomsten av sällsynta mutationer hos patienter, mosaikcell- och vävnadsskador och möjligheten till skador på nukleärt DNA.

Differentialdiagnostik utförs vid neuromuskulära sjukdomar, myasteni, sjukdomar med nedsatt β-oxidation av fettsyror, organiska acidemier, kardiomyopatier, diabetes mellitus, multipel skleros, konsekvenser av perinatala skador på nervsystemet, etc.

Behandling av barn som lider av mitokondriella sjukdomar orsakade av defekter i elektrontransport och oxidativ fosforylering bör vara flerkomponentsbehandling med förskrivning av en adekvat kost och olika läkemedel. Kombinerad användning av läkemedel som påverkar olika stadier av energimetabolismen på olika sätt har en positiv effekt jämfört med monoterapi med individuella läkemedel.

Det speciella med dietbehandling är minskningen av kolhydratinnehållet i kosten till 10 g/kg, eftersom hög konsumtion av lättsmälta kolhydrater med nedsatt andningsfunktion fördjupar den befintliga defekten i cellulär energimetabolism.

För att korrigera processerna med nedsatt elektrontransport förskrivs koenzym Q-10 (90-200 mg/dag i minst 6 månader), bärnstenssyra (5 mg/kg per dag, i intermittenta kurer om 3-4 dagar och en total varaktighet av 3 månader) och cytokrom C (4 ml intramuskulärt eller intravenöst dagligen, 3-4 kurer med 10 injektioner per år).

Elektrontransportkorrigerare kombineras med kofaktorbehandling som förbättrar de enzymatiska reaktionerna i cellulär energimetabolism (nikotinamid 60–100 mg/dag, vitamin B1, B2 _, B6 _10–20 mg/dag, biotin 1–5 mg/dag), tioktsyra 50–100 mg/dag, levokarnitinpreparat 25–30 mg/kg per dag). För att bekämpa acidos används dimefosfon (30 mg/kg eller 1 ml 15 % lösning per 5 kg kroppsvikt 3 gånger per dag i 1 månad). Antioxidanter förskrivs: vitamin E (100–200 mg/dag), askorbinsyra (500 mg/dag).

Således har man nu samlat en stor erfarenhet av att studera mitokondriell patologi och metoder för att korrigera de identifierade mitokondriella dysfunktionerna, en ny inriktning har formats - mitokondriell medicin, och informationen som presenteras i detta avsnitt återspeglar endast en liten del av kunskapen inom det stora området mänsklig patologi. Det finns fortfarande många obesvarade frågor som komplicerar utvecklingen av effektiva metoder för att diagnostisera och behandla dessa sjukdomar, vilket är särskilt viktigt för pediatrisk praxis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]