Mitokondria sjukdomar på grund av defekter i oxidativ fosforylering

Mitokondria sjukdomar på grund av defekter i elektronisk transport och oxidativ fosforylering

Befolkningsfrekvensen för denna grupp av sjukdomar är 1:10 000 levande födda och sjukdomar orsakade av en mitokondriell DNA-defekt, ungefär 1: 8000.

Orsaker. Mitokondriella sjukdomar orsakade av defekter i elektrontransport och oxidativ fosforylering, annan genetisk heterogenitet, på grund av dualitet av genetisk testning (nukleära och mitokondrie-DNA) av elektrontransportprocesser. De allra flesta villkor som orsakas av nukleära mutationer i stamtavlan är ärvda i en autosomal recessiv typ, med undantag av Menkes tri-hopidystrofi.

De sjukdomar som orsakas av mitokondriella DNA-mutationer är ärvda på moderlinjen (cytoplasmatisk arv). Dess raderingar sker som regel sporadiskt i stamtavlan. Kränkningar intergenomic interaktions - nukleära-kodade mitokondriella mutationer och multipel utarmning (minskning av antalet DNA-kopior) - kan ha en autosomal dominant eller autosomalt typ av ärftlig överföring.

Patogenesen för denna grupp av sjukdomar huvudsakliga roll tillhör genetiskt orsakas av brist på de enzymkomplex i andningskedjan, oxidativ fosforylering och mitokondriell defekt strukturproteiner, och störningar i transmembrantransport av specifika proteiner. Som ett resultat, finns det en överträdelse av funktionen hos hela vävnaden i andningsorganen, lider redoxprocesser i celler och i cytoplasman och mitokondrier ackumuleras oxiderade produkter och mjölksyraacidos.

Symptom. Kännetecknande för sjukdomar som förknippas med defekt andningskedjan och oxidativ fosforylering - för deras progressiva och bred åldersgrupp manifestation av kliniska symptom - från nyföddhetsperioden till vuxen ålder. Under nyföddhetsperioden eller under de första 3 månaderna i livet utveckla medfödd mjölksyraacidos, Pearsons syndrom, en dödlig och godartad infantil myopati, trihopolidistrofiya Menkes, 1-2-års livslängd - sjukdom Leia och Alpers sjukdom. Efter 3 år och senare - Kearns-Sayre syndrom, MELAS, MERRF, Lebers optikusneuropati, progressiv extern oftalmoplegi, mitokondriell myopati, encefalopati, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

I spetsen av följande symtom visas i ovikt skede av sjukdomen: respiratoriska och neyrodistress syndrom, psykomotorisk retardation, kramper, ataxi, oftalmoplegi, minskad motion tolerans, myopatisk syndrom. Dessutom ofta sammanfogade med tecknen andra organ och system: kardiovaskulär (kardiomyopati, hjärtöverledning), endokrina (diabetes och diabetes insipidus, sköldkörtel dysfunktion, hypoparatyreoidism), öga och öra (optisk atrofi, retinitis pigmentosa, katarakt, dövhet), njurar (rörformiga störningar), lever (ökning i storlek). Patienter observerar ofta en kränkning av fysisk och sexuell utveckling.

I en laboratoriestudie, uppvisar symptom som är karakteristiska för mitokondriella sjukdomar, - metabolisk acidos, ökade blodnivåer av mjölksyra och pyrodruvsyror, ketonemi, ofta detekterbara endast efter kolhydratladdning, minska totala karnitin, ökad utsöndring av organiska syror (mjölksyra, dikarboxylsyror, 3-metylglutacon, trikarboxylsyror av Krebs-cykeln, etc.). Ibland finns det en ökning av halten av ammoniak i blodet och hypoglykemi. Leukocyterna eller fibroblaster bestämd minskning i aktiviteten av enzymkomplex i andningskedjan.

I muskel vävnadsbiopsier enligt Ijusmikroskopi avslöjar typiska fenomen RRF och histokemiska egenskaper hos mitokondriell misslyckande (minskning av aktiviteten av enzymer i andningskedjan). Elektronmikroskopi avslöjar ofta onormala mitokondrier och en förändring i deras antal.

De absoluta kriteriet mtDNA lesioner - Detektion av mitokondriella DNA-mutationer (punktmutationer, enkla eller multipla deletioner, duplikationer, etc.) som kan detekteras med hjälp av moderna tekniker för molekylär genetisk analys i muskelvävnad biopsiprov. Emellertid har bristen på mitokondriella mutationer inte fullständigt utesluta diagnosen av mitokondriell sjukdom, eftersom detta kan vara relaterade till närvaron av mutationer hos patienter med sällsynta, mosaik destruktion av celler och vävnader, såväl som möjligheten av skador på nukleärt DNA.

Differentialdiagnos innefattar neuromuskulära sjukdomar, myastenia gravis, sjukdomar i försämrad fettsyra p-oxidation av organisk acidemi, kardiomyopati, diabetes mellitus, multipel skleros, effekterna av perinatal lesioner i nervsystemet och andra.

Behandling av barn som lider av mitokondria sjukdomar på grund av brister i elektronisk transport och oxidativ fosforylering bör vara multikomponent med utnämning av en adekvat diet och en mängd olika mediciner. Den kombinerade användningen av droger som differentiellt påverkar olika stadier av energimetabolism har en positiv effekt i jämförelse med monoterapi med separata läkemedel.

Särdragsdietetik - reducerande kolhydratinnehållet av dieten till 10 g / kg, som den höga konsumtionen av kolhydrater under legkousvayaemyh tackla andningskedjan funktion fördjupar defekt existerande cellulära energiutbyte.

Att korrigera den nedsatt elektrontransportprocesser är tilldelade Coenzym Q-10 (90-200 mg / dag under minst 6 månader), bärnstensyra (5 mg / kg per dag, intermittenta kurser av 3-4 dagar och en total varaktighet på 3 månader) och cytokrom C (4 ml IM eller IV dagligen, 3-4 kurser med 10 injektioner per år).

Correctors transport elektroner kombinerar terapi med kofaktorn, enzymreaktioner flöda förbättrande cellulär energiöverföring (nikotinamid 60-100 mg / dag, vitamin B ,, B ₂, B ₆ 10-20 mg / dag, biotin 1,5 mg / dag), tiooktinsyra 50-100 mg / dag, preparat av levokarnitin 25-30 mg / kg per dag). För att bekämpa acidos dimephosphone används (30 mg / kg eller 1 ml av en 15% lösning 5 kg, 3 gånger per dag under en månad). Tilldela Antioxidanter: vitamin E (100-200 mg / dag), askorbinsyra (500 mg / dag).

Således hittills har samlat en hel del erfarenhet att studera mitokondriella patologi och sätt att korrigera identifierade mitokondriell dysfunktion, en ny riktning - mitokondriell medicin, som presenteras i detta avsnitt uppgifter återspeglar bara en liten del av den stora kunskap om människans patologi. Det finns fortfarande många oklara problem som hindrar utvecklingen av effektiva sätt att diagnostisera och behandla dessa sjukdomar, vilket är särskilt viktigt för barnpraxis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],