Metastaserad prostatacancer - Behandling

Per definition är lokalt avancerad och metastatisk prostatacancer inte mottaglig för radikal behandling. Historiskt sett har de flesta patienter drabbats av denna form av sjukdomen. Men med PSA-screeningens tillkomst har situationen förändrats till det bättre. Trots detta finns det fortfarande många män i världen som diagnostiseras med sjukdomen i ett sent skede.

Lokalt avancerad prostatacancer innebär att den har spridit sig bortom kapseln utan fjärrmetastaser eller regionala lymfkörtelmetastaser. Metastaserande prostatacancer innebär lymfkörtelmetastaser, skelettmetastaser eller mjukvävnadsmetastaser.

Den huvudsakliga behandlingsmetoden för patienter med lokalt avancerad och metastatisk prostatacancer är hormonbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonbehandling för prostatacancer

Effektiviteten av hormonbehandling (kirurgisk kastrering och östrogenadministrering) hos patienter med metastatisk prostatacancer demonstrerades först 1941.

Sedan dess har hormonbehandling varit en av de viktigaste metoderna för att behandla patienter med avancerade former av prostatacancer. För närvarande är användningen av hormonbehandling inte begränsad till en grupp patienter med metastatiska former av sjukdomen; dess användning som monoterapi eller som en del av multimodal behandling diskuteras även för icke-metastaserande prostatacancer.

Molekylär grund för hormonell kontroll av prostata

Tillväxt, funktionell aktivitet och proliferation av prostataceller är möjliga med adekvat stimulering av androgener. Den huvudsakliga androgenen som cirkulerar i blodet är testosteron. Även om det inte har onkogena egenskaper är det nödvändigt för tillväxten av tumörceller.

Den huvudsakliga källan till androgener i den manliga kroppen är testiklarna, cirka 5-10% av androgener syntetiseras av binjurarna. Mer än hälften av testosteronet i blodet är bundet till könshormonet, cirka 40% till albumin. Den funktionellt aktiva, obundna formen av testosteron är endast 3%.

Efter passiv diffusion genom cellmembranet omvandlas testosteron till dihydrotestosteron av enzymet 5-α-reduktas. Även om de fysiologiska effekterna av testosteron och dihydrotestosteron är likartade, är det senare 13 gånger mer aktivt. Den biologiska effekten av båda substanserna uppnås genom att binda till androgenreceptorer i cellernas cytoplasma. Därefter flyttas ligand-receptorkomplexet till cellkärnan, där det fäster vid specifika promotorzoner i gener.

Testosteronsekretion regleras av hypotalamus-hypofys-gonadala axeln. LHRH som utsöndras av hypotalamus stimulerar sekretionen av LH och FSH i den främre hypofysen. LH:s verkan syftar till att stimulera sekretionen av testosteron från de interstitiella Leydig-cellerna i testiklarna.

Negativ återkoppling med hypotalamus tillhandahålls av androgener och östrogener som cirkulerar i blodet, bildade från androgener som ett resultat av biotransformation.

Reglering av androgensyntes i binjurarna sker via axeln "hypotalamus (kortikotropinfrisättande faktor) hypofys (adrenokortikotrop hormon) - binjurar (androgener)" genom en återkopplingsmekanism. Nästan alla androgener som utsöndras av binjurarna är i ett albuminbundet tillstånd, deras funktionella aktivitet är extremt låg jämfört med testosteron och dihydrotestosteron. Nivån av androgener som utsöndras av binjurarna förblir på samma nivå efter bilateral orkiektomi.

Androgendeprivation av prostataceller slutar med deras apoptos (programmerad celldöd).

Skapande av androgenblockad

För närvarande används två huvudprinciper för att skapa androgenblockad:

• hämning av androgenutsöndring från testiklarna genom medicinsk eller kirurgisk kastrering;
• hämning av verkan av androgener som cirkulerar i blodet vid receptorinteraktionsnivån i prostataceller (antiandrogener).

Kombinationen av dessa två principer återspeglas i konceptet "maximal (eller fullständig) androgenblockad"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Minskade testosteronnivåer i blodet (kastrering)

Bilateral orkiektomi

Bilateral orkiektomi leder till en minskning av testosteronnivåerna till mindre än 50 ng/dl på kort tid (baserat på operationsresultaten betraktas denna nivå som kastration). 24 timmar efter kirurgisk kastration minskar testosteronkoncentrationen med 90 %. Med tanke på detta anses bilateral orkiektomi vara "guldstandarden" för att skapa androgenblockad, effektiviteten av alla andra metoder bedöms i jämförelse med denna operation.

Denna operation kan utföras polikliniskt under lokalbedövning med en av två metoder: total orkiektomi eller subkapsulär orkiektomi med bevarande av epididymis och det viscerala lagret i vaginalmembranet. Subkapsulär orkiektomi gör det möjligt för patienter att undvika den negativa psykologiska effekten av en "tom" pung, men kräver en urologs uppmärksamhet för att helt avlägsna intratestikulär vävnad som innehåller Leydig-celler. Om operationen utförs tekniskt korrekt är resultaten av propoi- och subkapsulär orkiektomi identiska.

Nyligen kan en minskning av förekomsten av kirurgisk kastrering noteras, i samband med sjukdomens diatoniska natur i tidiga stadier, samt användningen av farmakologiska behandlingsmetoder som är likvärdiga i effektivitet med kastrering.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Östrogener

Östrogener har en verkningsmekanism med flera komponenter:

• minskning av LHRH-sekretion på grund av feedbackmekanismen:
• androgeninaktivering;
• direkt hämning av Leydig-cellfunktionen:
• direkt cytotoxisk effekt på prostataepitel (endast bevisad in vitro).

Det vanligaste östrogenet är dietylstilbestrol. Användningen av östrogener är begränsad på grund av den höga graden av kardiotoxicitet och risken för vaskulära komplikationer (trombogena egenskaper hos östrogenmetaboliter) även vid låga doser (1 mg), trots att effektiviteten är jämförbar med kirurgisk kastrering.

För närvarande baseras intresset för östrogenbehandling på tre ståndpunkter.

• Jämfört med LHRH-receptoragonister är östrogener billigare och orsakar inte farliga biverkningar (osteoporos, kognitiv nedsättning).
• Östrogener är mycket effektiva hos patienter med androgenrefraktär prostatacancer.
• Nya östrogenreceptorer av beta-klassen har nu upptäckts, vilka förmodligen är relaterade till prostatacancer.

För att förhindra kardiovaskulär toxicitet av östrogener föreslås parenteral administrering av läkemedel (för att utesluta bildandet av toxiska metaboliter på grund av förstapassageeffekten genom levern), samt kardioskyddande läkemedel. Studier har dock visat att användning av antikoagulantia och trombocythämmande medel baserat på deras angioskyddande effekt inte faktiskt minskar risken för tromboemboliska komplikationer.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonfrisättande hämmare

Frisättande hormonreceptoragonister (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) är syntetiska analoger av LHRH. Deras verkningsmekanism består av initial stimulering av hypofys-LHRH-receptorer och utsöndring av LH och FSH, vilket ökar testosteronproduktionen av Leydig-celler. Efter 2–4 veckor hämmar återkopplingsmekanismen syntesen av hypofys-LH och FSH, vilket leder till en minskning av testosteronnivåerna i blodet till kastrationsnivåer. Användning av LHRH-receptoragonister uppnår dock inte detta i cirka 10 % av fallen.

En metaanalys av 24 stora studier med cirka 6 600 patienter fann att överlevnaden hos patienter med prostatacancer som behandlats med enbart LHRH-receptoragonister inte skilde sig från den hos patienter som hade genomgått bilateral orkiektomi.

Den initiala "uppblossningen" av LH-koncentrationen, och därmed testosteron i blodet, börjar 2-3 dagar efter injektionen av dessa läkemedel och varar i upp till 10-20 dagar. En sådan "uppblossning" kan leda till en livshotande förvärring av sjukdomens symtom, särskilt hos patienter med dess utbredda former. Bland sådana symtom bör bensmärta, akut urinretention, njursvikt på grund av obstruktion av urinledarna, kompression av ryggmärgen, allvarliga komplikationer från hjärt-kärlsystemet på grund av tendensen till hyperkoagulation listas. Det finns skillnader mellan fenomenet "klinisk uppblossning" och "biokemisk uppblossning" (förhöjda PSA-nivåer). Patienter med en stor mängd benvävnadsskada, vilket är symptomatiskt (cirka 4-10% av patienterna med stadium M1-sjukdom), är mest mottagliga för fenomenet "klinisk uppblossning".

Vid användning av LHRH-receptoragonister är det nödvändigt att samtidigt förskriva antiandrogena läkemedel, vilket förhindrar de beskrivna biverkningarna av ökade testosteronnivåer. Antiandrogener används i 21–28 dagar.

För patienter med hög risk för ryggmärgskompression är det nödvändigt att använda medel som leder till en snabb minskning av testosteronnivåerna i blodet (kirurgisk kastration, LHRH-antagonister).

Frisättning av hormonreceptorantagonister

Administrering av LHRH-receptorantagonister (cetrorelix) resulterar i en snabb minskning av testosteronnivåerna på grund av blockering av LHRH-receptorer i hypofysen: inom 24 timmar efter administrering minskar koncentrationen av LH till 84 %. Med tanke på detta finns det inget behov av att administrera antiandrogena läkemedel på grund av avsaknaden av "flare"-fenomenet.

Effekten av monoterapi med LHRH-antagonister är jämförbar med effekten av LHRH-agonister administrerade i kombination med antiandrogener.

Möjligheten till utbredd användning av läkemedel i denna grupp kompliceras av ett antal fakta. De flesta LHRH-receptorantagonister kan orsaka allvarliga histaminmedierade allergiska reaktioner, även efter tidigare framgångsrik administrering. Mot bakgrund av detta förskrivs dessa läkemedel till patienter som har vägrat kirurgisk kastrering, för vilka andra läkemedelsalternativ för hormonbehandling är omöjliga.

Medicinsk personal övervakar patienten i 30 minuter efter administrering av läkemedlet på grund av den höga risken för allergiska reaktioner.

Androgensynteshämmare

Ketokonazol är ett oralt svampdödande läkemedel som hämmar syntesen av androgener i binjurarna och testosteron i Leydig-celler. Effekten efter administrering av läkemedlet inträffar mycket snabbt, ibland inom 4 timmar efter administrering: effekten av ketokonazol är också snabbt reversibel, så en konstant dosering (400 mg var 8:e timme) är nödvändig för att bibehålla testosteronnivån på en låg nivå.

Ketokonazol är ett relativt vältolererat och effektivt läkemedel; det förskrivs till patienter för vilka förstahandsbehandling med hormoner har visat sig vara ineffektiv.

Trots den snabbt utvecklande effekten leder långtidsbehandling med ketokonazol hos patienter utan samtidig hormonmodulering (kirurgisk, läkemedelskastrering) till en gradvis ökning av testosteronnivåerna i blodet till normala värden inom 5 månader.

För närvarande är användningen av ketokonazol begränsad till en patientgrupp med androgenrefraktär prostatacancer.
Biverkningar av ketokonazolbehandling inkluderar gynekomasti, letargi, allmän svaghet, leverdysfunktion, synnedsättning och illamående.
Med tanke på hämningen av binjurefunktionen förskrivs ketokonazol vanligtvis i kombination med hydrokortison (20 mg 2 gånger dagligen).

Antiandrogenbehandling

Antiandrogener blockerar intracellulära receptorer med större affinitet än testosteron, vilket orsakar apoptos av prostataceller.

Oralt administrerade antiandrogener delas in i två huvudgrupper:

• antiandrogener med steroidstruktur (cyproteron, medroxyprogesteron);
• icke-steroida antiandrogener (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidantiandrogener har också en hämmande effekt på hypofysen, vilket gör att testosteronnivån minskar, medan testosteronnivån förblir normal eller något förhöjd vid användning av icke-steroida läkemedel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidala antiandrogener

Cyproteron är ett av de första och mest välkända läkemedlen i gruppen antiandrogener med direkt blockerande effekt på androgenreceptorer, och minskar även koncentrationen av testosteron i blodet på grund av central hämning (progestogena egenskaper). Cyproteron tas oralt, den rekommenderade dosen är 100 mg 2-3 gånger per dag.

Vid monoterapi är effekten av cyproteron jämförbar med flutamid.

Biverkningar av cyproteron orsakas av hypogonadism (minskad libido, impotens, ökad trötthet), upp till 10 % av patienterna kan uppleva allvarliga komplikationer från hjärt-kärlsystemet, vilket begränsar användningen av detta läkemedel. Gynekomasti är en biverkning hos färre än 20 % av männen som tar cyproteron. Litteraturen nämner sällsynta observationer av fulminant levertoxicitet.

Icke-steroida antiandrogener ("rena" antiandrogener)

Blockering av androgenreceptorer med antiandrogener ökar koncentrationen av LH och testosteron med cirka 1,5 gånger på grund av mekanismen för positiv återkoppling med hypotalamus. Avsaknaden av en minskning av testosteronnivåerna gör det möjligt att undvika ett antal biverkningar orsakade av hypogonadism: minskad libido, dålig hälsa, osteoporos.

Trots att en direkt jämförelse av de tre läkemedlen som används (bicalutamid, flutamid, nilutamid) i monoterapi inte genomfördes, är de praktiskt taget desamma i svårighetsgraden av farmakologiska biverkningar: gynekomasti, mastodyni, värmevallningar. Bicalutamil är dock något säkrare jämfört med nilutamid och flutamid.

Gynekomasti, mastodyni och värmevallningar orsakas av perifer aromatisering av överskott av testosteron till östradiol.
Gastrointestinal toxicitet (främst diarré) är vanligare hos patienter som tar flutamil. Alla antiandrogener är hepatotoxiska i varierande grad (från milda till fulminanta former), och därför är regelbunden övervakning av leverfunktionen nödvändig.

Trots att verkningsmekanismen för "rena" antiandrogener inte innebär en minskning av testosteronnivåerna, är långsiktigt bevarande av erektil funktion endast möjligt hos var femte patient.

Nilutamid: Det finns för närvarande inga studier gällande användningen av detta läkemedel som monoterapi för prostatacancer i jämförelse med andra antiandrogener eller kastration.

Nyligen genomförda studier av användningen av nilutamid som andrahandsbehandling för patienter med androgenrefraktär prostatacancer har visat ett gott svar på behandlingen.

Icke-farmakologiska biverkningar av nilutamid inkluderar synnedsättning (långvarig anpassning till mörker efter starkt ljus - cirka 25% av patienterna), interstitiell lunginflammation (upp till lungfibros) är möjlig hos 1% av patienterna, levertoxicitet, illamående och alkoholkänslighet.

Halveringstiden för nilutamid är 56 timmar. Eliminering sker med deltagande av leverns cytokrom P450-system. Den rekommenderade dosen av läkemedlet är 300 mg en gång dagligen i 1 månad, därefter en underhållsdos på 150 mg en gång dagligen.

Flutamid är det första läkemedlet i familjen av "rena" antiandrogener. Flutamid är en prodrug. Halveringstiden för den aktiva metaboliten, 2-hydroxiflutamid, är 5–6 timmar, vilket kräver en dosering 3 gånger dagligen (250 mg 3 gånger per dag). 2-hydroxiflutamid utsöndras via njurarna. Till skillnad från steroida antiandrogener finns det inga biverkningar på grund av vätskeretention eller tromboemboliska komplikationer.

Användning av flutamid som monoterapi jämfört med orkiektomi och maximal androgenblockad påverkar inte överlevnaden hos patienter med avancerad prostatacancer.

Icke-farmakologiska biverkningar - diarré, levertoxicitet (sällan - fulminanta former).

Bicalutamid är ett icke-steroidalt antiandrogen med lång halveringstid (6 dagar). Bicalutamid förskrivs en gång dagligen och kännetecknas av hög följsamhet.

Bikalutamid har den högsta aktiviteten och den bästa säkerhetsprofilen bland "rena" antiandrogener. Läkemedlets farmakokinetik påverkas inte av ålder, mild till måttlig njur- och leverinsufficiens.

Hos de flesta patienter förblir testosteronnivån i blodet oförändrad. Användningen av bicalutamid i en dos på 150 mg hos patienter med lokalt avancerade och metastatiska former av sjukdomen är jämförbar i effektivitet med kirurgisk eller medicinsk kastrering. Samtidigt har det en mycket bättre tolerans vad gäller sexuell och fysisk aktivitet. Emellertid är förekomsten av gynekomasti (66,2 %) och mastodyni (72,8 %) hög i denna patientgrupp.

Bicalutamid rekommenderas inte för patienter med begränsad sjukdom eftersom det är förknippat med minskad förväntad livslängd.

Efter administrering av läkemedel som orsakar androgendeprivation är effekten mer eller mindre uppenbar hos de flesta patienter. Med tanke på att målet för hormonbehandling är androgenkänsliga prostataceller, indikerar en ofullständig eller utraderad effekt närvaron av en population av androgenrefraktära celler. PSA som biologisk markör har en viss prediktiv förmåga avseende responsen på hormonbehandling. Till exempel, hos patienter med en PSA-minskningsdynamik på mer än 80 % efter 1 månads hormonbehandling är livslängden betydligt längre. Sådana indikatorer som PSA-nadir och testosteronnivåer före behandling har också prediktiv förmåga.

Sannolikheten för övergång till androgenrefraktär prostatacancer inom 24 månader är 15 gånger högre hos patienter vars PSA-nivå inte har nått odetekterbara värden i blodet under hormonbehandling. En ökning av Gleason-summan med 1 enhet ökar sannolikheten för att utveckla androgenrefraktär cancer med 70 %.

Vid beräkning av sannolikheten för sjukdomsprogression är det nödvändigt att ta hänsyn till dynamiken i PSA-nivåns tillväxt före behandlingsstart och minskningen av nivån under hormonbehandling. En snabb ökning av PSA-nivån före behandlingsstart och dess långsamma minskning är prognostiskt ogynnsamma faktorer i förhållande till patienternas förväntade livslängd.

Nästan alla patienter utan undantag som kliniskt inte längre svarar på hormonbehandling (övergång till androgenrefraktär prostatacancer) behöver vara i ett tillstånd av androgenblockad, eftersom prostatacellerna, eftersom de fortfarande är refraktära mot frånvaron av androgener, är känsliga för dem. Enligt vissa författare är prediktorer för förväntad livslängd hos denna patientgrupp den allmänna somatiska statusen, aktiviteten av LDH och alkaliskt fosfatas i blodserumet, hemoglobinnivån och svårighetsgraden av svaret på andrahandsbehandling. Andra prediktorer är en 50% minskning av PSA-nivån under kemoterapi, förekomst eller frånvaro av sjukdomar i de inre organen, den initiala PSA-nivån.

Kombinerad hormonbehandling

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimal androgenblockad (perifer androgenblockad)

Det innebär samtidig användning av en 5-α-reduktashämmare och ett icke-steroidalt antiandrogenläkemedel. Fördelarna med denna behandlingsregim är att livskvaliteten och den sexuella funktionen bibehålls på en acceptabel nivå.

Tills slutgiltiga resultat från kliniska prövningar har erhållits rekommenderas inte användning av denna behandlingsregim.

Maximal androgenblockad

Med tanke på att en viss låg nivå av androgener som utsöndras av binjurarna bibehålls i blodet efter kirurgisk eller medicinsk kastrering, är konceptet med maximal androgenblockad (en kombination av kastrering och antiandrogener) intressant.

Den kliniska nyttan av en sådan behandlingsregim är dock tveksam i den dagliga kliniska praxisen.

Systematiska översikter och metaanalyser av nyligen genomförda storskaliga studier har visat att 5-årsöverlevnaden för patienter som behandlas med maximal androgenblockad är mindre än 5 % högre än för patienter som behandlas med monoterapi (kastrering).

Användning av maximal androgenblockad hos patienter med avancerade former av prostatacancer är förknippad med en hög frekvens och svårighetsgrad av biverkningar, samt en betydande ökning av behandlingskostnaden.

Kontinuerlig eller intermittent hormonbehandling

Efter en tid efter att androgendeprivationsbehandling påbörjats blir prostatacancerceller androgenrefraktära: frånvaron av androgener utlöser inte längre apoptos för vissa cellinjer.

Konceptet med intermittent hormonbehandling bygger på antagandet att när hormonbehandlingen avbryts sker ytterligare tumörutveckling på grund av differentiering av den androgenkänsliga cellinjen. Detta möjliggör upprepad användning av androgenabstinensfenomen. Det är därför övergången av prostatacancer till androgenrefraktär kan fördröjas i tid.

Dessutom kan intermittent hormonbehandling förbättra patienters livskvalitet mellan behandlingscykler och minska behandlingskostnaderna.

Likvärdigheten mellan intermittenta och kontinuerliga metoder vid behandling av patienter med metastaserande prostatacancer, såväl som återfall efter radikal behandling, har bekräftats av ett antal kliniska studier.

I en studie fungerade PSA-nadir som uppnåddes efter 9 månaders inledande hormonbehandling som en oberoende prognostisk faktor för patientens överlevnad. En minskning av PSA-nivåerna efter den inledande behandlingscykeln på mindre än 0,2 ng/ml, mindre än 4 ng/ml eller mer än 4 ng/ml motsvarade en medianöverlevnad på 75 månader, 44 månader respektive 13 månader hos patienter med avancerad prostatacancer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Omedelbar eller fördröjd hormonbehandling

Det finns för närvarande ingen tydlig uppfattning om tidpunkten för påbörjande av hormonbehandling. Tidigare föreslagna behandlingar antyder möjligheten att påbörja behandling både omedelbart efter att radikal behandling misslyckats och efter att kliniska tecken på metastasering uppstått.

Denna situation är förknippad med bristen på möjlighet att extrapolera resultaten från kliniska studier på grund av deras begränsningar till den dagliga praxisen.

Förloppet av prostatacancer och användningen av hormonbehandling kännetecknas av ett antal fakta.

För det första, även hos män som är hormonellt intakta, utvecklas prostatacancer under en lång tidsperiod. Studier visar att efter ett återfall av prostatacancer tar det 8 år för metastaser att uppstå. Ytterligare 5 år från metastaseringstillfället till patientens död.

För det andra, hos 20 % av männen som genomgår hormonbehandling för prostatacancer är dödsorsaken inte relaterad till denna sjukdom, medan hos resten är dödsorsaken att cancern övergår till en hormonrefraktär form. En av de prospektiva randomiserade studierna visar att endast 7 % av patientgruppen levde 10 år efter att hormonbehandlingen påbörjats. Den genomsnittliga förväntade livslängden efter att hormonbehandlingen påbörjats är 4,4 år, efter 8 år lever cirka 4,5 % av patienterna.

För det tredje är hormonbehandling inte ofarlig. Oavsett biverkningarna av behandlingen åldras män som får hormonbehandling för prostatacancer mycket snabbare, vilket leder till tidig död av åldersrelaterade orsaker.

Därför behövs en rationell strategi för tidpunkten för påbörjande av hormonbehandling hos patienter med prostatacancer.

Det finns för närvarande en mycket tydlig ståndpunkt gällande hormonbehandling av patienter med lokaliserad prostatacancer. Den förväntade livslängden för denna grupp patienter som får hormonbehandling är betydligt lägre än vid en fördröjd behandlingsstrategi. Detta beror på att förskrivning av hormonbehandling leder till snabbt åldrande hos de patienter vars risk att dö av prostatacancer redan är låg.

I en sådan situation bör utnämningen av hormonbehandling diskuteras i detalj med patienten.

Prostatacancer med metastaser till regionala lymfkörtlar

Resultaten av omedelbar och fördröjd behandling med hormonella läkemedel hos patienter med stadium pN1-3 sjukdom (histologisk undersökning efter RP) utvärderades av en grupp forskare från Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) och European Organization for Research and Treatment of Bladder Cancer.

Den första studien visade att efter 7,1 års uppföljning var dödligheten högre i gruppen som fick uppskjuten behandling än i gruppen som fick omedelbar hormonbehandling. En senare uppdatering av denna studie visade att medianöverlevnaden var 13,9 år i gruppen som fick omedelbar behandling jämfört med 11,3 år i gruppen som fick uppskjuten behandling. Trots den höga dödligheten utanför prostatacancer (55 % mot 11 % i gruppen som fick uppskjuten behandling) hade omedelbar hormonbehandling en tydlig klinisk fördel.

Emellertid är den tydliga tolkningen och objektiviteten av resultaten från denna studie begränsade på grund av den lilla patientgruppen som studerades (100 män), avsaknaden av beräkning av korrelationen mellan förväntad livslängd och graden av differentiering av tumörceller, och avsaknaden av en patientgrupp som endast fick hormonbehandling.

En studie av gruppen från European Organisation for Research and Treatment of Bladder Cancer (302 patienter med stadium pN1-3.M0 utan primärbehandling av den primära lesionen) visade att den genomsnittliga överlevnadstiden för patienter som fick hormonbehandling omedelbart efter diagnos var 7,8 år jämfört med 6,2 år i gruppen patienter med fördröjd behandling.

Lokalt avancerad och asymptomatisk metastatisk prostatacancer

En av studierna från Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group (934 patienter), som påbörjades 1997 (resultaten utvärderades 2004), visade att för patienter i denna grupp har omedelbar administrering av hormonbehandling en positiv effekt på både cancerspecifik överlevnadstid och svårighetsgraden av symtom i samband med prostatacancer. Mot bakgrund av långtidsobservation av patienter förändrades dock inte den totala överlevnadstiden signifikant beroende på tidpunkten för påbörjad hormonbehandling.

Slutsatser

• Hormonbehandling bör inte användas av män med lokaliserad prostatacancer eftersom det inte förbättrar den totala överlevnaden och bara förvärrar dödligheten av andra orsaker.
• För patienter med lokalt avancerad, asymptomatisk metastatisk och symtomatisk men inte stadieinriktad prostatacancer, resulterar användning av omedelbar hormonbehandling i en signifikant ökning av cancerspecifik överlevnad utan att påverka den totala överlevnaden.
• Hos patienter med prostatacancer i stadium N+ efter RP är den genomsnittliga överlevnadstiden betydligt längre med omedelbar hormonbehandling; för patienter utan primärbehandling är ökningen av överlevnadstiden inte signifikant.

Uppföljning av patienter med prostatacancer som får hormonbehandling

• Patienterna undersöks 3 och 6 månader efter behandlingsstart. Undersökningen omfattar minst bestämning av PSA-nivå, digital rektalundersökning och en grundlig bedömning av symtom i syfte att få bevis på behandlingens effektivitet och dess biverkningar.
• Patienten övervakas individuellt med hänsyn till symtom, prognostiska faktorer och ordinerad behandling.
• Patienter med stadium M0-sjukdom som har svarat väl på behandling undersöks (symtombedömning, digital rektalundersökning, PSA-bestämning) var sjätte månad.
• Patienter med stadium M1-sjukdom som har svarat väl på behandlingen utvärderas (symtombedömning, digital rektalundersökning, PSA-bestämning, fullständigt blodstatus, kreatinin, alkaliskt fosfatas) var 3-6:e månad.
• I fall där det finns tecken på sjukdomsprogression eller dåligt svar på behandling är en individuell övervakningsstrategi nödvändig.
• Rutinmässig användning av instrumentella undersökningsmetoder (ultraljud, MR, CT, osteoscintigrafi) hos en stabil patient rekommenderas inte.

Komplikationer av hormonbehandling för prostatacancer

Biverkningar av hormonbehandling för patienter med prostatacancer har varit kända länge (tabell 33-19). Vissa av dem påverkar patienternas livskvalitet negativt, särskilt unga människors, medan andra kan öka risken för hälsoproblem i samband med åldersrelaterade förändringar avsevärt.

Biverkningar av hormonbehandling

Kastrering
Biverkningar	Behandling/förebyggande
Minskad libido	Inga
Impotens	Fosfodiesteras-5-hämmare, intrakavernösa injektioner, lokal negativ tryckbehandling
Värmevallningar (55–80 % av patienterna)	Cyproteron, klonidin, venlafaxin
Gynekomasti, mastodyni (50 % maximal androgenblockad, 10–20 % kastrering)	Profylaktisk strålbehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatashämmare
Viktökning	Fysisk träning
Muskelsvaghet	Fysisk träning
Anemi (allvarlig hos 13 % av patienterna med maximal androgenblockad)	Erytropoietinpreparat
Osteopeni	Motion, kalcium- och D-vitamintillskott, bisfosfonat
Kognitiva störningar	Inga
Kardiovaskulär patologi (hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke, djup ventrombos, lungemboli)	Parenteral administrering, antikoagulantia
Antiandrogener
Steroider
Farmakologiska biverkningar: minskad libido, impotens, i sällsynta fall gynekomasti
Icke-farmakologisk
Icke-steroidal
Farmakologiska biverkningar: mastodyni (40–72 %), värmevallningar (9–13 %), gynekomasti (49–66 %)	Profylaktisk strålbehandling, mammektomi, tamoxifen, aromatashämmare
Icke-farmakologisk

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporos

Risken för benfrakturer i patientgruppen som får hormonbehandling för prostatacancer är betydligt högre än i den allmänna befolkningen. Hormonbehandling i 5 år ökar risken för frakturer med 1,5 gånger och i 15 år med mer än 2 gånger.

Diagnos av osteoporos innebär att man utför röntgenabsorptiometri för att bestämma lårbenets bentäthet, vilket utförs på alla män som planeras för hormonbehandling.

Regelbunden motion, rökstopp och intag av kalcium- och D-vitamintillskott kan bidra till att öka mineraltätheten. Bisfosfonater (helst zoledronsyra) bör förskrivas till alla män med bekräftad osteoporos för att förebygga osteoporos.

Värmevallningar

Värmevallningar är en subjektiv känsla av värme i överkroppen och huvudet, objektivt sett åtföljd av ökad svettning.

Förmodligen är orsaken till denna komplikation en ökning av tonen i adrenerga centra i hypotalamus, patologiska avvikelser i koncentrationen av beta-endorfiner och påverkan av peptider associerade med kalcitoningenen på hypotalamus termoreglerande centra.

Behandling av värmevallningar bör endast utföras på patienter som är intoleranta mot denna biverkning av hormonbehandling.

Cyproteron (initial dos 50 mg/dag, sedan titrerad till 300 mg/dag) minskar signifikant frekvensen av värmevallningar på grund av dess progesteroniska effekt.

Användning av östrogener (minimal dos dietylstilbestrol eller transdermalt östradiol) är mest effektivt (mer än 90 % effektivt). Allvarlig mastodyni och tromboemboliska komplikationer på grund av östrogenadministrering begränsar dock vanligtvis deras användning.

Antidepressiva medel (särskilt selektiva serotoninåterupptagshämmare, venlafaxin) minskar frekvensen av värmevallningar med 50 %.

Sexuell funktion

Omkring 20 % av patienterna som får hormonbehandling behåller någon grad av sexuell funktion. Libido påverkas mer negativt. Endast cirka 5 % av patienterna behåller en hög grad av sexuellt intresse.

Hos en viss patientgrupp är orala fosfodiesteras typ 5-hämmare och intrakavernösa injektioner av alprostadil effektiva.

Gynekomasti

Gynekomasti orsakas av överskott av östrogen i kroppen (östrogenbehandling, perifer omvandling av androgener till östrogen under behandling med antiandrogena läkemedel); upp till 66 % av patienterna som tar bicalutamid i en dos på 150 mg upptäcker gynekomasti, varav upp till 72 % rapporterar smärta i bröstkörtlarna.

För att förebygga eller eliminera smärtsam gynekomasti undersöktes möjligheten att använda strålbehandling (10 Gy), vilket är ineffektivt om gynekomasti redan har manifesterat sig. Fettsugning och mastektomi används också för att behandla denna komplikation. Tamoxifen används för att minska svårighetsgraden av mastodyni.

Anemi

Normokrom, normocytär anemi förekommer hos 90 % av patienter som får hormonbehandling för prostatacancer. Som regel noteras en minskning av hemoglobinhalten på cirka 10 %. Hemoglobinkoncentrationen minskar efter 1 månad hos de flesta män (87 %) och återgår till utgångsvärdena efter 24 månader på grund av kompensationsmekanismer.

För behandling av anemi, oavsett etiologi, används rekombinanta erytropoietinpreparat. Anemi är reversibel efter att hormonbehandling avslutats inom ett år.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]