Medfödd dyskeratos: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Den första beskrivningen av kongenital (medfödd) dyskeratos (Dyskeratosis congenita) gjordes av dermatologen Zinsser år 1906, och på 1930-talet kompletterades den av dermatologerna Kohl och Engman, därför är ett annat namn för denna sällsynta form av ärftlig patologi "Zinsser-Kohl-Engman syndrom".

Dyskeratosis congenita (syn. Zinsser-Engmann-Coles syndrom) är en sällsynt sjukdom som i de flesta fall ärvs på ett X-länkat recessivt sätt, den patologiska genen är lokaliserad i Xq28.

Symtom på medfödd (medfödd) dyskeratos

De viktigaste kliniska symtomen är poikiloderma, dystrofiska förändringar i naglarna, leukoplaki på slemhinnorna i munhålan och könsorganen. Keratos i handflator och fotsulor, defekter i hår, tänder, ben- och muskelvävnad, ögon och andra organ observeras ofta. Det finns blodförändringar som liknar Fanconis anemi och är associerade med benmärgshypoplasi. Det finns en ökad tendens att utveckla maligna tumörer, inklusive i leukoplakizonen. Män drabbas oftare. Orsaken till sjukdomen är okänd. Det finns tecken på störningar i celldelningsprocesser, kromosomal instabilitet med ökat systerkromatidutbyte, brott i loci 2q33 och 8q22 förekommer, vilket tyder på lokalisering av onkogenen på dessa punkter.

Det finns tecken på defekter i stamceller i benmärgen och ett otillräckligt immunsvar.

Den klassiska diagnostiska triaden för dyskeratosis congenita består av följande symtom: retikulär hyperpigmentering av huden i ansiktet, på halsen och axlarna, naglarnas dystrofi och leukoplaki i slemhinnorna. Totalt har cirka 200 fall av kongenital dyskeratosis beskrivits. Tre fjärdedelar av fallen ärvs på ett X-länkat recessivt sätt, resten är autosomalt recessiva eller autosomalt dominanta. Beroende på arvstyperna är förhållandet mellan män och kvinnor 4,7:1. Intressant nog kan fall av autosomalt recessiv och autosomalt dominant nedärvning faktiskt representera fall av X-länkat nedärv med asymmetrisk inaktivering av X-kromosomen hos kvinnliga bärare, när endast X-kromosomen som bär mutationen av genen för kongenital dyskeratosis är aktiv. En av generna för kongenital dyskeratosis är mappad till Xq28-regionen och kallas dyskerin. En roll för dyskerin i att hämma apoptos hos celler som uttrycker det har postulerats.

Det är viktigt att notera den slående variationen i ålder vid diagnos. Sammantaget verkar den autosomalt dominanta varianten av kongenital dyskeratos vara mildare än de X-länkade och autosomalt recessiva varianterna.

Cirka 85 % av patienterna utvecklar aplastisk anemi, vilket gör kongenital dyskeratos till den näst vanligaste konstitutionella formen av benmärgssvikt efter Fanconis anemi. Förändringar i hud och hudutslag upptäcks oftast under de första 10 åren av livet, särskilt typiska för nagelförändringar: först blir de sköra, får längsgående strimmor och liknar naglar som drabbats av svamp. Med åldern fortskrider nagelförändringarna och ofta under det andra levnadsdecenniet försvinner individuella nagelplattor helt, detta är särskilt typiskt för femte tån. Retikulär depigmentering varierar - från ett flyktigt gråaktigt nätmönster i huden till stora, cirka 4-8 mm i diameter, områden med depigmentering på en mörk hyperpigmenterad bakgrund. Retikulär depigmentering är särskilt uttalad i hals- och bröstområdet. Leukoplaki i munslemhinnan uppträder oftast under det andra levnadsdecenniet. Ett karakteristiskt drag för alla hudmanifestationer av kongenital dyskeratos är deras förvärring med åldern. Som regel uppträder tecken på ektodermal dysplasi flera år tidigare än utvecklingen av cytopeni, ibland ställs diagnosen medfödd dyskeratos efter uppkomsten av hematologiska förändringar, även om retrospektiv analys oftast tillåter oss att identifiera en tidigare manifestation av andra karakteristiska tecken. Det bör noteras att fall av uppkomsten av karakteristiska hudförändringar efter utvecklingen av aplastisk anemi också har beskrivits. Förutom den klassiska diagnostiska triaden har många anomalier av ektodermala derivat beskrivits hos patienter med medfödd dyskeratos, vilket ibland ger mycket bisarra kliniska kombinationer som leder patienter till läkare med olika specialiteter.

Medelåldern för diagnos av hematopoetisk aplasi vid kongenital dyskeratos är cirka 8 år, vilket ungefär sammanfaller med åldern då pancytopeni manifesteras vid Fanconis anemi. De vanligaste första kliniska symtomen är upprepade näsblod på grund av progressiv trombocytopeni, vilket ofta föregår uppkomsten av anemi och neutropeni med flera år. Hematologiska egenskaper hos aplastisk anemi vid kongenital dyskeratos har inga specifika egenskaper - tillsammans med pancytopeni upptäcks makrocytos och en ökning av koncentrationen av Hb F. Om benmärgsundersökningen utförs i sjukdomens tidiga fas kan dess cellularitet öka, men senare, med en ökning av cytopeni, minskar benmärgens cellularitet oundvikligen.

Vid kongenital dyskeratos påverkas derivaten av alla tre groddlager - ento-, meso- och ektodermen. Bland de anomalier som beskrivs vid kongenital dyskeratos är det intressant att notera allvarlig progressiv immunbrist, ibland i kombination med cerebellär hypoplasi ( Hoyeraall-Hreidarssons syndrom), en tendens att utveckla cirros och fibros i lever och lungor, samt en predisposition för maligna neoplasmer. Maligna tumörer registrerades hos mer än 20 patienter med kongenital dyskeratos, oftast påverkades orofarynx och mag-tarmkanalen, adenokarcinom och skivepitelcancer dominerade enligt den histologiska typen.

Till skillnad från Fanconis anemi visar studier av känslighet för bifunktionella klastogener i celler hos patienter med kongenital dyskeratos av alla typer av nedärvning (diepoxybutan, mitomycin eller kvävesenap) inte ett ökat antal kromosomavvikelser, vilket möjliggör en tydlig differentiering av dessa två sjukdomar, ibland fenotypiskt lika. Konservativ behandling av benmärgssvikt vid kongenital dyskeratos är mycket svår och har hittills inte varit lovande. Hos vissa patienter kan övergående förbättring av hematopoesen uppnås med androgener.

Patomorfologi. De avslöjar en lätt uttunning av epidermis, mild hyperkeratos, ojämn pigmentering av basalskiktet, i dermis - en ökning av antalet melanofager, som ofta är lokaliserade perivaskulärt i papillär- och övre delen av retikulärskiktet, ibland finns de också i subkutant vävnad.

I den övre delen av dermis observeras remsliknande eller fokala infiltrat av lymfohistiocytisk natur. VG Kolyadenko et al. (1979) noterade en störning i kollagenfibrernas struktur i form av deras homogenisering och fragmentering av elastiska fibrer.

Behandling av medfödd dyskeratos

Erfarenheterna av allogen benmärgstransplantation vid kongenital dyskeratos är motsägelsefulla: transplantattransplantation kan uppnås hos den stora majoriteten av patienterna, men den onormalt höga dödligheten från GVHD, veno-ocklusiv sjukdom i lever, njurar och lungor begränsar användningen av denna metod. Högdoserad radiokemoterapi och graft-versus-host-sjukdomsreaktionen påskyndar med största sannolikhet den naturliga utvecklingen av de drabbade derivaten av meso- och endoderm, eftersom fall av veno-ocklusiv sjukdom och idiopatisk levercirros, såväl som idiopatisk interstitiell lunginflammation, har beskrivits som varianter av sjukdomens naturliga utveckling och utanför kontexten av allogen benmärgstransplantation. Ett annat hinder för framgångsrik benmärgstransplantation är den möjliga användningen av ett syskon som donator som också lider av dyskeratosis congenita men som ännu inte har visat symtom på sjukdomen.

[ 1 ], [ 2 ]