Lupus erythematosus och lupusnefrit - Behandling

Behandling av lupus erythematosus och lupusnefrit beror på sjukdomsaktiviteten, den kliniska och morfologiska varianten av nefriten. Njurbiopsi är nödvändig för att fastställa egenskaperna hos morfologiska förändringar för att kunna välja adekvat behandling, samt för att bedöma sjukdomens prognos. Behandlingen av lupusnefrit bör motsvara sjukdomsaktiviteten: ju högre aktivitet och ju svårare de kliniska och morfologiska tecknen på sjukdomen är, desto tidigare bör aktiv behandling förskrivas. Betydande framsteg i behandlingen av lupusnefrit har gjorts under de senaste 20 åren tack vare utvecklingen av komplexa terapeutiska regimer, inklusive huvudsakligen två grupper av läkemedel.

• Glukokortikoider.
  • Intravenös administrering av "chockdoser" av metylprednisolon eller prednisolon (pulsbehandling med glukokortikoider) främjar ett snabbare uppnående av effekt hos patienter med hög sjukdomsaktivitet och möjliggör en förkortning av varaktigheten av oral administrering i höga doser, vilket minskar risken för att utveckla biverkningar. Vid nefrotiskt syndrom, snabb försämring av njurfunktionen, eller särskilt i kombination med dessa, är pulsbehandling motiverad vid sjukdomsdebut.
  • Efter pulsbehandling är det nödvändigt att fortsätta ta glukokortikoider oralt i en dos på 0,5–1,0 mg/kg för att uppnå en stabil effekt. Långvarig användning av glukokortikoider leder dock till utveckling av allvarliga, ibland livshotande, komplikationer.
  • Samtidig svår arteriell hypertoni anses inte vara en kontraindikation för administrering av glukokortikoider, eftersom det i de flesta fall fungerar som en återspegling av processens aktivitet och försvinner under sjukdomens remission.
• Cytostatika är den andra gruppen läkemedel vars användning är patogenetiskt motiverad vid lupusnefrit. Alkylerande medel (cyklofosfamid, mer sällan klorbutin) och antimetaboliter (azatioprin) förskrivs huvudsakligen. Mykofenolatmofetil har använts alltmer på senare tid.
  • Bland cytostatika föredras cyklofosfamid, som administreras oralt eller intravenöst (pulsbehandling). Cyklofosfamidbehandling är indicerad för aktiva former av lupusnefrit, särskilt för snabbt progredierande lupusnefrit med morfologiska tecken av klass IV.
  • Azatioprin används vanligtvis för långsamt progredierande former och för underhållsbehandling.
  • Mykofenolatmofetil är ett selektivt cytostatikamedel med en klinisk effekt som liknar azatioprin; läkemedlet förskrivs vid aktiv lupusnefrit som ett alternativ till azatioprin och cyklofosfamid.
  • Ciklosporin A är överlägset glukokortikoider i klinisk effekt på grund av dess förmåga att hämma interleukin-2-produktion genom att blockera T-hjälpare, men dess effekt på syntesen av antikroppar mot nativt DNA är minimal. Denna omständighet, liksom nefrotoxicitet, begränsar framgången för dess användning vid akut lupus. Ciklosporin A kan användas vid långsamt progredierande former av lupusnefrit som uppstår utan svår arteriell hypertoni och uttalad skleros i njurvävnaden, samt vid underhållsbehandling som ett läkemedel som möjliggör minskad dos av glukokortikoider och för att minska proteinuri hos patienter med svårt nefrotiskt syndrom.
• Den teoretiska grunden för intravenös administrering av y-globulin anses vara förändringen i antiidiotypstrukturen genom antiidiotypiska antikroppar. Dessa läkemedel används endast i fall som är resistenta mot konventionell immunsuppressiv behandling. Efter förbättring utvecklas dock ofta återfall, och patienter med nefrotiskt syndrom upplever en övergående försämring av njurfunktionen, i vissa fall som ett resultat av glukosens osmotiska effekt.

Ibland används antikoagulantia vid komplex behandling av lupusnefrit. Aminokinolinläkemedel för att undertrycka aktiviteten av lupusnefrit är ineffektiva och de förskrivs endast för perifera former av systemisk lupus erythematosus. NSAID-preparat, som fortfarande är relevanta vid extrarenala manifestationer av sjukdomen, används inte för lupusnefrit eftersom dessa läkemedel kan leda till en minskning av glomerulär filtration. Bland extrakorporeala behandlingsmetoder är plasmaferes fortfarande relevant.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Modern behandling av lupusnefrit

Modern behandling av lupusnefrit (både vid debut och under exacerbation) består av en period av intensiv immunsuppressiv behandling (induktionsbehandling) och en efterföljande period av långvarig och mindre intensiv underhållsbehandling. Målen med induktionsbehandling är att bromsa utvecklingen av skador, återställa njurfunktionen och inducera remission av lupusnefrit genom att kontrollera processens immunologiska aktivitet. För att befästa remission och förhindra exacerbationer förskrivs underhållsbehandling med läkemedel eller behandlingsregimer med lägre risk för komplikationer.

Induktionsbehandling av aktiva former av lupusnefrit består av administrering av kombinerad pulsbehandling med glukokortikoider och cyklofosfamid, och underhållsbehandling kan antingen vara fortsättning av pulsbehandling med cyklofosfamid i mindre doser och med längre intervall, eller ersättning av det senare med azatioprin eller mykofenolatmofetil. Kriterierna för respons på induktionsbehandling vid proliferativa former av lupusnefrit är en minskning av hematuri, leukocyturi och antalet cellulära avgjutningar i urinsedimentet, en minskning eller åtminstone stabilisering av koncentrationen av kreatinin i blodet (hos patienter med irreversibla morfologiska förändringar i njurvävnaden kan normalisering av kreatininhalten i blodet utebli), samt en minskning av proteinuri. Den maximala minskningen av proteinutsöndring sker dock efter en betydligt längre tidsperiod än minskningen av "aktiviteten" i urinsedimentet och till och med en förbättring av njurfunktionen. Remission av lupusnefrit definieras som "inaktivt" urinsediment; blodkreatininkoncentration på högst 1,4 mg/dl och daglig proteinuri på högst 330 mg.

Förutom immunsuppressiv behandling är renoprotektiv behandling även indicerad för lupusnefrit, i syfte att minska risken för icke-immun progression av nefrit orsakad av intraglomerulär hypertoni i de bevarade glomeruli.

• För detta ändamål förskrivs ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare, vilka förutom blodtryckssänkande och proteinhämmande effekter har.
• En annan metod för renoprotektion är kontroll av hyperlipidemi (vars utveckling är förknippad med förekomsten av nefrotiskt syndrom och/eller antifosfolipidantikroppar), för vilka lipidsänkande läkemedel förskrivs.

Behandling av lupusnefrit, särskilt dess aktiva former, innefattar administrering av immunsuppressiv behandling.

• För behandling av snabbt progressiv lupusnefrit, vars prognos är ogynnsam och beror på att
  maximalt aktiv terapi genomförs i tid, anses cyklofosfamid i form av pulsbehandling vara det föredragna läkemedlet.
  • Läkemedlen administreras i en dos på 15–20 mg/kg kroppsvikt, justerad för kreatininkoncentrationen i blodet och SCF (om kreatininhalten i blodet är 350 μmol/l eller mer och SCF är 50 ml/min eller mindre, bör dosen minskas med 2 gånger) med intervaller på 3–4 veckor i kombination med glukokortikoidbehandling. Pulsbehandling med cyklofosfamid bör utföras kontinuerligt i minst 6 månader (en pulsbehandling per månad), och sedan – beroende på dynamiken i kliniska och laboratorieparametrar: med fullständig återställning av njurfunktionen och minimala manifestationer av urinvägssyndrom (frånvaro av hematuri), kan dosen cyklofosfamid minskas och intervallen mellan pulsbehandlingstillfällena kan ökas (efter 2, sedan efter 3 månader) med efterföljande fullständig utsättning av läkemedlen.
  • Den första sessionen med cyklofosfamidpulsbehandling bör helst kombineras med metylprednisolonpulsbehandling (1 g i 3 dagar), samtidigt som prednisolon förskrivs oralt i en dos av 1 mg/kg kroppsvikt per dag. Metylprednisolonpulser kan upprepas i situationer där det finns ett behov av att snabbt minska dosen av oralt administrerade glukokortikoider (på grund av komplikationer), och processens aktivitet förblir hög. Efter intravenös administrering av metylprednisolon kan dosen av oralt prednisolon minskas avsevärt. Prednisolon bör fortsätta oralt med en daglig dos av 1 mg/kg kroppsvikt per dag i 6-8 veckor, gradvis minska den med 6 månader till 20-30 mg/dag och under de följande 6 månaderna till en underhållsdos på 5-10 mg/dag, vilken bör tas i 2-3 år, och ibland 5 år och resten av livet. Vanligtvis uppnås klinisk och laboratoriemässig remission inom 1,5-2 år med sådan behandling för snabbt progredierande lupusnefrit.
  • Vid snabb progression av njursvikt kan plasmaferes utföras (3 gånger i veckan i 1–3 veckor eller en gång varannan–3:e vecka, totalt 6–8 procedurer), helst med ersättning av den borttagna plasman mot en tillräcklig volym färskfryst plasma med en hastighet av 15–20 mg/kg kroppsvikt. Plasmaferes används för att avlägsna cirkulerande immunreaktanter, men det råder ingen konsensus om lämpligheten av dess användning vid lupusnefrit.
  • Vid behov bör immunsuppressiv behandling ges i kombination med hemodialys. Om kliniska och laboratorietecken på DIC-syndrom upptäcks, är infusioner av färskfryst plasma (eller plasmaferes) indicerade i kombination med administrering av antikoagulantia (heparin), trombocythämmande medel, proteolyshämmare och reologiska medel. Det är nödvändigt att korrigera arteriell hypertoni med obligatorisk användning av ACE-hämmare.
• Vid en långsamt progressiv variant av lupusnefrit med nefrotiskt eller aktivt urinsyndrom är vilken morfologisk variant som helst av sjukdomen möjlig.
  • Behandlingsmetoderna för diffus eller fokal lupusnefrit och mesangiokapillär glomerulonefrit bör vara nästan lika aggressiva som för snabbt progressiv lupusnefrit, eftersom sjukdomen med otillräcklig behandling kan utvecklas till njursvikt.
  • Vid andra morfologiska varianter (membranösa och mesangioproliferativa) kan immunsuppressiv behandling vara mildare: kombinerad pulsbehandling med metylprednisolon och cyklofosfamid i början av behandlingen, följt av prednisolon i en dos av 0,5 mg/kg kroppsvikt per dag, i kombination med pulsbehandling med cyklofosfamid eller prednisolon i en dos av 50-60 mg/dag + cyklofosfamid i en dos av 100-150 mg/dag oralt i 2-3 månader. Därefter reduceras de dagliga doserna av prednisolon till 20-30 mg, och cyklofosfamid till 100-50 mg (eller ersätts med azatioprin i samma dos) och behandlingen fortsätter tills remission uppnås.
  • I avsaknad av morfologisk bekräftelse av lupusnefrit inkluderar indikationer för aktiv behandling nefrotiskt syndrom, svår erytrocyturi, arteriell hypertoni och tecken på njurfunktionsnedsättning. Vid isolerad proteinuri med lindrig erytrocyturi är mindre aktiv behandling möjlig (monoterapi med prednisolon i en dos av 50-60 mg/dag), men vid behandlingsresistent urinsyndrom (som kvarstår i mer än 8 veckor) bör cytostatika läggas till behandlingen.

Dosen av kortikosteroider och cytostatika bör minskas mycket långsamt (mycket långsammare än vid Brights nefrit). Efter uppnådd remission är långvarig underhållsbehandling nödvändig i vilket fall som helst. Indikationen för att avbryta immunsuppressiv behandling, oavsett sjukdomens kliniska och morfologiska form, är avsaknad av tecken på nefritaktivitet (proteinuri högst 0,5 g/dag utan erytrocyturi) och serologiska tecken på sjukdomsaktivitet i minst 2 år.

Njurersättningsterapi för lupusnefrit

För närvarande utvecklar endast 10–15 % av patienter med lupusnefrit terminal njursvikt. När det utvecklas är njurersättningsterapi nödvändig – dialys och njurtransplantation.

Cirka 30–35 % av patienter med lupusnefrit som har uppnått terminal njursvikt upplever remission av systemisk lupus erythematosus. Ett kännetecken för det terminala stadiet av lupusnefrit, till skillnad från kronisk glomerulonefrit, är dock den ihållande höga aktiviteten hos lupus-processen i vissa fall, representerad av extrarenala symtom (eller isolerade laboratorieavvikelser, som vanligtvis kvarstår hos cirka 30 % av patienterna som genomgår hemodialys), trots utvecklingen av nefroskleros, vilket dikterar behovet av att fortsätta immunsuppressiv behandling mot bakgrund av hemodialys. Överlevnaden för patienter med lupusnefrit som genomgår dialys är jämförbar med överlevnaden för patienter med andra sjukdomar och varierar från 70 till 90 % (5-årsöverlevnad). Typen av dialysbehandling (hemodialys eller PD) påverkar inte överlevnaden.

Njurtransplantation utförs på patienter med en fullständig klinisk bild av uremi, nödvändigtvis i frånvaro av tecken på aktiv systemisk lupus erythematosus. Resultaten av transplantationen är jämförbara med de hos andra patientgrupper.