Lungtransplantation

Lungtransplantation är ett livräddande alternativ för patienter med andningssvikt, med hög risk för död trots optimal läkemedelsbehandling. De vanligaste indikationerna är KOL (kroniskt obstruktiv lungsjukdom), idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, alfa1-antitrypsinbrist, primär pulmonell hypertension. Mindre vanliga indikationer är interstitiella lungsjukdomar (t.ex. sarkoidos), bronkiektasi, medfödd hjärtsjukdom.

Enkel- eller dubbellungtransplantation används med lika stor framgång vid de flesta lungsjukdomar utan hjärtpåverkan; undantaget är kroniska diffusa infektioner (t.ex. bronkiektasi), där dubbellungtransplantation är att föredra. Hjärt-lungtransplantation är indicerad vid Eisenmengers syndrom och alla lungsjukdomar med allvarlig irreversibel ventrikulär dysfunktion; cor corpulmonale är inte en indikation för sådan transplantation eftersom tillståndet ofta återkommer efter lungtransplantation. Enkel- och dubbellungtransplantation utförs lika ofta och minst åtta gånger oftare än hjärt-lungtransplantation.

Relativa kontraindikationer inkluderar ålder (65 år för enkel lungtransplantation, 60 för dubbel lungtransplantation, 55 för hjärt-lungtransplantation), aktiv rökning, tidigare thoraxkirurgi och, för vissa patienter med cystisk fibros och på vissa medicinska centra, lunginfektioner orsakade av resistenta stammar av Burkholderia cepacia, vilket avsevärt ökar risken för död.

Nästan alla lungor erhålls från hjärndöda, hjärtaktiva donatorer från kadaver. Mer sällan, om den kadaveriska donatorns organ inte är lämpliga, används en levande donatorfraktion för transplantation (vanligtvis vid förälder-till-barn-transplantation). Donatorn måste vara under 65 år, aldrig ha rökt och inte ha någon aktiv lungsjukdom vilket påvisas genom syresättning (Pa02 _/ Fi02 _> 250-300 mmHg), lungcompliance (toppinspirationstryck < 30 cm H2O vid VT ₁₅ ml/kg och positivt expiratoriskt tryck = 5 cm H2O) och ett normalt makroskopiskt utseende vid bronkoskopi. Donatorer och mottagare måste vara anatomiskt (bestämda genom radiografisk undersökning) och/eller fysiologiskt (total lungvolym).

Tidpunkten för remiss för transplantation bör bestämmas av faktorer som graden av obstruktion (FEV1, forcerad expiratorisk volym på 1 sekund, FEV1 - forcerad expiratorisk volym < 25–30 % av förväntat hos patienter med KOL, alfa1-antitrypsinbrist eller cystisk fibros); Pa < 55 mmHg; Pa c > 50 mmHg; höger förmakstryck > 10 mmHg och maximalt systoliskt tryck > 50 mmHg för patienter med primär pulmonell hypertension; progression av kliniska, radiografiska och fysiologiska symtom på sjukdomen.

Lungtransplantation är fortfarande ett av de minst utvecklade områdena inom modern transplantologi. Framgångsrikt genomförande av lungtransplantation är beroende av korrekt val av donator och mottagare, tidig diagnos av avstötningskriser, effektiviteten av immunsuppression och korrekt antiinfektiv behandling under den postoperativa perioden.

Utvecklingen av lungsjukdom i slutstadiet med destruktion av lungparenkymet eller kärlsystemet är en av de främsta orsakerna till funktionsnedsättning och dödlighet hos vuxna patienter. Flera transplantationsalternativ har utvecklats för behandling av lungsjukdom i slutstadiet, vart och ett med sina egna teoretiska och praktiska fördelar. Dessa inkluderar lungtransplantation och hjärt-lungtransplantation. Valet av lungtransplantationsprocedur baseras till stor del på konsekvenserna av att lämna den ursprungliga lungan in situ. Till exempel är en enda lungtransplantation inte indicerad vid infektion eller allvarligt bullös emfysem i den kontralaterala lungan. Korsinfektion skulle infektera den friska transplanterade lungan, och allvarlig bullös sjukdom i den ursprungliga lungan kan leda till en stor perfusions-ventilationsmissmatchning och mediastinal förskjutning. I sådana fall ges företräde till transplantation av båda lungorna. En enda lungtransplantation är fullt genomförbar utan CPB och kompliceras sällan av blödning. En annan fördel med en enda lungtransplantation är att den utförda bronkialanastomosen läker med betydligt färre komplikationer jämfört med den enda trakealanastomosen vid dubbel lungtransplantation.

Dubbel lungtransplantation kan leda till bättre funktionella resultat vid behandling av pulmonell hypertension i slutstadiet. Dubbel lungtransplantation kräver användning av CPB med fullständig systemisk heparinisering och omfattande mediastinumdissektion, vilka båda dramatiskt ökar risken för postoperativ koagulopati. Bilateral sekventiell lungtransplantation, som nyligen använts i klinisk praxis, kan vara ett alternativ till blocktransplantation av dubbla lungor, eftersom den kombinerar fördelarna med att använda en bibronkial anastomos och eliminerar behovet av CPB.

Vid diagnostisering av kronisk pulmonell hypertension med högerkammarsvikt är den valda metoden transplantation av hjärt-lungkomplexet. Om hjärtats funktionella förmåga bevaras kan dock transplantation av en isolerad lunga vara optimal för en patient med terminal lungsjukdom.

Anatomiska och fysiologiska egenskaper hos andningssystemet och patofysiologiska förändringar i det terminala stadiet av parenkymata lungsjukdomar Det terminala stadiet av parenkymata lungsjukdomar är restriktivt, obstruktivt eller infektiöst till sin etiologi. Restriktiva lungsjukdomar kännetecknas av interstitiell fibros med förlust av lungans elasticitet och töjbarhet. De flesta fibrotiska sjukdomar är idiopatiska till sin natur (av oklart ursprung), men de kan också orsakas av inhalationsskador eller immunprocesser. Interstitiella lungsjukdomar påverkar blodkärlen med efterföljande manifestation av pulmonell hypertension. Sjukdomar i denna kategori manifesteras funktionellt av en minskning av lungvolym och diffusionskapacitet med en bibehållen luftflödeshastighet.

Den vanligaste orsaken till obstruktiv lungsjukdom i slutstadiet är emfysem orsakat av rökning, men det finns andra orsaker, inklusive astma och några relativt sällsynta medfödda sjukdomar. Bland dem finns alfa1-antitrypsinbrist i samband med allvarligt bullöst emfysem. Vid obstruktiva sjukdomar ökar luftvägsmotståndet kraftigt, utandningsflödet minskar, restvolymen ökar kraftigt och ventilation-perfusionsförhållandena störs.

Cystisk fibros och bronkiektasi har infektiös etiologi i det terminala stadiet av lungsjukdomar. Cystisk fibros orsakar obstruktion av de perifera luftvägarna med slem, kronisk bronkit och bronkiektasi. Dessutom kan det terminala stadiet av pulmonella kärlsjukdomar vara en konsekvens av primär pulmonell hypertension, vilket är en relativt sällsynt sjukdom med okänd etiologi och manifesteras av en ökning av pulmonell hypertension (PVR) på grund av muskelhyperplasi i lungorna och fibros i arterioler med liten diameter. En annan orsak till deformation av pulmonell artärbädd är medfödd hjärtsjukdom med Eisenmengers syndrom och diffusa arteriovenösa missbildningar.

De viktigaste indikationerna för transplantation i det terminala skedet av alla lungsjukdomar är progressiv försämrad tolerans, ökat syrebehov och CO2-retention. Andra faktorer som förutser transplantation är uppkomsten av behovet av kontinuerligt infusionsstöd och manifestationer av fysisk och social funktionsnedsättning.

Huruvida operationen utförs beror på hur snabbt funktionsnedsättningen utvecklas och höger kammares förmåga att kompensera för utvecklingen av pulmonell hypertension. Med tanke på den begränsade tillgången på donatororgan inkluderar specifika kontraindikationer för lungtransplantation allvarlig undernäring, neuromuskulär sjukdom eller ventilatorberoende (eftersom andningsmuskelstyrka är avgörande för framgångsrik återhämtning); allvarlig bröstväggsdeformitet eller pleurasjukdom (vilket komplicerar kirurgiska ingrepp och postoperativ ventilation); och progression av höger kammarsvikt eller glukokortikoidberoende (eftersom läkning av de anastomoserade luftvägarna hämmas av steroider).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lungtransplantation: Preoperativ förberedelse

Preoperativ lungfunktionstestning och kateterisering av höger hjärtkärl, ventilations-/perfusionsförhållanden och arteriella blodgaser är mycket användbara för att förutsäga potentiella svårigheter som kan uppstå under och efter induktion. Till exempel kan minskade utandningsflödeshastigheter och onormal pulmonell luftinfångning öka hypoxemi och hyperkapni och leda till hemodynamisk instabilitet under maskventilation och efter trakealintubation. Förhöjd PAP kan indikera behovet av CPB eftersom högerkammarsvikt kan utvecklas nästan plötsligt när enlungventilation initieras eller lungartären sys. Även i frånvaro av pulmonell hypertension rekommenderas en venovenös bypassanordning för dessa fall eftersom gasutbytet är så komprometterat. Självklart är övervakning av systemiskt och pulmonellt arteriellt tryck avgörande vid lungtransplantation, även om svår dyspné kan försvåra kateterisering av inre jugularven före induktion.

Enskild lungtransplantation

Engångslungtransplantation innebär pneumonektomi och implantation av den nya lungan, samt mobilisering av omentum på en vaskulär pedikel för överföring till bronkerna. Om de ursprungliga lungorna är lika skadade och det inte finns några tecken på pleuraärrbildning, väljs vänster lunga för transplantation av tekniska skäl: mottagarens högra lungvener är svårare att komma åt än den vänstra, vänster bronk är längre och vänster hemithrax kan lättare rymma en donatorlunga som är större än mottagarens. De flesta kirurger föredrar att donatorlungan kollapsar under borttagningen, med hjälp av bronkialblockerare och endobronkiala rör med dubbla lumen för detta ändamål.

För induktion av anestesi används en snabb intubationsteknik, företräde ges till läkemedel som inte har kardiodepressiva och histaminogena effekter (till exempel etomidat, vekuroniumbromid). Användning av dinitrogenoxid undviks hos patienter med bullae eller ökad PVR, såväl som i fall där 100 % syre är nödvändigt för att upprätthålla acceptabel arteriell blodmättnad. Högdoserade opioider, potent IA i kombination med långverkande muskelavslappnande medel används framgångsrikt för att upprätthålla anestesin. Vid starten av enlungsventilation uppstår som regel skarpa störningar i gasutbyte och hemodynamik. Metoder för att förbättra syresättningen under dessa tillstånd inkluderar användning av PEEP i den beroende lungan, CPAP eller högfrekvent ventilation i den oberoende lungan med suturering av lungartären. Om PAP vid denna tidpunkt ökar kraftigt kan högerkammarsvikt utvecklas.

Vasodilaterare och/eller inotropa medel kan minska belastningen på höger hjärta; om de är ineffektiva bör enlungventilation fortsättas. På samma sätt, om hemodynamiska parametrar eller systemisk arteriell saturation försämras med pulmonell artäravklämning före pneumonektomi, kan det vara nödvändigt att använda hjärt-lungventilator.

När donatorlungan har återperfunderats avslutas den ischemiska perioden, men den systemiska artärmättnaden är vanligtvis låg tills transplantatet är ordentligt ventilerat. Vid denna tidpunkt kan bronkoskopi krävas för att avlägsna sekret eller blod från luftvägarna för att återställa transplantatets inflation. När bronkialanastomosen är fullständig flyttas omentum in i bröstkorgen på en intakt vaskulär pedikel och lindas runt bronkialanastomosen. När bröstkorgen är stängd ersätts det endobronkiala röret med ett standardendotrakealtub.

Dubbel lungtransplantation

Dubbel lungtransplantation används oftast hos patienter med primär pulmonell hypertension eller cystisk fibros. Dubbel lungblocktransplantation utförs i ryggläge och eftersom båda lungorna ersätts samtidigt är användning av hjärt-lungbypass obligatorisk. Hjärtstopp används för att utföra anastomoser av vänster förmaksstump som innehåller alla fyra pulmonella venösa mynningar. Luftvägen avbryts vid luftstrupens nivå, så en standard endotrakealtub används. Eftersom den systemiska arteriella tillförseln till luftstrupen är nedsatt, lindas den i vaskulariserat omentum. Omfattande retrokardiell dissektion resulterar ofta i hjärtdenervation och postoperativ blödning är svår att kontrollera. Bilateral sekventiell enkel lungtransplantation har införts för samma patientkohort som är indicerad för dubbel lungblocktransplantation, men det eliminerar behovet av CPB och trakealanastomos. En relativ nackdel med denna operation är att med sekventiell implantation förlängs den ischemiska tiden för den andra lungtransplantationen avsevärt.

Lungtransplantationsprocedur

En kall kristalloid konserveringslösning innehållande prostaglandiner infunderas genom lungartärerna i lungorna. Donatororganen kyls med iskall koksaltlösning in situ eller via en hjärt-lungbypass och tas sedan ut. En profylaktisk antibiotikakur ges.

Transplantation av en enda lunga kräver posterolateral torakotomi. Den ursprungliga lungan avlägsnas och anastomoser bildas med motsvarande stumpar av bronkerna, lungartärerna och lungvenerna från donatorlungan. Bronkialanastomos kräver invagination (insättning av ena änden i den andra) eller omslag med omentum eller perikardium för att uppnå adekvat läkning. Fördelarna är en enklare kirurgisk teknik, inget behov av hjärt-lungmaskin och systemiska antikoagulantia (vanligtvis), noggrant val av storlek och lämplighet av den kontralaterala lungan från samma donator för en annan mottagare. Nackdelar inkluderar möjligheten till ventilations-/perfusionsmissmatchning mellan de ursprungliga och transplanterade lungorna och möjligheten till dålig läkning av en enda bronkialanastomos.

Dubbel lungtransplantation kräver en sternotomi eller främre transversell torakotomi; proceduren liknar två på varandra följande enkla lungtransplantationer. Den största fördelen är fullständigt avlägsnande av all skadad vävnad. Nackdelen är dålig läkning av trakealanastomosen.

Transplantation av hjärt-lungkomplexet kräver medial sternotomi med pulmonal-hjärt-bypass. Aorta-, högerförmaks- och trakealanastomoser bildas, trakealanastomosen bildas omedelbart ovanför bifurkationsstället. De främsta fördelarna är förbättrad transplantatfunktion och mer tillförlitlig läkning av trakealanastomosen, eftersom de koronar-bronkiala kollateralerna är belägna inom hjärt-lungkomplexet. Nackdelarna är operationens långa varaktighet och behovet av en artificiell cirkulationsapparat, exakt val av storlek, användning av tre donatororgan per patient.

Innan reperfusion av den transplanterade lungan ges mottagarna ofta intravenöst metylprednisolon. Vanlig immunsuppressiv behandling inkluderar kalcineurinhämmare (cyklosporin eller takrolimus), purinmetabolismhämmare (azatioprin eller mykofenolatmofetil) och metylprednisolon. Antitymocytglobulin eller OKTZ ges profylaktiskt under de första två veckorna efter transplantation. Glukokortikoider kan sättas ut för att möjliggöra normal läkning av bronkialanastomos; de ersätts med högre doser av andra läkemedel (t.ex. cyklosporin, azatioprin). Immunsuppressiv behandling fortsätter på obestämd tid.

Avstötning utvecklas hos de flesta patienter trots immunsuppressiv behandling. Symtom och tecken är likartade vid hyperakuta, akuta och kroniska former och inkluderar feber, dyspné, hosta, minskat Sa02 _, interstitiella infiltrat på röntgenbilder och en minskning av FEV1 med mer än 10–15 %. Hyperakut avstötning måste särskiljas från tidig transplantatdysfunktion, som orsakas av ischemisk skada under transplantationsproceduren. Diagnosen bekräftas genom bronkoskopisk transbronkiell biopsi, som avslöjar perivaskulär lymfocytisk infiltration av små kärl. Intravenösa glukokortikoider är vanligtvis effektiva. Behandling av återkommande eller refraktära fall varierar och inkluderar högdoserade glukokortikoider, aerosoliserat ciklosporin, antitymocytglobulin och RT-β-glukos.

Kronisk avstötning (efter 1 år eller mer) förekommer hos färre än 50 % av patienterna och tar formen av bronkiolit obliterans eller, mer sällan, ateroskleros. Akut avstötning kan öka risken för kronisk avstötning. Patienter med bronkiolit obliterans uppvisar hosta, dyspné och minskat FEV11, med eller utan fysiska eller radiografiska tecken på luftvägssjukdom. Lunginflammation måste uteslutas i differentialdiagnosen. Diagnos ställs genom bronkoskopi och biopsi. Ingen behandling är särskilt effektiv, men glukokortikoider, antitymocytglobulin, OCTG, inhalerat ciklosporin och retransplantation kan övervägas.

De vanligaste kirurgiska komplikationerna är dålig läkning av trakeal- eller bronkialanastomoser. Färre än 20 % av patienter som fått en enda lunga inopererad utvecklar bronkialstenos, vilket resulterar i dyspné och luftvägsobstruktion. Det kan behandlas med dilatation och stentplacering. Andra kirurgiska komplikationer inkluderar heshet och diafragmaförlamning på grund av återkommande larynx- eller frenisknervskada; gastrointestinal dysmotilitet på grund av skada på thorax vagusnerven; och pneumothorax. Vissa patienter utvecklar supraventrikulära arytmier, möjligen på grund av ledningsförändringar orsakade av suturering av pulmonell ven-förmak.

Vad är prognosen för lungtransplantation?

Vid 1 år är överlevnadsgraden 70 % för patienter med transplantationer från levande donatorer och 77 % för transplantationer från avlidna donatorer. Sammantaget är överlevnadsgraden vid 5 år 45 %. Dödligheten är högre hos patienter med primär pulmonell hypertension, idiopatisk lungfibros eller sarkoidos och lägre hos patienter med KOL eller alfa1-antitrypsinbrist. Dödligheten är högre vid transplantationer med en enda lunga än vid transplantationer med två lungor. De vanligaste dödsorsakerna inom 1 månad är primärt transplantatmisslyckande, ischemi och reperfusionsskada, samt infektioner (t.ex. lunginflammation) exklusive cytomegalovirus; de vanligaste orsakerna mellan 1 månad och 1 år är infektioner och efter 1 år bronkiolit obliterans. Riskfaktorer för dödsfall inkluderar cytomegalovirusmissmatchning (donatorpositiv, mottagarnegativ), HLA-DR-missmatchning, diabetes och tidigare behov av mekanisk ventilation eller inotropiskt stöd. Återfall av sjukdomen är sällsynt, vanligare hos patienter med interstitiell lungsjukdom. Träningstoleransen är något begränsad på grund av det hyperventilerande svaret. Ettårsöverlevnaden för hjärt-lungtransplantation är 60 % för patienter och transplantat.

Utvärdering av patientens tillstånd efter lungtransplantation

Postoperativ behandling av patienter efter isolerad lungtransplantation inkluderar intensivt andningsstöd och differentialdiagnostik mellan avstötning och lunginfektion, för vilka transbronkiala biopsier utförda med flexibelt bronkoskop används. Tidig andningssvikt kan uppstå på grund av konserverings- eller reperfusionsskador och kännetecknas av förekomsten av en uttalad arterioalveolär syregradendiient, minskad elasticitet i lungvävnaden (låg pulmonell compliance) och förekomsten av parenkymativa infiltrat, trots lågt hjärtfyllnadstryck. I dessa fall används vanligtvis mekanisk ventilation med PEEP, men med tanke på särdragen hos anastomosen i de nyligen återställda luftvägarna hålls inandningstrycket på minimala värden. Fi02 hålls också på de lägsta värdena som möjliggör erhållande av tillräcklig blodmättnad.

Förutom kirurgiska komplikationer, som kan inkludera blödning, hemo- och pneumothorax, tidig transplantatdysfunktion och behovet av långvarig mekanisk ventilation, medför lungtransplantation en extremt hög risk för infektiösa komplikationer. Lungan är unik bland transplanterade viscerala organ genom att den är direkt exponerad för miljön. Nedsatt lymfdränage, otillräcklig cilierad epitelfunktion och förekomsten av en suturlinje över luftvägarna – dessa och andra faktorer ökar transplanterade lungors känslighet för infektion. Under den första postoperativa månaden är bakterier den vanligaste orsaken till lunginflammation. Efter denna period blir CMV-pneumonit den vanligaste. Episoder av akut avstötning efter lungtransplantation är vanliga och svåra att skilja från infektion enbart baserat på kliniska egenskaper. Denna distinktion är avgörande eftersom kortikosteroider som används för att behandla avstötning kan förvärra lunginflammation och främja generaliserad systemisk sepsis. Bronkoalveolär lavagevätska eller sputumprover som erhålls under bronkoskopi kan vara användbara för att diagnostisera infektiösa etiologier. Transbronkiell eller öppen lungbiopsi är nödvändig för att fastställa diagnosen avstötning.

Blödning är den vanligaste komplikationen efter en bloc-dubbellungtransplantation, särskilt hos patienter med pleurasjukdom eller Eisenmengers syndrom med omfattande mediastinala vaskulära kollateraler. Freniknerven, vagusnerven och de återkommande larynxnervarna är i stor riskzonen under lungtransplantation, och deras skada komplicerar processen att avvänja mekanisk ventilation och återställa adekvat spontanandning. Primär läkning sker vanligtvis för de flesta bronkiala anastomoser; mycket sällan leder bronkiala fistlar till stenos, vilket framgångsrikt kan behandlas med silikonstentar och dilatationer. Däremot leder trakeala anastomosfel ofta till dödlig mediastinit. Oblitererande bronkiolit, som kännetecknas av destruktion av små respiratoriska bronkioler, har beskrivits efter hjärt-lungtransplantation.

[ 5 ], [ 6 ]