Lokalbedövningsmedel

Lokalbedövningsmedel är selektiva läkemedel som specifikt ger reversibel avbrytning av främst smärtimpulser i ledarna i det perifera nervsystemet.

Möjligheten att selektivt förändra smärtkänsligheten och uppnå lokal vävnadsbedövning noterades först av VK Anrep (1878), som beskrev den lokalbedövande effekten av kokain, isolerad nästan 20 år tidigare av den tyske kemisten Niemann (1860) från bladen av Erythroxylum coca. Och snart använde Karl Koller (K. Roller, 1984) framgångsrikt en kokainlösning för att bedöva manipulationer på ögats hornhinna. De kommande två decennierna blev en imponerande demonstration av de breda möjligheterna med klinisk användning av kokain för lokalbedövning av olika områden. Sådana framtidsutsikter drevs ständigt av klinikernas outtröttliga intresse för att hitta ett alternativ till de tidigt insåga farorna med maskbedövning.

Uppkomsten av prokain (Einhorn, 1904), och senare syntesen av andra, mindre toxiska läkemedel med lokalbedövande aktivitet (tetrakain - 1934, lidokain - 1946, bupivakain - 1964, ropivakin - 1994, etc.), tillsammans med utvecklingen och förbättringen av olika tekniska metoder som säkerställer blockering av smärtledare för olika delar av kroppen, gjorde detta tillvägagångssätt för utvecklingen av lokalbedövning ganska berättigat i detta skede av anestesiologins utveckling.

För närvarande är lokalbedövning ett separat område inom anestesiologin, som omfattar både de olika teknikerna för att administrera lokalbedövningsmedel och den operativa patofysiologin som de farmakologiska effekterna av dessa läkemedel är ansvariga för, och används som huvud- eller specialkomponent i anestesi. När det gäller att tillämpa effekterna av lokalbedövningsmedel är det vanligt att skilja mellan:

• appliceringsbedövning;
• infiltrationsanestesi;
• intravenös regional injektion under en tourniquet enligt A. Bir;
• ledningsblockeringar av perifera nerver;
• ledningsblockeringar av nervplexus;
• epidural anestesi;
• subaraknoidalabella.

Tillgången och tillgängligheten av mycket effektiva lokalbedövningsmedel, men med olika huvudverkan, gjorde valet av läkemedel för lokalbedövning till ett verkligt oberoende problem. Denna mångfald av kliniska manifestationer av den huvudsakliga farmakologiska verkan är med rätta förknippad med både de histomorfologiska och fysiologiska egenskaperna hos nervstrukturerna och de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos själva läkemedlet, vilket avgör det unika med varje läkemedels farmakodynamik och farmakokinetik samt olika alternativ för lokalbedövning. Därför bör valet av lokalbedövningsmedel betraktas som det första steget för att uppnå rationell och säker lokalbedövning.

Kemiska föreningar med lokalbedövande aktivitet har vissa gemensamma strukturella egenskaper. Lufgren var den förste att notera att nästan alla lokalbedövningsmedel består av en hydrofil och en hydrofob (lipofil) komponent separerade av en mellanliggande kedja. Den hydrofila gruppen är vanligtvis en sekundär eller tertiär amin, och den hydrofoba gruppen är vanligtvis en aromatisk rest. Klassificeringen av lokalbedövningsmedel baseras på skillnaderna i strukturen hos föreningen med den aromatiska gruppen. Lokalbedövningsmedel med en esterkoppling mellan den aromatiska resten och mellankedjan är kända som aminoestrar. Exempel på lokalbedövningsmedel i denna grupp är kokain, prokain och tetrakain. Lokalbedövningsmedel med en amidkoppling mellan den aromatiska gruppen och mellankedjan är kända som aminoamider och representeras av sådana bedövningsmedel som lidokain, trimekain, bupivakain och andra välkända läkemedel. Typen av förening med en aromatisk grupp bestämmer metaboliseringsvägarna för lokalbedövningsmedel; esterföreningar hydrolyseras lätt i plasma av pseudokolinesteras, medan amid-lokalbedövningsmedel metaboliseras långsammare av leverenzymer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokalbedövningsmedel: plats i terapi

Lokalbedövningsmedels förmåga att orsaka total ledningsblockad och regional anestesi eller selektivt stänga av sympatisk eller sensorisk innervation används idag flitigt inom anestesiologi, både för att utföra olika kirurgiska ingrepp och för terapeutiska och diagnostiska ändamål. I detta fall används ledningsblockad antingen som huvudkomponent eller som en särskild komponent i anestesin.

Det är lämpligt att skilja mellan varianterna av perifer och central, eller segmental, anestesi. Termen "anestesi" innebär att man uppnår en blockad av alla typer av känslighet, medan analgesi kännetecknar avstängning av övervägande sensorisk känslighet. Begreppet blockad har också en liknande terminologisk belastning, medan termen "blockad" bör användas för att beteckna tekniken för vissa, särskilt ledningsbaserade, varianter av lokalbedövning. I nationell litteratur täcker termen "regionalbedövning" uteslutande tekniken för ledningsblockader. Men som betonas i alla moderna manualer gäller detta för alla varianter av lokalbedövning. Termen "förlängd ledningsbedövning" innebär användning av tekniken för kateterisering av paraneurala strukturer för att upprätthålla blockaden genom upprepade injektioner eller infusion av lokalbedövningslösningar både under den intra- och postoperativa perioden:

• Applikationsanestesi uppnås genom att applicera (spraya) högeffektiva lokalbedövningsmedel (t.ex. 2–10 % lidokainlösning) på huden eller slemhinnorna (t.ex. Bonica intratrakeal anestesi). Denna typ av anestesi innefattar införande av ett lokalbedövningsmedel i hålrum täckta med ett seröst membran rikt på receptorapparater (t.ex. interpleuralanestesi);
• Infiltrationsanestesi innebär att en lokalbedövningslösning successivt administreras i mjukvävnaderna i det område där den planerade operationen ska utföras. Den mest effektiva versionen av sådan anestesi anses vara anestesi med krypande infiltrationsmetod enligt A. V. Vishnevsky;
• Ledningsanestesi av perifera nerver innefattar noggrann verifiering av anatomiska strukturer i syfte att exakt skapa en kompakt depå av lokalbedövningsmedel. Blockader av stora nervstammar i extremiteterna är av största praktiska betydelse;
• intravenös regional anestesi enligt Biru används för operationer som varar upp till 100 minuter på övre och nedre extremiteterna under den perifera tourniqueten. Lokalanestetika (0,5 % lidokain- eller prilokainlösningar utan tillsats av adrenalin) injiceras i en perifer ven efter applicering av en pneumatisk tourniquet med dubbel lumen i en volym på upp till 50 ml för övre extremiteten eller upp till 100 ml för nedre extremiteten. Denna anestesi är att föredra för operationer på mjukvävnader. Operationer på ben och nerver under dessa förhållanden kan vara smärtsamma. En variant av intravenös regional anestesi är intraossös anestesi med 0,5 % lidokainlösning i en dos på upp till 6 mg/kg, när lokalanestetika injiceras i rörformiga ben på platser där det finns ett tunt kortikalt lager;
• Ledningsblockad av nervplexus baseras på skapandet av en kompakt depå av lokalbedövningsmedel i det anatomiska hölje som innehåller nervstammar. Med hänsyn till de anatomiska egenskaperna hos strukturen hos olika nervplexus urskiljs flera nivåer för att uppnå en effektiv blockad (till exempel axillära, subklavikulära, supraklavikulära och interskalena tillvägagångssätt till plexus brachialis);
• epiduralanestesi uppnås genom att införa anestesilösningar i epiduralrummet, vilket orsakar en blockering av ryggmärgsrötterna eller ryggmärgsnerverna som passerar genom det;
• spinal (subaraknoidal) anestesi uppstår som ett resultat av införandet av en lokalbedövningslösning i cerebrospinalvätskan i spinal subaraknoidalutrymmet;
• Kombinerad spinal-epidural anestesi är en kombination av spinal och epidural blockad, där en nål för punktering av epiduralrummet (en Tuohy-typ nål) fungerar som en guide för införandet av en tunn (26G) nål för subaraknoidalinjektion av lokalbedövningsmedel och efterföljande kateterisering av epiduralrummet.

De grundläggande skillnaderna i indikationerna för användning av ett visst lokalbedövningsmedel med avseende på en specifik administreringsteknik är korrespondensen mellan läkemedlets farmakologiska egenskaper och det kirurgiska ingreppets art. Korta operationer, ofta utförda på poliklinisk basis, kräver användning av lokalbedövningsmedel med kort verkningstid, såsom novokain och lidokain. Detta val av läkemedel säkerställer en kort återhämtningsperiod för patienten och minskar längden på vistelsen på sjukhuset. Omvänt, för operationer som varar mer än 2 timmar, är användning av bupivakain och ropivakain indicerat. Den brådskande kliniska situationen tvingar en att välja inte bara lokalbedövningsmedel med kort latensperiod, utan också en teknik som har en sådan fördel, till exempel subaraknoidalanestesi med 0,5 % bupivakain eller 0,5 % tetrakain för akut kejsarsnitt.

Dessutom tvingar den obstetriska praxisens särdrag anestesiologen att välja ett lokalbedövningsmedel med minimal systemisk toxicitet. Nyligen har ett sådant läkemedel blivit ropivakain för smärtlindring vid både vaginala förlossningar och kejsarsnitt.

Uppnående av specialeffekter av regionala blockader (regional sympatisk blockad, postoperativ smärtlindring, behandling av kronisk smärta) säkerställs genom användning av låga koncentrationer av lokalbedövningslösningar. De mest populära läkemedlen för dessa ändamål är 0,125-0,25 % bupivakainlösningar och 0,2 % ropivakainlösning.

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Det perifera nervsystemet är det som är intressant för lokalbedövningsmedel. Det omfattar rötter, grenar och stammar av både kranial- och ryggradsnerver, samt komponenter i det autonoma nervsystemet. Det perifera och centrala nervsystemet kan delas in i grovanatomiska och histologiska komponenter i enlighet med de två stadierna av lokalbedövningsutveckling. Den grovanatomiska strukturen hos en nervformation bestämmer den latenta perioden för blockad av läkemedlet som appliceras på ett givet ställe. Däremot bestämmer den histologiska strukturen, utöver medföljande neurofysiologiska faktorer (smärta, inflammation) som påverkar läkemedlets verkan, läkemedlets penetrationsförmåga genom nervfiberns mantlar innan dess funktion avbryts.

En nervfiber är den funktionella enheten i en perifer nerv. Termen hänvisar uteslutande till axonet som utgår från en centralt belägen neuron, men används ofta i en bredare definition och hänvisar utöver neuronen och manteln av Schwann-celler som omger den. Denna mantel tillhandahåller strukturella och stödjande funktioner, men dess viktigaste funktion är att delta i impulsöverföring.

Det finns två typer av nervfiberarrangemang. I den första typen omger en utbuktning från en enda Schwann-cell flera axoner, vilka beskrivs som omyeliniserade. Vid korsningarna överlappar Schwann-cellerna, som har en maximal längd på 500 mikron, helt enkelt delvis varandra. Den andra typen av arrangemang består av en utbuktning från varje Schwann-cell som upprepade gånger lindas runt en enda axon. En sådan axon är omgiven av ett "rör" som bildas av flera dubbla lager av fosfolipidcellmembran - myelinskidan. Varje Schwann-cell sträcker sig 1 mm eller mer, och vid korsningarna (Ranviers noder) saknas myelin. Samtidigt överlappas betydande mellanrum mellan processerna i enskilda celler av utbuktningar, så att axonmembranen har en ytterligare mantel. Axoplasman innehåller de vanliga organellerna, såsom mitokondrier och vesiklar, vilka är nödvändiga för normal cellmetabolism. Det finns en möjlighet att vissa kemiska "transmittorer" passerar in i axoplasman.

Skillnader i den histomorfologiska strukturen hos de fibrer som utgör nerven gör det möjligt att uppnå differentierad blockad av fibrer som bär en specifik funktionell belastning. Detta blir möjligt när nerven utsätts för olika lokalbedövningsmedel i olika koncentrationer, vilket ofta är nödvändigt i klinisk praxis av regionala blockader.

Den viktigaste strukturen för överföring av nervimpulser är axonmembranet. Dess grundstruktur är ett dubbelt fosfolipidskikt orienterat så att de polära hydrofila fosfatgrupperna är i kontakt med den interstitiella och intracellulära vätskan. De hydrofoba lipidgrupperna är tvärtom riktade mot membranets centrum. Stora proteinmolekyler ingår i membranet. Vissa av dem har en strukturell funktion, andra är aktiva och fungerar som enzymer, receptorer för hormoner och läkemedel, eller som kanaler för jonernas rörelse in och ut ur cellen.

De viktigaste för effekterna av lokalbedövning är dessa proteinjonkanaler. Var och en har en por genom vilken joner rör sig. Det finns flera olika typer av filter som gör kanalen specifik för en viss jon. Denna specificitet kan baseras på porens diameter, eller på kanalens elektrostatiska egenskaper, eller båda. Många kanaler har också grindar som reglerar jonernas rörelse genom dem. Detta beror på en sensorisk mekanism som orsakar strukturella förändringar i proteinet för att öppna eller stänga grinden. Lokalbedövning orsakar en minskning av cellmembranets permeabilitet för natriumjoner så att även om vilo- och tröskelpotentialerna bibehålls, sker en markant sänkning av membranets depolarisationshastighet, vilket gör det otillräckligt att nå tröskelpotentialen. Därför sker ingen utbredning av aktionspotentialen, och ledningsblockering utvecklas.

Det har fastställts att ökningen av permeabiliteten för natrium är förknippad med depolarisering av cellmembranet och säkerställs genom att portar eller porer (natriumkanaler) öppnas i det. Utgången av natrium från cellen genom porerna förhindras av överskott av kalciumjoner. Öppnandet av natriumkanalen förklaras av kalciums förflyttning in i den extracellulära vätskan under depolarisering. I vila bidrar kalciumjoner till att kanalen förblir stängd. Dessa idéer ligger till grund för hypotesen att lokalbedövningsmedel konkurrerar med kalciumjoner om placering i natriumkanalen, dvs. de konkurrerar med kalcium om receptorn som styr membranets permeabilitet för natriumjoner.

Den exakta verkningsmekanismen för lokalbedövningsmedel är fortfarande omdebatterad. Tre huvudmekanismer för nervledningsblockad orsakad av dessa läkemedel diskuteras:

• receptorteori, enligt vilken lokalbedövningsmedel interagerar med receptorer i natriumkanalerna i nervmembranet och blockerar ledning längs nerven;
• Membranutvidgningsteorin antyder att lokalbedövningsmedel orsakar expansion av nervmembranet, komprimerar natriumkanaler och därigenom blockerar nervledningen;
• Ytladdningsteorin bygger på det faktum att den lipofila delen av lokalbedövningsmedlet binder till den hydrofila länken i nervmembranänden. Detta säkerställer att den positiva laddningen överskrids, så att transmembranpotentialen ökar. En annalkande impuls kan reducera potentialen till tröskelnivåer, och en ledningsblockering uppstår.

Många biotoxiner (t.ex. tetrodotoxin, saxitoxin), fenotiaziner, betablockerare och vissa opioider kan blockera natriumkanaler under de förhållanden de tillämpas in vitro. I klinisk praxis används dock endast lokalbedövningsmedel för nervledningsblockad, eftersom de kan penetrera nervmanteln och är relativt fria från lokal och systemisk toxicitet. Grunden för verkningsmekanismen för dessa läkemedel är deras kemiska beteende i lösning. Alla kliniskt använda lokalbedövningsmedel har gemensamma strukturella element: en aromatisk ring och en amingrupp sammankopplade av en mellanliggande kedja. Förutom att blockera ledningen av smärtimpulser har lokalbedövningsmedel kliniskt signifikanta samtidiga effekter på centrala nervsystemet, hjärt-kärlsystemet och den neuromuskulära transmissionen.

Effekt på centrala nervsystemet

Lokalbedövningsmedel penetrerar lätt BBB, vilket orsakar stimulering av CNS, och vid överdoser - dess depression. Svårighetsgraden av CNS-responseffekterna korrelerar med läkemedlets koncentration i blodet. Vid så kallade terapeutiska koncentrationer av anestetikumet i plasma observeras minimala effekter. Mindre symtom på toxicitet manifesteras i form av domningar i tungan och huden runt munnen, vilket kan åtföljas av ringningar i öronen, nystagmus och yrsel. Kontinuerlig ökning av anestetikumets koncentration i plasma orsakar excitation av CNS i form av ångest och tremor. Dessa symtom indikerar att läkemedlets koncentration är nära den toxiska nivån, vilket manifesteras av kramper, koma och upphörande av blodcirkulation och andning.

Effekt på hjärt-kärlsystemet

Lokalbedövningsmedel orsakar perifer arterioldilatation och myokarddepression. Plasmakoncentrationer av lidokain på 2 till 5 μg/ml ger liten eller ingen perifer vasodilatation och liten eller ingen förändring i kontraktilitet, diastolisk volym eller CO2. Lidokainkoncentrationer på 5 till 10 μg/ml försämrar gradvis myokardiets kontraktilitet, ökar diastolisk volym och minskar CO2. Koncentrationer över 10 μg/ml orsakar depression av totalt perifert vaskulärt motstånd och en markant minskning av myokardiets kontraktilitet, vilket leder till djup hypotoni. De kardiovaskulära effekterna av lokalbedövningsmedel är vanligtvis inte uppenbara med de flesta regionalbedövningsmedel såvida inte oavsiktlig intravaskulär injektion sker, vilket skapar höga blodkoncentrationer. Denna situation är vanlig med epiduralanestetika som ett resultat av absolut eller relativ överdosering.

Vissa lokalbedövningsmedel har en antiarytmisk effekt på hjärtat. Prokain ökar refraktärperioden, ökar excitabilitetströskeln och ökar ledningstiden. Även om prokain inte används som ett antiarytmiskt läkemedel, är prokainamid fortfarande populärt vid behandling av hjärtarytmier.

Effekt på neuromuskulär ledning

Lokalbedövningsmedel kan påverka den neuromuskulära ledningen och i vissa situationer förstärka effekterna av depolariserande och icke-depolariserande muskelavslappnande medel. Dessutom finns det enstaka rapporter som kopplar utvecklingen av malign hypertermi till användningen av bupivakain.

Farmakokinetik

Fysikalisk-kemiska egenskaper

Strukturella förändringar i molekylen påverkar avsevärt läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper, vilka styr lokalbedövningsmedlets potens och toxicitet. Fettlöslighet är en viktig faktor för anestesiets potens. Förändringar i antingen den aromatiska eller amindelen i lokalbedövningsmedlet kan förändra lipidlösligheten och därmed anestesiets potens. Dessutom ökar förlängning av mellanlänken anestesiets potens tills den når en kritisk längd, varefter potensen vanligtvis minskar. Ökad proteinbindningsgrad ökar varaktigheten av lokalbedövningsaktiviteten. Genom att tillsätta en butylgrupp till den aromatiska resten av etern i lokalbedövningsmedlet prokain ökar således lipidlösligheten och proteinbindningskapaciteten. Tetrakain, som är mycket aktivt och har en lång verkningstid, erhölls på detta sätt.

Således beror svårighetsgraden av den huvudsakliga farmakologiska effekten av lokalbedövningsmedel på deras lipidlöslighet, förmåga att binda till plasmaproteiner och pKa.

Fettlöslighet

Mycket lipidlösliga läkemedel penetrerar lätt cellmembranet. I allmänhet är de mest lipidlösliga lokalbedövningsmedlen kraftfullare och har en längre verkningstid.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Proteinbindning

Den ökade varaktigheten av anestetikumets verkan korrelerar med en hög förmåga att stanna kvar i plasma. Även om proteinbindning minskar mängden fritt läkemedel som kan diffundera, möjliggör den läkemedelsavsättning för att upprätthålla lokalbedövning. Dessutom minskar bindning av en större massa aktivt läkemedel till plasmaproteiner sannolikheten för systemisk toxicitet hos lokalbedövningsmedlet.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissociationskonstant

Joniseringsgraden spelar en viktig roll i distributionen av ett läkemedel och avgör i hög grad svårighetsgraden av dess huvudsakliga farmakologiska verkan, eftersom endast dess icke-joniserade former lätt passerar genom cellmembran. Joniseringsgraden av ett ämne beror på ämnets natur (syra eller bas), pKa och pH i den miljö där det befinner sig. Ett läkemedels pKa är det pH-värde vid vilket 50 % av läkemedlet är i joniserad form. En svag bas joniseras i större utsträckning i en sur lösning, så en minskning av pH kommer att öka joniseringen av basen. Lokalbedövningsmedel är svaga baser med pKa-värden från 7,6 till 8,9. Lokalbedövningsmedel med ett pKa-värde nära det fysiologiska pH-värdet (7,4) representeras i lösningen av en högre koncentration av den icke-joniserade formen av molekyler (som lättare diffunderar genom nervhöljen och membran till verkningsstället) än lokalbedövningsmedel med högre pKa. Läkemedel med högt pKa dissocierar mer vid fysiologiskt pH, och därför finns det mindre ojoniserat läkemedel tillgängligt för att penetrera nervskidan och membranet. Det är därför lokalbedövningsmedel med pKa-värden nära fysiologiskt pH tenderar att ha en snabbare insättande effekt (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

Mot bakgrund av ovanstående blir orsakerna till den låga effektiviteten hos aminoestrar - prokain och tetrakain - tydligare. Som framgår av tabell 6.2 kännetecknas prokain av låg lipidlöslighet, svag förmåga att binda till proteiner och ett mycket högt pKa-värde. Å andra sidan närmar sig tetrakain, vid första anblicken, åtminstone i två avseenden det ideala lokalbedövningsmedlet. Detta bekräftas av ett faktum som är välkänt för kliniker - dess höga potens. Man skulle kunna förlika sig med tetrakains långa latenstid, som bestäms av den höga pKa, men otillräckligt hög bindning av läkemedlet till proteiner är ansvarig för den höga koncentrationen av den aktiva substansen i blodet. Om prokain kännetecknas av enbart en svag lokalbedövningseffekt, bör tetrakain betraktas som ett extremt giftigt lokalbedövningsmedel. Som ett resultat är användning av tetrakain idag endast tillåten för applicering och subaraknoidalanestesi.

Tvärtom skiljer sig moderna lokalbedövningsmedel, de aminoamider som finns tillgängliga idag (lidokain, ultrakain och bupivakain), positivt från prokain och tetrakain i sina fysikalisk-kemiska egenskaper, vilket förutbestämmer deras höga effektivitet och tillräckliga säkerhet. Den rationella kombinationen av fysikalisk-kemiska egenskaper som är inneboende i vart och ett av dessa läkemedel förutbestämmer ett brett spektrum av kliniska möjligheter vid deras användning.

Framväxten av mycket effektiva lokalbedövningsmedel (articain och ropivakain) utökar möjligheterna att välja lokalbedövningsmedel för olika ledningsblock. Articain är ett nytt lokalbedövningsmedel med ovanliga fysikalisk-kemiska egenskaper: pKa = 8,1; lipidlöslighet - 17; proteinbindning - 94 %. Detta förklarar dess minimala toxicitet och egenskaperna hos klinisk farmakologi - en kort latentperiod och en relativt lång verkningstid.

Kunskap om de farmakokinetiska lagarna för lokalbedövning i kroppen är av avgörande betydelse vid administrering av lokalbedövning (tabell 6.3), eftersom den systemiska toxiciteten och svårighetsgraden av den terapeutiska effekten av dessa läkemedel beror på balansen mellan processerna för deras absorption och systemiska distribution. Från injektionsstället penetrerar lokalbedövningsmedlet in i blodet genom blodkärlens väggar och går in i den systemiska cirkulationen. Aktiv blodtillförsel till centrala nervsystemet och hjärt-kärlsystemet, liksom hög lipidlöslighet hos lokalbedövningsmedel, predisponerar för snabb distribution och ökning av koncentrationer till potentiellt toxiska nivåer i dessa system. Detta motverkas av processerna jonisering (katjoner passerar inte membranet), proteinbindning (bundna läkemedel kan inte heller passera membranet), biotransformation och renal utsöndring. Ytterligare omdistribution av läkemedel till andra organ och vävnader sker beroende på regionala blodflöden, koncentrationsgradienter och löslighetskoefficienter.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorption

Lokalbedövningsmedels farmakokinetik kan delas in i två huvudprocesser - absorptionskinetiken och systemisk distributions- och elimineringskinetiken.

De flesta farmakokinetiska studier av lokalbedövningsmedel hos människor har involverat mätning av deras blodkoncentrationer vid olika tidpunkter efter läkemedelsadministrering. Plasmakoncentrationerna av läkemedel beror på absorption från injektionsstället, interstitiell distribution och eliminering (metabolism och utsöndring). Faktorer som avgör omfattningen av systemisk absorption inkluderar lokalbedövningsmedlets fysikalisk-kemiska egenskaper, dos, administreringsväg, tillsats av en vasokonstriktor till lösningen, lokalbedövningsmedlets vasoaktiva egenskaper och patofysiologiska förändringar orsakade av underliggande medicinska tillstånd.

Således kan systemisk absorption efter epidural injektion representeras som en tvåfasprocess - bildandet av en lokalbedövningsdepå och själva absorptionen. Till exempel kommer absorption från epiduralrummet av ett långverkande, väl fettlösligt anestesimedel med hög förmåga att binda till proteiner att ske långsammare. Detta förklaras troligen av en större fördröjning av läkemedlet i fettet och andra vävnader i epiduralrummet. Det är tydligt att den vasokonstriktoriska effekten av adrenalin kommer att ha en obetydlig effekt på absorptionen och verkningstiden för ett långverkande läkemedel. Samtidigt orsakar långsam absorption av ett långverkande läkemedel mindre systemisk toxicitet.

Injektionsstället påverkar också den systemiska absorptionen av läkemedlet, eftersom blodflödet och närvaron av vävnadsproteiner som kan binda lokalbedövningsmedel är viktiga faktorer som bestämmer aktiviteten av läkemedelsabsorptionen från injektionsstället. De högsta blodkoncentrationerna observerades efter interkostalblockad, och de minskade i följande ordning: kaudalblockad, epiduralblockad, plexus brachialisblockad, femoral- och ischiasnervblockad samt subkutan infiltration av lokalbedövningslösning.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribution och utsöndring

Efter absorption av lokalbedövningsmedel från injektionsstället och inträde i den systemiska cirkulationen överförs lokalbedövningsmedlen primärt från blodet till de interstitiella och intracellulära vätskorna och elimineras sedan primärt genom metabolism och i små mängder genom renal utsöndring.

Distributionen av ett läkemedel påverkas av dess fysikalisk-kemiska egenskaper såsom lipidlöslighet, plasmaproteinbindning och joniseringsgrad, såväl som fysiologiska förhållanden (regionalt blodflöde). Långverkande amid-lokalbedövningsmedel binds till plasmaprotein i större utsträckning än kortverkande amid- och ester-lokalbedövningsmedel. Dessutom binder dessa lokalbedövningsmedel även till erytrocyter, och blod/plasma-koncentrationsförhållandet är omvänt proportionellt mot plasmabindningen. Det huvudsakliga bindningsproteinet för de flesta större amid-lokalbedövningsmedel är α-glykoproteinsyra, och minskningen av mepivakainbindning hos nyfödda förklaras särskilt av den låga mängden α1-glykoproteinsyra i dem.

Amidliknande anestetika metaboliseras huvudsakligen i levern, så deras clearance minskar vid sjukdomstillstånd som hjärtsvikt, levercirros och minskat leverblodflöde.

Esteranestetika bryts ner både i plasma och i levern och genomgår snabb hydrolys av plasmakolinesteras. Metabolismhastigheten varierar avsevärt för olika läkemedel. Kloroprokain har den högsta hydrolyshastigheten (4,7 μmol/ml xh), prokain - 1,1 μmol/ml xh och tetrakain - 0,3 μmol/ml xh. Detta förklarar deras skillnad i toxicitet; kloroprokain är det minst toxiska läkemedlet i estergruppen, och tetrakain är det mest toxiska anestetikumet. Utsöndring av lokalbedövningsmedel sker via njurarna och levern huvudsakligen i form av metaboliter och i mindre utsträckning i oförändrat tillstånd.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikationer

Kontraindikationer för användning av lokalbedövningsmedel är:

• tecken på allergiska reaktioner mot lokalbedövningsmedel;
• förekomsten av infektion i det område där den avsedda administreringen ska ske.

Relativa kontraindikationer inkluderar alla tillstånd i samband med hypoproteinemi, anemi, metabolisk acidos och hyperkapni.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerans och biverkningar

Allergiska reaktioner

Allergi mot lokalbedövningsmedel är ganska sällsynt och kan manifestera sig som lokalt ödem, urtikaria, bronkospasm och anafylaxi. Dermatit kan uppstå efter hudappliceringar eller som kontaktdermatit inom tandvården. Derivat av esterbedövningsmedel - derivat av para-aminobensoesyra orsakar majoriteten av överkänslighetsreaktioner, och överkänslighet mot amid-lokalbedövningsmedel är extremt sällsynt, även om isolerade observationer av överkänslighet mot lidokain har beskrivits.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokal toxicitet

Ett exempel på lokal toxicitet är utvecklingen av "hästsvans"-syndromet vid subaraknoidalanestesi vid användning av lidokain. Den främsta orsaken till den skadliga effekten av detta allmänt använda läkemedel är de svaga diffusionsbarriärerna mellan anestetikumet och de subaraknoidala nervstrukturerna. Användning av mer koncentrerade lösningar än vad som rekommenderas för varje teknik kan leda till utveckling av neurologiska underskott, vilket är en manifestation av lokal toxicitet hos lokalbedövningsmedel i förhållande till motsvarande alternativ för lokalbedövning.

Systemisk toxicitet

Överdriven absorption av lokalbedövningsmedel i blodet orsakar systemiska toxiska reaktioner. Oftast är detta en oavsiktlig intravaskulär injektion och/eller absolut eller relativ, på grund av förekomsten av samtidiga patologiska förändringar, läkemedelsöverdos. Svårighetsgraden av lokalbedövningsmedelstoxicitet korrelerar nära med läkemedelskoncentrationen i arteriell blodplasma. Faktorer som bestämmer läkemedelskoncentrationen i blodplasma, och därmed anestetikumets toxicitet, inkluderar injektionsstället och injektionshastigheten, koncentrationen av den administrerade lösningen och den totala dosen av läkemedlet, användning av en vasokonstriktor, omfördelningshastigheten i olika vävnader, joniseringsgraden, graden av bindning till plasma- och vävnadsproteiner, samt metabolism- och utsöndringshastigheten.

Klinisk bild av toxiska reaktioner

Toxiska effekter av lokalbedövningsmedel manifesteras genom förändringar i hjärt-kärlsystemet (CVS) och centrala nervsystemet (CNS). Det finns fyra faser av manifestationer av en toxisk reaktion på ett lokalbedövningsmedel från både CNS och CVS.

Gravida kvinnor är särskilt känsliga för bupivakains toxiska effekt på hjärt-kärlsystemet. Hjärt-kärlsystemet är mer motståndskraftigt mot lokalbedövningsmedels toxiska effekt än centrala nervsystemet, men kraftfulla lokalbedövningsmedel, särskilt bupivakain, kan orsaka allvarlig försämring av dess funktion. Fall av ventrikulär arytmi har beskrivits.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Behandling av toxisk reaktion

Tidig och snabb diagnos av toxiska reaktioner och omedelbar behandlingsstart är nyckeln till patientsäkerhet under regional anestesi. Tillgänglighet och beredskap att använda all utrustning och alla läkemedel för behandling av toxiska reaktioner är obligatorisk. Det finns två grundläggande regler:

• använd alltid syrgas, och vid behov, artificiell ventilation genom en mask;
• Stoppa kramper om de varar mer än 15–20 sekunder genom intravenös administrering av 100–150 mg tiopental eller 5–20 mg diazepam.

Vissa experter föredrar att administrera 50–100 mg suxametonium, vilket snabbt stoppar anfallen men kräver trakeal intubation och mekanisk ventilation. Manifestationerna av den toxiska reaktionen kan försvinna lika snabbt som de uppstod, men vid denna tidpunkt måste ett beslut fattas: antingen skjuta upp operationen och upprepa ledningsblockaden med en annan teknik (till exempel spinalanestesi istället för epidural), eller byta till narkos.

Om tecken på hypotoni eller myokarddepression uppstår är det nödvändigt att använda en vasopressor med alfa- och beta-adrenerg aktivitet, särskilt efedrin i en dos av 15-30 mg intravenöst. Man bör komma ihåg att användning av lokalbedövningslösningar som innehåller adrenalin helt utesluter inandning av fluorotan under anestesi, eftersom detta orsakar sensibilisering av myokardiet för katekolaminer med efterföljande utveckling av svår arytmi.

Hjärtstillestånd orsakat av överdosering av lokalbedövningsmedel kräver långvariga och intensiva återupplivningsåtgärder, ofta utan framgång. Detta kräver att försiktighetsåtgärder vidtas och att alla åtgärder för att förhindra förgiftning inte försummas. Intensivbehandling bör påbörjas i de tidigaste stadierna av dess utveckling.

Interaktion

I samband med lokalbedövning utförd med lidokain finns det alltid en risk för absolut eller relativ överdosering av läkemedel vid försök att använda lidokain för att behandla ventrikulära extrasystoler, vilket kan leda till utveckling av systemisk toxicitet.

En omprövning av behovet av att avbryta betablockerare dikterar behovet av försiktig användning av lokalbedövningsmedel vid regionala blockader på grund av risken för att utveckla hotande bradykardi, vilken kan maskeras av effekterna av regional sympatisk blockad. På liknande sätt finns risken för bradykardi och hypotoni vid användning av läkemedel med alfa-adrenolytisk aktivitet (droperidol) vid regionala blockader.

Vasokonstriktorer

Användningen av vasopressorer vid regionala blockader har minst två oberoende aspekter. Det är allmänt erkänt att vasokonstriktorer kan förstärka effekterna och öka säkerheten vid regional blockad genom att bromsa absorptionen av lokalbedövningsmedel i injektionszonen. Detta gäller både centrala (segmentala) och perifera nervblockader. Nyligen har stor vikt fästs vid mekanismen för direkt adrenomimetisk verkan av adrenalin på det adrenerga antinociceptiva systemet i ryggmärgens gelatinösa substans. På grund av denna direkta verkan förstärks den huvudsakliga farmakologiska effekten av lokalbedövningsmedlet. Denna mekanism är viktigare vid spinal anestesi än vid epiduralanestesi. Samtidigt, på grund av särdragen i blodtillförseln till ryggmärgen, bör man inte glömma risken för ischemisk skada med allvarliga neurologiska konsekvenser som ett resultat av den lokala verkan av överskottskoncentrationer av adrenalin på ryggmärgens artärer. En rimlig lösning i denna situation verkar vara antingen att använda officiella lösningar innehållande en fast dos adrenalin (5 mcg/ml) eller att vägra att tillsätta det till lokalbedövningsmedlet ex tempore. Den senare slutsatsen bestäms av det faktum att grov dosering av adrenalin i droppar ofta är tillåten i klinisk praxis, vilket nämns i inhemska artiklar, manualer och ibland i anteckningarna till lokalbedövningsmedlet. Säker praxis för att bereda en sådan lösning innebär att adrenalin späds ut till en koncentration av minst 1:200 000, vilket motsvarar att tillsätta 0,1 ml av en 0,1% adrenalinlösning till 20 ml av en lokalbedövningslösning. Tydligen är användningen av en sådan kombination motiverad med en enstegs epiduralblockadteknik, medan vid långvarig infusion av anestesimedel, en teknik som är ganska populär inom obstetrik, sannolikheten för neurologiska komplikationer ökar mångfaldigt. Vid utförande av perifera blockader är det tillåtet, särskilt inom tandvård, att använda adrenalin i en utspädning av 1:100 000.

Lokalbedövningsmedel i estergruppen hydrolyseras och bildar para-aminobensoesyra, som är en antagonist till sulfonamiders farmakologiska verkan. Aminoestrar kan förlänga effekten av suxametonium, eftersom de metaboliseras av samma enzym. Antikolinesterasläkemedel ökar toxiciteten av normala doser av prokain, vilket hämmar dess hydrolys. Novokainmetabolismen är också reducerad hos patienter med medfödd patologi av plasmakolinesteras.

Varningar

Toxiska reaktioner kan i de flesta fall undvikas genom att följa ett antal regler:

• Initiera inte anestesi utan att inhalera syrgas med hjälp av en mask;
• Använd alltid endast rekommenderade doser;
• Utför alltid aspirationstester innan du injicerar lokalbedövningsmedel genom en nål eller kateter;
• Använd en testdos av en lösning som innehåller adrenalin. Om nålen eller katetern sitter i en vens lumen kommer testdosen att orsaka en snabb ökning av hjärtfrekvensen 30–45 sekunder efter injektionen. Takykardi försvinner snabbt, men i denna situation är konstant EKG-övervakning nödvändig;
• Om det finns behov av att använda stora volymer läkemedel eller administrera dem intravenöst (till exempel intravenös regionalbedövning), bör läkemedel med minimal toxicitet användas och långsam distribution av läkemedlet i kroppen säkerställas;
• Administrera alltid långsamt (inte snabbare än 10 ml/min) och upprätthåll muntlig kontakt med patienten, som omedelbart kan rapportera minimala tecken på en toxisk reaktion.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]