Läkemedel som skyddar mot stress

Stressprotektivnym åtgärder, det vill säga att skydda den från stress i varierande grad har många farmakologiska droger grupper, men inte alla av dem av olika skäl, är lämpliga för profylaktisk och terapeutisk användning i chock sedan de infördes till offret samtidigt bör ge en lösning på flera problem:

• CNS skydd mot psykisk trauma komponent, inklusive självutvärdering svårighetsgrad, deras öde, och andra sociala faktorer, inrättandet av den drabbade relativa "psykologisk tröst" (ångestdämpande och lugnande effekter i framtiden som behövs och antidepressiva effekter);
• begränsar svårighetsgraden av en standard adaptiva neuro autonoma och neuroendokrina svar, som under svår stress och på ett pragmatiskt osäkerheter inkluderar den maximala spänning, vilket leder till ett antal oönskade händelser (otillräcklig förstärkning av hjärtaktivitet, kramp i resistenskärl, försämrad immunitet, sårbildning i slemhinnan i mage och tarmar och ., etc.) .;
• eliminering av spänning, eufori, förstärkning av verkan av analgetika som administreras samtidigt eller i följd.

Tanken med en djup neurovegetativ blockad (neuroplegi) vid olika nivåer av reglering av autonoma och endokrina funktioner vid chock förstrycks av G. Labori (1970). Hade tänkt att skapa en relativ okänslighet av kroppen med hjälp av "lytisk cocktail", som bygger på en stark neuroleptika från en nyöppnad medan gruppen av fenotiaziner (klorpromazin eller largaktil, aminozin). Dess kraftfulla centrala psykosociala verkan kompletterades med adrenolytisk verkan i periferin; i "cocktail" var också en antihistamin (diprazin eller difenhydramin) och m-holinolit. Tanken var att med hjälp neyroplegii av alla oönskade överskotts centrogenic och reflexsvar på trauma, för att minska nivån av metabolism, kroppstemperatur, syreförbrukning och därigenom överföra kroppen till en låg drift och reaktivitet energinivå.

Men den "djupa neyroplegiya" tillsammans med betydande negativa effekter, inklusive försämring av cirkulationsrubbningar. I en sådan metod med autonom blockad chock genicity skada har inte motiverat. Extrem medföringsförfarandet och nackdelarna med starka basiska fenotiazin serie neuroleptika (klorpromazin, Tisercinum et al.) Med en uttalad och okontrollerad perifera alfa-adrenolytisk verkan presenterar leder till farliga på bakgrunden av arteriell hypotension cirkulerande blodvolymunderskott (BCC) och takykardi äventyras idea. Därefter klorpromazin i minimala doser (0,1 till 015 mg / kg) var ibland används för att bekämpa och mikrocirkulation störningar vasospasm efter fyllning bcc-brist.

Genom användningen av neuroleptika som psykosedativa medel tillbaka till tidigt 70-tal, införandet in i de kliniska praktiken buterofenona derivat, i synnerhet, droperidol. Under åren 1959-1969. Han introducerades i bedövnings praxis i samband med en mycket stark smärtstillande fentanyl som en metod för "neyroleptanalgezii". Neyroplegii med denna metod är fundamentalt olika i de två huvudkvaliteter: neyroleptanalgezii inte syftar till att minska livsprocesser; orsakas av farmakologiska medel som inte har sådana betydande biverkningar såsom klorpromazin och "lytisk cocktail". Denna metod är allmänt använd och används fortfarande som en bas för ett grunt anestesi, i synnerhet för brådskande ingrepp i trauma chock genicity. Neuroleptanalgesi studerat mycket grundligt narkosläkare och dess komponenter, droperidol och fentanyl - stål specifikt används på kliniker och (sällan) prehospital hjälpa skadade trauma, brännskador och patienter med hjärtinfarkt.

Liknande de fenotiaziner, centrala neuroleptisk och antipsykotiska effekter associerade med droperidol dofaminoliticheskim alfa-adrenolytisk egenskaper förutom droperidol antiserotoninnym har en måttlig effekt, men är praktiskt taget saknar centrala antihistamin och m-holinoliticheskogo inneboende i ett eller annat sätt derivat av fenotiazin. Summan av egenskaperna hos droperidol uttrycks i form av mycket stark "total" psykosedativa effekt, ett tillstånd av fullständig likgiltighet för sig själva och andra bibehållen medvetande och kritiskt förhållningssätt, förlust av initiativ och uppmanar. Med andra ord, är den centrala effekten av droperidol i tillräcklig dos mycket liknande den för den grupp av fenotiaziner lugnande medel. För ett antal egenskaper som är överlägsna droperidol klorpromazin, men kanske den viktigaste skillnaden är den "mjuka" alpha adrenoliticheskoe effekt på kärlväggen. Därför, i avsaknad av hypovolemi den inte orsakar uttalad hypotension och avlägsnande av reaktiv vasospasm och måttlig minskning totala perifera kärlmotståndet (OPS) är användbara.

Läkemedel för stress av olika grupper som används för att förebygga och behandla chock

Typ av aktivitet	Aminazin, tizercin och andra fetiaziner	Droperidol och andra butyrofenoner	Sibazon (Seduksen) och andra. Benzodia- zepinы	Natriumoxybutyrat (subnackotiska doser)
Allmän effekt	+++	++++	++	++
Specifik ankspoliticheskoe (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Anterograd amnesi	-	-	+	-
Potentiering av anestesi	+++	++++	++	++
Potentiering av analgesi	+++	++++	+	+
Potentiering av andningsdepression genom analgetikum	+++	+++	+	+
Egen hypnotisk effekt (allmänbedövning)			++	+++
Skydd av kardiovaskulärsystemet från operativ stress	+	+	+++	+
Arteriell hypotoni med nedsatt BCC, risk för kollaps	++++	++	+	+
Antiemetisk verkan	++	+++	-	-
Skyddseffekt vid modellering av traumatisk chock hos djur	+	++	+++	++
Förebyggande av stressig vävnadsskada			+++	+

Halten av den aktiva beståndsdelen i 1 ml av en lösning av olika läkemedel för neuroleptanalgesi (av T. M. Darbinyan 1969)

Drogen	Aktiv substans, mg / ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Talamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

För att utföra neuroleptanalgesi föreslog också blandningar bestående av neuroplegiska och analgetiska preparat.

Studier har visat att en blandning av fentanyl droperido- skrot i ett förhållande av 1: 50 förstärker den analgetiska effekten av fentanyl och dess attenuerade biverkningar (kräkningar, ökad muskeltonus, och flera andra kolinerga reaktioner). Emellertid användning av läkemedel såsom talamonala innovana trauma eller chock och inga särskilda fördelar i jämförelse med separat användning av dessa farmakologiska substanser, eftersom dessa droger farmakinetika olika.

Neuroleptika gemensam nackdel är frånvaron (eller låg svårighetsgrad) selektiv ångestdämpande effekt, så att de inte hämmar patologiska "core" rädsla, ångest, negativa känslor. Undertryckandet av känslomässiga och, i allmänhet, neurogena somatiska svar är sekundärt till deras "totala" psykosänkande verkan. Den faktiska dos som används i chock, och även i neuroleptanalgesi om den inte kompletteras anestesi behöver neuroleptika inte producerar tillförlitliga anterograd amnesi och minne hos en patient är episoder upplevt i ICU och under drift.

[1], [2], [3]

Benzodiazepiner, som progressiva läkemedel för stress

Relativt nytt och kanske det mest progressiva tillvägagångssättet för att skydda kroppen från stress och dess konsekvenser i trauma, hjärtinfarkt och andra chockogena situationer är användningen av anxiolytiska medel i bensodiazepinserien. De första representanterna för denna stora grupp (idag används över 20 bensodiazepiner över hela världen) infördes i klinisk praxis 1960-1963. (Librium, Valium). Senare, i många författares experiment, demonstrerades den skyddande effekten av bensodiazepinderivat under svårt stress och shockogent trauma (Bazarevich G. Ya, et al., 1984).

Varaktigheten av drogerna (i minuter) som användes för neuroleptanalgesi (enligt TM Darbinian, 1969)

Drogen	Åtgärdens början		Max.		Varaktighet
	M / m	In / in	M / m	In / in	M / m	In / in
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

En viktig egenskap är en selektiv bensodiazepin anxiolytisk effekt, som är praktiskt taget frånvarande i doser, och samtidigt öka doseringar - obschesedativny, antikonvulsiva, hypnotiska och analgesi potentierande (från sövande att obscheanesteziruyuschego) effekter. Dessa egenskaper beror på aktiveringen av specifika bensodiazepin-receptor (BR), som underlättar överföringen av de fysiologiska effekterna av att begränsa (genom öppning av membrankanaler C1 till joner) i broms GABAergic synapser. Den endogena liganden för dessa receptorer inte exakt etablerad, kanske det modulerande peptid, som släpptes samtidigt med medlaren GABAergic slutar. Som ett resultat av den modulerande effekten av peptiden (eller bensodiazepiner) på GABA-receptorkomplexet underlättas i hög grad och förstärks av de transmissionsbromssignalerna i synapserna i CNS. Sålunda, i måttliga doser, bensodiazepiner öka effektiviteten hos broms transmissionen i hjärnan där den fysiologiskt krävs och ingår i en given plats och för tillfället. Neurokemiska studier har visat att begränsa den huvudsakligen baserade på principen återkopplings korotkoaksonnye internuncial neuroner på olika nivåer i CNS (primärt emotiogenic limbiska systemet, cerebral cortex och cerebellum); tror att 30-50% av alla hjärnsynaps är hämmande GABA-ergic. Väger de hämmande synapser i hjärnan med en transmission (peptiderga, purinergiska, serotonin et al.), Ökad Denna procentsats betydligt. Med andra ord, i CNS vid sina olika nivåer finns det en kraftfull och grenad (kort och dlinnoaksonnaya) bromssystem utformat för att begränsa alltför stora exciteringssignaler, differentiering och identifiera signifikanta signaler. Det är dess användning vid akutaktivering av afferenta system i samband med en chockogen skada som representerar ett verkligt farmakologiskt sätt att skydda hjärnan och kroppen som en helhet.

Baserat på den farmakologiska analysen isoleras nu åtminstone två typer av BR. Typ I receptorer lokaliseras huvudsakligen i det limbiska systemet och uppenbarligen i hjärnbarken. Med deras aktivering är den anxiolytiska effekten och antikonvulsiva effekten associerade, medan typ II BR är ansvarig för lugnande egenskaper, har den hypnotiska effekten självklart inte en sådan selektiv funktion och barbiturater kan interagera med dem. Det finns anledning att tro att förstärkningen av analgesi och anestesi, ibland observerad respirationsdepression, beror också på interaktionen mellan läkemedel med typ II-receptorer. Dessa egenskaper hos bensodiazepiner (med undantag för andningsdepression) vid en chockskada är inte överflödiga och med måttlig manifestation är användbara. Bensodiazepinpreparat skiljer sig något i det farmakologiska aktivitetsområdet. En viktig fördel med dem är förmågan att tjäna inte bara som ett medel för att förebygga chock i prehospitalet, men också med medicinering och till och med anestesi i kliniken. Det är på dessa egenskaper hos bensodiazepiner (vanligare sibazon-seduxen, diazepam) byggd en av de moderna versionerna av "balanserad anestesi" (tranquilloanalgesia, ataroanalgesia). I själva verket skiljer sig denna metod från neuroleptanalgesi endast genom att ersätta antipsykotiska med en anxiolytisk. Det ger emellertid inte bara en viss fördel i säkerhet, men har ett antal ytterligare användbara egenskaper: ett mindre hot mot hypotension (det finns inga perifera alfa-adrenolytiska effekter). Men baserat på sibazon (som droperidol) är det inte möjligt att bygga en fullständig kirurgisk anestesi: hypnotiska egenskaper är inte tillräckligt uttryckta. Ej lämplig för detta och fenozepam.

Ett av de mest lovande läkemedlen för att utföra offret genom alla stadier av vård, inklusive akut kirurgi, anses vara rohypnol (flunitrosepam), som har de nödvändiga egenskaperna för detta. Emellertid alla tre ämnen - sibazon, fenozepam rohypnol och - besitter signifikant verkningstid (T0,5 från 19 till 60 timmar), vilket gör dem okontrollerbara effekter och eliminering av överskott eller återstående postanesthetic depression presenteras avsevärda svårigheter. Depression som orsakas av bensodiazepiner är icke-specifikt och avlägsnas endast delvis av adenosinantagonister (teofyllin eller euphyllin). Under senare år har ett specifikt bensodiazepinantagonist (anexat eller flumazenil) -imidazolderivat av bensodiazepin erhållits och testats framgångsrikt i kliniken. Läkemedlet är toxiskt, pålitligt och avlägsnar alla effekter av bensodiazepiner under en period av 3-5 timmar. Därför kan problemet med att stoppa den överdriven psykodegressiva effekten av bensodiazepiner betraktas som grundläggande lös.

Den jämförande aktiviteten hos diazepam (sibazon) och rohypnol (enligt Bergmann H., 1978)

Effekter	Diazepam	Rohypnol
Analgesi	-	-
Potentiering av analgetika	+	++++
Sedativa åtgärder	+	+++
Hypnotisk (allmänbedövningseffekt)	-	-n-
Amnesi	+	++
Antikonvulsiv effekt	+	+++

Måttlig psykosedativa effekten av läkemedlen i denna grupp är inte åtföljs av ytterligare nedsatt hemodynamik, tvärtom, skydda den från negativa influenser Centrogenic kan vara användbara vid kardiogen chock, y azhiatirovannyh påverkas med mekaniska skador och brännskador. Nackdelarna med sibazon, fenozepam och rohypnol innefattar olöslighet i vatten. Användningen av lösningar på propylenglykol åtföljs av vävnadsirritation och kan orsaka flebit (3-5%). Möjligheten att få vattenlösliga bensodiazepiner berövade irriterande egenskaper har visats genom midazolam och banade väg för framtida forskning.

Sålunda, verkningsmekanismen och mängden av de farmakologiska egenskaperna hos bensodiazepiner idag bättre än andra stressprotektivnyh medel uppfyller kliniken behöver vara en nödvändig komponent i en komplex förebyggande chock prehospital vid tidig terapi den i intensivvårdsavdelning, och även som en komponent av balanserad anestesi under akut kirurgi . Upptäckten av en specifik motgift mot bensodiazepiner gör deras användning säkrare.

Ett annat tillvägagångssätt för att förebygga och terapi av chock neurotrop organ som hör samman med den direkta användningen av agonister av GABA-receptorer (natrium oxibutyrat, Phenibutum, pantogamma et al.). Till skillnad faktiskt de GABA väl penetrera BBB och skapa i hjärnan nödvändiga koncentrationer och till skillnad från bensodiazepiner orsakar inga "selektiv aktivering" GABA-receptorer, där fysiologiskt motiverade vid denna tid, och utbredd aktivering av deras förhållande till dosen, ersätter naturliga medlare. Detta ger en annan grad av psykoserativ effekt från sedation till anestesi; Den spänningsskyddande effekten manifesteras mot sedering och mindre selektiv än vid administrering av bensodiazepiner.

I experimenten och kliniken är anti-chockeffekten av natriumoxybutyrat bättre än de andra. Det manifesterar sig tydligt i mindre narkotiska och nära doser. Vid dessa doser, och läkemedlet har en tydlig anti-hypoxisk verkan genom bildning i cellerna på grund av partiell omvandling redoksipary hydroxibutyrat semialdehyd till succinat. De antihypoxiska egenskaperna hos oxybutyrat bidrar till anti-chockeffekten. I allmänhet, är effekten stressprotektivnoe hydroxibutyrat natrium inte så selektiva som bensodiazepinerna och Antishock och antihypoxisk egenskaper korrelerar mer med obschesedativnymi och hypnotisk.

[4], [5]