Mediciner som skyddar mot stress

Många farmakologiska grupper av läkemedel har en stressskyddande effekt, det vill säga skydd mot stress i varierande grad, men inte alla är av olika skäl lämpliga för profylaktisk och terapeutisk användning vid chock, eftersom deras administrering till offret samtidigt måste ge en lösning på flera problem:

• skydd av centrala nervsystemet från effekterna av den mentala komponenten av trauma, inklusive självbedömning av tillståndets svårighetsgrad, ens framtida öde och andra sociala faktorer, vilket skapar relativ "psykologisk komfort" för offret (ångestdämpande och lugnande effekter, och senare, om nödvändigt, en antidepressiv effekt);
• begränsning av uttrycket av standardiserade adaptiva neurovegetativa och neuroendokrina reaktioner, vilka under svår stress och i förhållanden med pragmatisk osäkerhet aktiveras med maximal spänning, vilket leder till ett antal oönskade manifestationer (otillräcklig ökning av hjärtaktivitet, spasmer i resistiva kärl, minskad immunitet, sårbildning i mag- och tarmslemhinnan, etc.);
• eliminering av excitation, eufori, potentiering av effekten av samtidigt eller sekventiellt administrerade smärtstillande medel.

Idén om djup neurovegetativ blockad (neuroplegi) på olika nivåer av reglering av vegetativa och endokrina funktioner vid chock lades först fram av G. Labori (1970). Den var avsedd att skapa en relativ reaktivitet hos organismen med hjälp av "lytiska cocktails", vars grund var ett starkt neuroleptikum från den då nyupptäckta gruppen fenotiaziner (klorpromazin eller largaktil, aminozin). Dess kraftfulla centrala psykosedativa verkan kompletterades av en adrenolytisk effekt på periferin; "cocktailen" inkluderade även ett antihistamin (diprazin eller difenhydramin) och m-antikolinergikum. Tanken var att använda neuroplegi för att stänga av alla oönskade överskott av centrogena och reflexmässiga reaktioner på trauma, för att minska nivån av metaboliska processer, kroppstemperatur, syreförbrukning och därigenom överföra organismen till en låg energinivå av funktion och reaktivitet.

Emellertid åtföljdes "djup neuroplegi" av betydande negativa effekter, inklusive förvärring av cirkulationsstörningar. I denna form rättfärdigade metoden med neurovegetativ blockad vid chockframkallande trauma sig inte. Den extrema graden av entusiasm för metoden och de grundläggande bristerna hos starka fenotiazin-neuroleptika (klorpromazin, tizercin, etc.) med en uttalad och okontrollerad perifer alfa-adrenolytisk effekt, vilket leder till farlig arteriell hypotoni mot bakgrund av ett underskott i den cirkulerande blodvolymen (CBV) och takykardi, äventyrade idén. Därefter användes klorpromazin i minimala doser (0,1-0,15 mg/kg) ibland för att bekämpa vasospasm och mikrocirkulationsstörningar efter återuppbyggnad av CBV-underskottet.

Användningen av neuroleptika som psykosedativa medel återupptogs i början av 1970-talet med introduktionen av buterofenonderivat, särskilt droperidol, i klinisk praxis. Åren 1959-1969 introducerades det i anestesiologipraxis i kombination med ett mycket starkt smärtstillande medel, fentanyl, i form av "neuroleptanalgesi"-metoden. Denna metod skiljer sig fundamentalt från neuroplegi huvudsakligen i två egenskaper: neuroleptanalgesi syftar inte till att minska vitala processer; den orsakas av farmakologiska läkemedel som inte har så uttalade biverkningar som aminazin och "lytiska cocktails". Denna metod har blivit utbredd och används fortfarande som bas för ytlig anestesi, särskilt för att säkerställa akuta insatser vid chockframkallande skador. Neuroleptanalgesi har studerats ingående av anestesiologer och återupplivningsläkare, och dess komponenter, droperidol och fentanyl, har börjat användas specifikt på kliniker och (mindre ofta) i prehospital skedet för att ge hjälp till offer för trauma, brännskador och patienter med hjärtinfarkt.

Liksom fenotiaziner är droperidols centrala neuroleptiska och antipsykotiska effekt förknippad med den dopaminolytiska alfa-adrenolytiska egenskapen. Dessutom har droperidol en måttlig antiserotonineffekt, men saknar praktiskt taget den centrala antihistamin och m-antikolinerga effekt som i viss mån finns i fenotiazinderivat. Summan av droperidols egenskaper uttrycks i form av en mycket stark "total" psykosedativ effekt, ett tillstånd av fullständig likgiltighet inför sig själv och omgivningen samtidigt som medvetandet och en kritisk attityd bibehålls, i förlust av initiativ och motivation. Med andra ord är droperidols centrala effekt i tillräcklig dos mycket lik den hos fenotiaziner i den sederande gruppen. Droperidol är överlägset aminazin i ett antal egenskaper, men den kanske viktigaste skillnaden är den "mjuka" alfa-adrenolytiska effekten på kärlväggen. Därför orsakar det inte allvarlig hypotoni i frånvaro av hypovolemi, och lindring av reaktiv vasospasm och en måttlig minskning av totalt perifert vaskulärt motstånd (TPR) är fördelaktiga.

Antistressmediciner av olika grupper som används för att förebygga och behandla chock

Aktivitetens art	Aminazin, tizercin och andra fetiaziner	Droperidol och andra butyrofenoner	Sibazon (seduxen) och andra bensodiazepiner	Natriumoxybutyrat (subnarkotiska doser)
Allmän lugnande effekt	+++	++++	++	++
Specifik ångestpolitisk (stressskyddande) disposition			+++	+
Anterograd amnesi	-	-	+	-
Potentiering av anestesi	+++	++++	++	++
Potentiering av smärtlindring	+++	++++	+	+
Potentiering av andningsdepression med smärtstillande medel	+++	+++	+	+
Egen hypnotisk (allmänbedövnings) effekt			++	+++
Skydd av hjärt-kärlsystemet mot kirurgisk stress	+	+	+++	+
Arteriell hypotoni med minskad cirkulerande blodvolym, risk för kollaps	++++	++	+	+
Antiemetisk effekt	++	+++	-	-
Skyddande effekt vid modellering av traumatisk chock hos djur	+	++	+++	++
Förebyggande av stressinducerad vävnadsskada			+++	+

Innehåll av aktiv substans i 1 ml lösning av olika läkemedel för neuroleptanalgesi (enligt TM Darbinyan, 1969)

Förberedelse	Aktiv substans, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

För implementering av neuroleptanalgesi har även blandningar bestående av neuroplegiska och smärtstillande läkemedel föreslagits.

Studier har visat att en blandning av fentanyl och droperidol i förhållandet 1:50 förstärker fentanyls smärtstillande effekt och minskar dess biverkningar (kräkningar, ökad muskeltonus och ett antal andra kolinerga reaktioner). Användningen av läkemedel som thalamonal eller innovan vid trauma och chock har dock inga särskilda fördelar jämfört med separat användning av dessa farmakologiska medel, eftersom farmakokinetiken för dessa läkemedel är olika.

En vanlig nackdel med neuroleptika är avsaknaden (eller låg intensitet) av en selektiv anxiolytisk effekt, vilket leder till att de inte undertrycker den patologiska "kärnan" av rädsla, ångest och negativa känslor. Undertryckandet av emotionella och generellt neurogena somatiska reaktioner är sekundärt till deras "totala" psykosedativa effekt. I de doser som faktiskt används vid chock, såväl som vid neuroleptanalgesi, skapar neuroleptika, om de inte kompletteras med anestesi, inte tillförlitlig anterograd amnesi och episoder av det som upplevdes på intensivvårdsavdelningen och under operationen finns kvar i patientens minne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Bensodiazepiner som progressiva stressmediciner

En relativt ny och kanske den mest progressiva metoden för att skydda kroppen från stress och dess konsekvenser vid trauma, hjärtinfarkt och andra chockframkallande situationer är användningen av bensodiazepin-anxiolytika. De första representanterna för denna stora grupp (idag används mer än 20 bensodiazepiner i världen) introducerades i klinisk praxis 1960-1963 (Librium, Valium). Senare, i experiment av många författare, demonstrerades den skyddande effekten av bensodiazepinderivat vid svår stress och chockframkallande trauma (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Verkningstid för läkemedel (i minuter) som används för neuroleptanalgesi (enligt TM Darbinyan, 1969)

Förberedelse	Handlingens början		Maximal		Varaktighet
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

En viktig egenskap hos bensodiazepiner är deras selektiva anxiolytiska verkan, som praktiskt taget saknas hos neuroleptika, och med ökande doser - generellt sederande, antikonvulsiva, smärtstillande och hypnotiska (från hypnotiska till generellt anestetiska) effekter. Dessa egenskaper beror på aktiveringen av speciella bensodiazepinreceptorer (BR), som underlättar överföringen av fysiologiska begränsande effekter (genom att öppna membrankanaler för C1-joner) i hämmande GABA-erga synapser. Den endogena liganden för dessa receptorer har inte exakt fastställts; det kan vara en modulerande peptid som frisätts samtidigt med mediatorn av GABA-erga ändelser. Som ett resultat av peptidens (eller bensodiazepinernas) modulerande effekt på GABA-receptorkomplexet underlättas och förbättras överföringen av hämmande signaler i CNS-synapserna avsevärt. Således, i måttliga doser, ökar bensodiazepiner effektiviteten av hämmande överföring i hjärnan där det är fysiologiskt nödvändigt och inkluderas på en given plats och vid en given tidpunkt. Forskning utförd av neurokemister har visat att dessa främst är de feedbackbaserade begränsande kortaxon-interneuronerna på olika nivåer av CNS (främst i det limbiska emotiogena systemet, i hjärnbarken och lillhjärnan); man tror att 30 till 50 % av alla hjärnsynapser är hämmande GABA-erga. Om vi tar hänsyn till hjärnans hämmande synapser med en annan transmission (peptiderg, purinerg, serotonin, etc.), ökar denna andel avsevärt. Med andra ord, i CNS på olika nivåer finns ett kraftfullt och förgrenat (kort- och långaxon) hämmande system utformat för att begränsa överskott av exciterande signaler, differentiera och identifiera signifikanta signaler. Det är just dess användning vid extrem aktivering av afferenta system under chockinducerade traumatillstånd som representerar ett verkligt farmakologiskt sätt att skydda hjärnan och kroppen som helhet.

Baserat på farmakologisk analys kan man för närvarande urskilja minst två typer av BR. Typ I-receptorer är huvudsakligen lokaliserade i det limbiska systemet och, tydligen, i hjärnbarken. Deras aktivering är förknippad med anxiolytisk effekt och antikonvulsiv verkan, medan typ II-BR ansvarar för sederande egenskaper, hypnotisk effekt, tydligen inte har en sådan selektiv funktion och kan interagera med barbiturater. Det finns anledning att tro att potentiering av smärtlindring och anestesi, ibland observerad depression av andningscentret, också beror på interaktionen mellan läkemedel och typ II-receptorer. Dessa egenskaper hos bensodiazepiner (förutom andningsdepression) är inte överdrivna vid chockogent trauma och är användbara vid måttliga manifestationer. Bensodiazepinläkemedel skiljer sig något från varandra i spektrumet av farmakologisk aktivitet. En viktig fördel med dem är förmågan att samtidigt fungera inte bara som medel för chockförebyggande i prehospital vårdstadiet, utan också som läkemedel för sedering och till och med anestesi i kliniken. Det är på dessa egenskaper hos bensodiazepiner (sibazon - seduxen, diazepam används oftast) som en av de moderna versionerna av "balanserad anestesi" (tranquiloanalgesi, ataranalgesi) är byggd. I huvudsak skiljer sig denna metod från neuroleptanalgesi endast genom att ersätta neuroleptikumet med ett ångestdämpande medel. Den ger dock en viss vinst inte bara i säkerhet, utan har också ett antal ytterligare användbara egenskaper: en lägre risk för hypotoni (det finns inga perifera alfa-adrenolytiska effekter). Det är dock inte möjligt att bygga fullständig kirurgisk anestesi baserat på sibazon (liksom droperidol): dess hypnotiska egenskaper är inte tillräckligt uttryckta. Fenazepam är inte heller lämpligt för detta.

Ett av de mest lovande läkemedlen för att vägleda ett offer genom alla steg av medicinsk vård, inklusive akut kirurgi, anses vara Rohypnol (flunitrazepam), vilket har de nödvändiga egenskaperna för detta. Emellertid har alla tre substanserna - sibazon, fenazepam och Rohypnol - en betydande verkningstid (T0,5 från 19 till 60 timmar), vilket gör deras effekt okontrollerbar och eliminering av överskott eller kvarvarande postanestetisk depression innebär betydande svårigheter. Depression orsakad av bensodiazepiner lindras ospecifikt och endast delvis av adenosinantagonister (teofyllin eller eufyllin). På senare år har en specifik bensodiazepinantagonist (anexat eller flumazenil) - ett imidazolderivat av bensodiazepin - erhållits och framgångsrikt testats i kliniken. Läkemedlet är lågtoxiskt, tillförlitligt och tar bort alla effekter av bensodiazepiner under en period av 3-5 timmar. Således kan problemet med att stoppa den överdrivna psykodepressiva effekten av bensodiazepiner anses vara fundamentalt löst.

Jämförande aktivitet av diazepam (sibazon) och rohypnol (enligt Bergmann H., 1978)

Effekter	Diazepam	Rohypnol
Analgesi	-	-
Potentiering av smärtstillande medel	+	++++
Sedativ effekt	+	+++
Hypnotisk (allmänbedövningseffekt)	-	-n-
Amnesi	+	++
Antikonvulsiv effekt	+	+++

Den måttliga psykosedativa effekten av läkemedel i denna grupp, som inte åtföljs av ytterligare hemodynamiska störningar, skyddar tvärtom från negativa centrogena effekter, kan vara användbar vid kardiogen chock, hos upprörda offer med mekaniska skador och brännskador. Nackdelar med sibazon, fenazepam och rohypnol inkluderar olöslighet i vatten. Användning av lösningar på propylenglykol åtföljs av vävnadsirritation och kan orsaka flebit (3-5%). Möjligheten att erhålla vattenlösliga bensodiazepiner utan irriterande egenskaper demonstrerades med midazolam som exempel och öppnade vägen för vidare sökningar.

Genom verkningsmekanismen och summan av farmakologiska egenskaper uppfyller bensodiazepinderivat idag bättre än andra stressskyddande medel klinikens krav som en nödvändig komponent i komplex chockprevention i prehospitalt skede, i tidig behandling på intensivvårdsavdelningen och även som en komponent i balanserad anestesi vid akuta kirurgiska ingrepp. Upptäckten av en specifik motgift mot bensodiazepiner gör deras användning säkrare.

En annan metod för att förebygga och behandla chock med neurotropa medel är förknippad med användning av direkta agonister av GABA-receptorer (natriumoxybutyrat, fenibut, pantogamma, etc.). Till skillnad från GABA i sig penetrerar de väl genom BBB och skapar de nödvändiga koncentrationerna i hjärnan, och till skillnad från bensodiazepiner orsakar de inte "selektiv aktivering" av GABA-receptorer där det är fysiologiskt motiverat för tillfället, utan deras utbredda aktivering proportionell mot dosen, och ersätter den naturliga mediatorn. Detta ger en annan gradering av den psykosedativa effekten från sedering till anestesi; den stressskyddande effekten manifesterar sig mot bakgrund av sedering och är mindre selektiv än vid administrering av bensodiazepiner.

Natriumoxybutyrats antichockeffekt har studerats bättre än andra i experiment och kliniska studier. Den manifesterar sig tydligt i mindre narkotiska och liknande doser. I dessa doser har läkemedlet också en distinkt antihypoxisk effekt på grund av bildandet av ett redoxpar i cellerna på grund av den partiella omvandlingen av oxybutyrat till bärnstenssyrasemialdehyd. Oxybutyrats antihypoxiska egenskaper bidrar i viss mån till antichockeffekten. I allmänhet är natriumoxybutyrats stressskyddande effekt inte lika selektiv som bensodiazepiners, och antichock- och antihypoxiska egenskaper korrelerar snarare med allmänt sederande och hypnotiska.

[ 4 ], [ 5 ]