Kronisk hepatit C: orsaker

Orsaken till kronisk hepatit C - hepatit C-viruset (HCV) är ett litet virus, 30-38 nm stort, med ett skal och en inre del - kärnan. Skalet innehåller glykoproteinerna E1 och E2, NS1. Den inre delen innehåller virusgenomet - ett långt enkelsträngat linjärt RNA och C-antigenproteinet (C-core protein).

Virusgenomet har regioner som kodar för syntesen av strukturella och icke-strukturella proteiner. Strukturella proteiner inkluderar C-proteinet i kärnan och E1-, E2-membranglykoproteinerna. Icke-strukturella proteiner inkluderar enzymer som spelar en roll i virusreplikeringen, RNA-beroende RNA-polymeras, NS2-, NS4-proteiner, NS3-helikas (metalloproteinas). Nyckelrollen i replikationen av C-viruset tillhör NS3-proteinas - ett enzym som katalyserar det sista steget i syntesen av det virala polyproteinet. Antikroppar som cirkulerar i blodet produceras mot vart och ett av de strukturella och icke-strukturella proteinerna. Dessa antikroppar har inte virusneutraliserande egenskaper.

Det finns 6 genotyper av hepatit C-viruset, vars klassificering baseras på analysen av den 5'-terminala regionen av den icke-strukturella regionen NS5 (genotyperna la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

I Nordafrika är 4 genotyper vanliga, i Nord- och Sydostasien och Fjärran Östern - 1, 2, 6, i USA - 1.

Det finns över 500 000 000 bärare av hepatit C-virus världen över. Genotyp 1b är associerad med ett svårare sjukdomsförlopp, högre HCV-RNA-nivåer i serum, ett sämre svar på antiviral behandling och en högre sannolikhet för allvarligt hepatit C-återfall efter levertransplantation. Genotyp 4 är associerad med ett dåligt svar på interferonbehandling.

Kronisk HCV-infektion börjar vanligtvis i en mild form, men hos 50% av patienterna fortskrider sjukdomen under 10 år, hos 10-20% - utvecklas levercirros, mer sällan - levercancer.

Hepatit C-virus är ett RNA-virus. Serummarkörer för hepatit C-virus är virusets RNA och antikroppar mot HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hur överförs hepatit C?

Kronisk hepatit C överförs på flera sätt:

• parenteral, särskilt transfusion (blodtransfusion, dess komponenter - kryoprecipitat, fibrinogen, faktorer VIII och IX; parenteral administrering av olika läkemedel; hemodialys); HCV är den främsta orsaken till hepatit efter transfusion (85-95% av alla fall);
• sexuell kanal;
• från mor till foster (via moderkakan).

Histologiska manifestationer av kronisk hepatit C varierar från CPH till CAH med eller utan cirros. Spridningen av hepatit C beror till stor del på miljöfaktorer.

Det finns två huvudsakliga mekanismer för leverskada orsakad av hepatit C-virus:

• direkt cytopatisk (cytotoxisk) effekt av viruset på hepatocyter;
• immunmedierad leverskada, vilket stöds av data om att viral hepatit C kan vara associerad med autoimmuna sjukdomar (Sjögrens syndrom, kryoglobulinemi, etc.), samt detektion av lymfoid cellinfiltration bestående av B- och T-lymfocyter i leverbiopsier från patienter med viral hepatit C.

Markörer för hepatit C-viruset detekteras bland medicinsk personal vid hematologiska avdelningar hos 12,8%, hos patienter med blodsjukdomar - hos 22,6%, hos patienter med kronisk hepatit - hos 31,8%, hos patienter med levercirros - i 35,1% av fallen, bland Rysslands befolkning - hos 1,5-5% av invånarna.

Immuniteten vid hepatit C är inte optimal (den kallas suboptimal), vilket inte ger tillförlitlig kontroll över infektionsprocessen. Därför omvandlas akut viral hepatit C så ofta till kronisk, och detta förklarar också den frekventa återinfektionen med C-viruset. Hepatit C-viruset "glider" undan immunologisk övervakning. Detta förklaras av hepatit C-virusets unika förmåga att ständigt förändra antigenstrukturen, att förnya sig många gånger inom en minut. En sådan konstant variation hos hepatit C-viruset leder till att inom 24 timmar uppträder ^10-10-11 antigenvarianter av HCV, som är nära varandra, men ändå immunologiskt olika. I en sådan situation har immunsystemet inte tid att kontinuerligt känna igen fler och fler nya antigener och kontinuerligt producera antikroppar som neutraliserar dem. I HCV-strukturen noteras maximal variation i membranantigenerna, protein C i kärnan förändras lite.

Förloppet av HCV-infektion sträcker sig över många år (som en långsam virusinfektion). Kliniskt uttryckt kronisk hepatit utvecklas i genomsnitt efter 14 år, levercirros - efter 18, hepatokarcinom - efter 23-18 år.

Ett utmärkande drag för akut viral hepatit C är ett slöt, latent eller symtomsvagt förlopp, som vanligtvis förblir oupptäckt under lång tid, samtidigt som det gradvis fortskrider och därefter snabbt leder till utveckling av levercirros med hepatocellulärt karcinom (hepatit C-virus är en "tyst mördare").

Markörer för replikationsfasen av hepatit C-viruset är detektion av anti-HCVcoreIgM och IgG i blodet med anti-HCVlgG/IgM-koefficienten inom 3-4 U i frånvaro av aHTH-HCVNS4 och detektion av HCV-RNA i blodet.

Hepatit C-viruset kan också replikera extrahepatiskt, inklusive i monocyter.

Mekanismer för leverskada vid kronisk hepatit C

Viruset tros ha en direkt cytopatisk effekt. Denna effekt skiljer sig från den skada som orsakas av HBV, vilken tros vara immunmedierad. Det finns växande bevis för att immunmekanismer också spelar en roll i hur kronisk HCV-infektion är.

Cytotoxiska flavivirus tenderar att orsaka direkt hepatocellulär skada utan signifikant inflammation. Vid kronisk HCV-infektion visar leverhistologi minimal skada trots progression. Lymfocytresponsen är svag, med hepatocytisk cytoplasmisk eosinofili. Till skillnad från kronisk hepatit B åtföljs behandling av kronisk HCV-infektion med IFN av en snabb minskning av ALAT-aktivitet och HCV-RNA-koncentration.

Det finns ett samband mellan sjukdomens svårighetsgrad och graden av viremi. Mycket höga nivåer av viremi och allvarlig leverskada observeras hos patienter med kronisk HCV-infektion efter levertransplantation.

Immunsvaret mot HCV är svagt, vilket framgår av den ökade aktiviteten av ALT, vilket åtföljs av en ökning av HCV-RNA-titrar. Vid inympning av ett betydande antal viruspartiklar (blodtransfusion) är leversjukdomen allvarligare än vid en mindre massiv inträde av virus i kroppen (intravenös läkemedelsanvändning).

HCV-bärare har ihållande HCV-viremi utan kliniskt påvisbar leversjukdom. Det finns ingen korrelation mellan HCV-RNA-nivåer i levervävnad och histologisk aktivitet.

Immunsuppressiv behandling minskar aktiviteten av serumtransaminaser, även om viremi ökar.

Resultat från immunoelektronmikroskopi tyder på att intralobulära cytotoxiska T-celler stöder leverskada. Cytotoxiska lymfocyter känner igen epitoper i HCV-kärnan och proteinhöljet. Autologa hepatocytotoxicitetsstudier in vitro har övertygande visat att HLA 1-restriktiv CD8⁺ T-cellstoxicitet är en viktig patogenetisk mekanism vid kronisk HCV-infektion.

Serologiska tester för autoantikroppar (antinucleära, glatt muskulatur och reumatoid faktor) är positiva. Dessa autoantikroppar påverkar dock inte sjukdomens svårighetsgrad och har ingen patogenetisk betydelse.

Bevis för levercytotoxicitet har erhållits vid kronisk HCV-infektion. Immunsvaret mot HCV är också tydligt dokumenterat, men dess roll som skyddande faktor och som en faktor som orsakar kronisk infektion är fortfarande oklar.