Kolestas - Patogenes

Patogenesen för kolestas vid mekanisk obstruktion av en sten eller kanalstriktur är uppenbar. Läkemedel, hormoner och sepsis orsakar skador på cytoskelettet och hepatocytmembranet.

Som känt innefattar processen för gallbildning följande energiberoende transportprocesser:

• infångning av gallkomponenter (gallsyror, organiska och oorganiska joner) av hepatocyter;
• deras överföring genom sinusformad membran till hepatocyter;
• utsöndring genom det kanalikulära membranet in i gallkapillären.

Transporten av gallkomponenter är beroende av den normala funktionen hos speciella bärarproteiner i sinusformade och kanalikulära membran.

Utvecklingen av intrahepatisk kolestas är baserad på störningar i transportmekanismer:

• störning av syntesen av transportproteiner eller deras funktion under påverkan av etiologiska faktorer;
• nedsatt permeabilitet av hepatocytmembran och gallgångar;
• kränkning av tubulernas integritet.

Vid extrahepatisk kolestas spelar störningen av gallflödet och ökat tryck i gallgångarna en viktig roll.

Som ett resultat av dessa processer uppstår kolestas och gallkomponenter kan komma in i blodet i överskott.

Förändringar i membranfluiditet och Na ⁺, K ⁺ -ATPas -aktivitet kan åtföljas av utveckling av kolestas. Etinylestradiol minskar fluiditeten hos sinusformade plasmamembran. I ett experiment på råttor kan effekten av etinylestradiol förhindras genom införandet av S-adenosylmetionin, en metylgruppsdonator som påverkar membranfluiditeten. Escherichia coli-endotoxin hämmar Na⁺, K ⁺ -ATPas-aktivitet och verkar tydligen på liknande sätt som etinylestradiol.

Det kanalikulära membranets integritet kan äventyras av skador på mikrofilamenten (som ansvarar för tonus och kontraktion i canaliculi) eller tight junctions. Kolestas under påverkan av falloidin orsakas av depolymerisation av aktinmikrofilament. Klorpromazin påverkar också aktinpolymerisationen. Cytochalasin B och androgener har en skadlig effekt på mikrofilamenten, vilket minskar canaliculis kontraktilitet. Bristning av tight junctions (under påverkan av östrogener och falloidin) leder till att skiljebarriären mellan hepatocyter försvinner och stora molekyler kommer direkt in i canaliculi, vilket leder till uppstötningar av lösta gallsubstanser i blodet. Det bör noteras att samma medel kan påverka flera mekanismer för gallbildning.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Möjliga cellulära mekanismer för kolestas

Lipidsammansättning/membranfluiditet	De förändras
Na +, K + -ATPas/andra transportproteiner	Hämmad
Cytoskelett	Det kollapsar
Tubulis integritet (membran, täta förbindelser)	Det är kränkt

Vesikulär transport är beroende av mikrotubuli, vars integritet kan störas av kolchicin och klorpromazin. Otillräcklig utsöndring av gallsyror i tubuli eller läckage från tubuli stör det gallsyraberoende gallflödet. Detta underlättas också av störningar i den enterohepatiska cirkulation av gallsyror. Ciklosporin A hämmar det ATP-beroende transportproteinet för gallsyror i kanalikulärmembranet.

Förändringar i gallflödet observeras vid skador på gallgångarna orsakade av inflammation och epitelförstörelse, men dessa förändringar är sekundära snarare än primära. Rollen av störningar i den transmembrana konduktivitetsregulatorn hos epitelceller i gallgångarna vid cystisk fibros kräver ytterligare studier. Vid primär skleroserande kolangit observeras genmutationer inte oftare än i kontrollgruppen.

Vissa gallsyror som ackumuleras vid kolestas kan skada celler och öka kolestasen. Administrering av mindre toxiska gallsyror (tauroursodeoxicholsyra) har en skyddande effekt. När råtthepatocyter exponeras för hydrofoba gallsyror (taurochenodeoxicholsyra) observeras bildandet av syrefria radikaler i mitokondrierna. Skador på hepatocyter minskas genom att kanalikulära transportproteiner för gallsyror förflyttas till det basolaterala membranet, vilket resulterar i att hepatocytens polaritet och riktningen för gallsyratransporten förändras, och ackumulering av gallsyror i cytoplasman förhindras.

Patomorfologi för kolestas

Vissa förändringar orsakas direkt av kolestas och beror på dess varaktighet. Morfologiska förändringar som kännetecknar vissa sjukdomar som åtföljs av kolestas ges i motsvarande kapitel.

Makroskopiskt sett är levern vid kolestas förstorad, grön i färgen och med en rundad kant. I senare stadier syns noder på ytan.

Ljusmikroskopi avslöjar markant bilirubinstas i hepatocyter, Kupffer-celler och zon 3-tubuli. "Fjäderliknande" dystrofi av hepatocyter (tydligen orsakad av ansamling av gallsyror), skumliknande celler omgivna av kluster av mononukleära celler kan detekteras. Hepatocytnekros, regenerering och nodulär hyperplasi uttrycks minimalt.

I portalkanalerna i zon 1 detekteras proliferation av gallgångar på grund av gallsyrornas mitogena effekt. Hepatocyter omvandlas till gallgångsceller och bildar ett basalmembran. Reabsorption av gallkomponenter av gallgångsceller kan åtföljas av bildandet av mikroliter.

Vid obstruktion av gallgångarna utvecklas förändringar i hepatocyterna mycket snabbt. Tecken på kolestas upptäcks efter 36 timmar. Först observeras proliferation av gallgångarna, senare utvecklas fibros i portalvägarna. Efter cirka 2 veckor beror graden av förändringar i levern inte längre på kolestasens varaktighet. Gallsjöar motsvarar bristningar i de interlobulära gallgångarna.

Vid ascenderande bakteriell kolangit finns kluster av polymorfonukleära leukocyter i gallgångarna och sinusoiderna.

Fibros utvecklas i zon 1. När kolestasen försvinner genomgår fibrosen en omvänd utveckling. När fibros i zon 1 expanderar och områden med fibros i angränsande zoner smälter samman, finns zon 3 i en ring av bindväv. Sambandet mellan lever- och portvenerna förändras inte i sjukdomens tidiga stadier, men störs vid biliär cirros. Fortsatt periduktal fibros kan leda till att gallgångarna försvinner irreversibelt.

Ödem och inflammation i zon 1 är associerade med galllymfatisk reflux och bildandet av leukotriener. Mallorykroppar kan också bildas här. Kopparbindande protein detekteras i periportala hepatocyter vid färgning med orcein.

HLA klass I-antigener uttrycks normalt på hepatocyter. Rapporter om uttryck av HLA klass II-antigener på hepatocyter är motsägelsefulla. Dessa antigener saknas på ytan av hepatocyter hos friska barn, men detekteras hos vissa patienter med primär skleroserande kolangit och autoimmun leversjukdom.

Vid långvarig kolestas utvecklas gallvägscirros. Fält av fibrös vävnad i portalzonerna smälter samman, vilket leder till en minskning av lobulernas storlek. Bryggfibros förbinder portalkanalerna och de centrala områdena, nodulär regenerering av hepatocyter utvecklas. Vid gallvägsobstruktion utvecklas sällan sann cirros. Vid fullständig kompression av den gemensamma gallgången av en cancertumör i bukspottkörtelns huvud dör patienterna innan nodulär regenerering utvecklas. Gallvägscirros i samband med partiell gallvägsobstruktion utvecklas med strikturer av gallgångarna och primär skleroserande kolangit.

Vid biliär cirros är levern större och mer intensivt grön än vid andra typer av cirros. Noduler på leverns yta är tydligt definierade (inte malätna). När kolestasen försvinner portalfibros och gallansamlingar långsamt.

Elektronmikroskopiska förändringar i gallgångarna är ospecifika och inkluderar dilatation, ödem, förtjockning och slingrande form samt förlust av mikrovilli. Vakuolisering av Golgiapparaten, hypertrofi av endoplasmatiskt retikulum och proliferation av lysosomer som innehåller koppar i kombination med protein observeras. Vesiklar runt gallgångarna ger hepatocyterna ett "fjäderliknande" utseende vid ljusmikroskopi.

Alla ovanstående förändringar är ospecifika och beror inte på etiologin för kolestas.

Förändringar i andra organ vid kolestas

Mjälten förstoras och hårdnar på grund av hyperplasi i det retikuloendoteliala systemet och en ökning av antalet mononukleära celler. Portalhypertension utvecklas i det sena skedet av levercirros.

Tarminnehållet är voluminöst och har ett fettigt utseende. Vid total blockering av gallgångarna observeras missfärgning av avföringen.

Njurarna är ödematösa och gallfärgade. I de distala tubuli och samlingskanalerna finns avgjutningar innehållande bilirubin. Avgjutningarna kan vara rikligt infiltrerade med celler, det tubulära epitelet är förstört. Ödem och inflammatorisk infiltration av bindväven är uttryckta. Ärrbildning observeras inte.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]