Imuran

Imuran är ett immunsuppressivt läkemedel med den aktiva substansen azatioprin.

[ 1 ]

Indikationer Imurana

Det används i kombination med kortikosteroider eller andra läkemedel med immunsuppressiv verkan - som ett sätt att förhindra utveckling av avstötning i kroppen efter transplantation av enskilda organ (hjärta, njurar eller lever), och dessutom - för att minska behovet av kortikosteroider i kroppen efter njurtransplantation.

Som monoterapeutiskt läkemedel eller i kombination med GCS eller andra läkemedel används det ofta för att behandla följande sjukdomar:

• reumatoid artrit i svår form;
• SKV;
• polymyosit med dermatomyosit;
• aktiv autoimmun hepatit i det kroniska utvecklingsstadiet;
• vulgärt pemfigus;
• nodös polyarterit;
• hemolytisk form av anemi av autoimmunt ursprung;
• refraktär kronisk ITP;
• multipel skleros i återfallande form.

Släpp formulär

Släpps ut i tabletter, i en blisterförpackning om 25 stycken. Inuti kartongen finns 4 blisterplattor.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamik

Azatioprin är ett derivat av 6-MP, som saknar aktivitet men fungerar som en purinantagonist, och för immunsuppressionsprocessen krävs absorption genom celler och efterföljande intracellulär anabolism med bildandet av NTG-element i processen. Dessa komponenter, tillsammans med andra sönderfallsprodukter (till exempel ribonukleotider av 6-MP), hämmar de novo-bindning av purin, såväl som den ömsesidiga omvandlingen av purinnukleotider. Dessutom inkorporeras NTG i nukleinsyror, vilket bidrar till att förstärka tabletternas immunsuppressiva egenskaper.

Andra möjliga verkningsmekanismer inkluderar hämning av de flesta biosyntetiska vägar inom nukleinsyror, vilket resulterar i en fördröjning av cellproliferation (av de celler som deltar i amplifiering och bestämning av immunsvar).

Med hänsyn till denna verkningsmekanism utvecklas den medicinska effekten av att ta piller efter flera veckor eller till och med månader.

Det har inte varit möjligt att definitivt fastställa hur metylnitroimidazol (en nedbrytningsprodukt av azatioprin, inte 6-MP) fungerar. Men i vissa system har det en starkare effekt på aktiviteten hos ämnet azatioprin än grundämnet 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Plasmanivåerna av 6-MP och azatioprin korrelerar inte tydligt med läkemedelseffekt eller läkemedelstoxicitet.

Absorption.

Azatioprin absorberas varierande och ofullständigt. Den genomsnittliga biotillgängligheten för 6-MP-elementet vid intag av 50 mg av läkemedlet är 47 % (intervall 27–80 %). Absorptionsvolymen är enhetlig i hela mag-tarmkanalen (detta inkluderar magsäcken med blindtarmen och tunntarmen). Absorptionsvolymen för 6-MP efter intag av azatioprin är dock varierande, så den kan skilja sig åt vid olika absorptionsställen. I detta fall kommer absorptionen att vara högst i tunntarmen, måttlig i magsäcken och lägst i blindtarmen.

Även om inga interaktionstester med livsmedel har utförts under användning av azatioprin, har studier utförts på de farmakokinetiska parametrarna för 6-MP, vilka är relaterade till azatioprin. Den genomsnittliga relativa biotillgängligheten för 6-MP-elementet minskar med cirka 26 % efter intag av mjölk eller mat jämfört med ingen mat på natten. Instabiliteten hos 6-MP-elementet i mjölk beror på xantinoxidas (30 % nedbrytning sker inom en halvtimme). Tabletterna bör tas minst 60 minuter före eller 3 timmar efter intag av mjölk/mat.

Distribution.

Jämviktsvärdet för läkemedelsdistributionsvolymen är okänt. Dess genomsnittliga jämviktsvärde (± sannolikheten för standardavvikelse) för 6-MP-elementet är 0,9 ± 0,8 l/kg, även om detta värde kan underskattas eftersom 6-MP-komponenten inte uteslutande distribueras i levern, utan i hela kroppen.

Vid oralt eller intravenös injektion är koncentrationerna av 6-MP-komponenten i cerebrospinalvätskan ganska låga eller till och med obetydliga.

Metaboliska processer.

Azatioprin bryts snabbt ner av GST-substansen in vivo och omvandlas till 6-MP och metylnitroimidazol. 6-MP-elementet penetrerar snabbt cellmembranet och genomgår, efter att ha passerat vidare längs flernivåvägar, omfattande metabolism med omvandling till aktiva och inaktiva sönderfallsprodukter (det bör noteras att inget enskilt enzym anses vara dominerande). På grund av den komplexa metabolismen kan hämning av ett enskilt enzym inte förklara alla existerande fall av svaga effekter eller stark myelosuppression.

Oftast är de enzymer som ansvarar för metabolismen av substansen 6-MP eller dess efterföljande sönderfallsprodukter: TPMT med xantinoxidas, samt GPRT och IMPDH. Andra enzymer som deltar i processerna för bildandet av aktiva och inaktiva sönderfallsprodukter är GMPS, vilket främjar bildandet av NTG, såväl som ITPas.

Komponenten azatioprin metaboliseras också av aldehydoxidas för att bilda enheten 8-hydroxiazatioprin, som kan ha medicinsk aktivitet. Det finns dock många inaktiva nedbrytningsprodukter som bildas via andra vägar.

Det finns bevis för att genpolymorfism (gener som kodar för olika enzymsystem som är involverade i metabolismen av läkemedlets aktiva substans) kan förutsäga biverkningar vid användning av tabletter.

Exkretion.

När 100 mg ^35S -azatioprin administrerades utsöndrades cirka 50 % av radioaktiviteten i urinen och ytterligare 12 % i avföringen efter 24 timmar. I urinen är huvudbeståndsdelen ofta den inaktiva oxiderade nedbrytningsprodukten av tioursyra. Mindre än 2 % av substansen utsöndras i urinen som antingen 6-MP eller azatioprin. Azatioprin har en hög utsöndringshastighet, med en total clearance som överstiger 3 l/min hos frivilliga. Det finns inga data om komponentens renala clearance eller halveringstid. Renala clearance och halveringstiden för 6-MP är 191 ml/min/m2 ^respektive 0,9 timmar.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosering och administrering

Tabletterna tas minst 20 minuter före måltid eller efter att 3 timmar har gått (detta inkluderar även mjölkkonsumtion).

Dosering för vuxna vid organtransplantation.

Med hänsyn till immunsuppressiv behandling är det tillåtet att ta upp till 5 mg/kg per dag i 2–3 doser den första behandlingsdagen. Underhållsdosen är 1–4 mg/kg/dag och ordineras med hänsyn till kroppens hematologiska tolerans samt patientens kliniska tillstånd.

Testresultat visar att behandling med Imuran bör vara långvarig, utan någon specifik tidsram, även när läkemedlet tas i små doser, eftersom det finns risk för avstötning av det transplanterade organet.

Dosstorlekar för behandling av multipel skleros.

Vid intermittent multipel skleros (återfallstyp) rekommenderas 2–3 mg/kg/dag i 2–3 doser. För att behandlingen ska vara effektiv kan det vara nödvändigt att ta läkemedlet i mer än 12 månader. Det är möjligt att börja övervaka patologins progression efter 2 år av behandlingskuren.

Dosstorlekar för andra patologier.

Standardinitialdosen är 1–3 mg/kg/dag, men den bör justeras baserat på det kliniska svaret (som uppstår efter flera veckor eller månaders behandling) och hematologisk tolerans.

Efter att den medicinska effekten uppnåtts är det nödvändigt att minska underhållsdosen till den lägsta underhållsdosen. Om det inte sker någon förbättring efter 3 månaders behandling är det nödvändigt att avgöra om det är lämpligt att använda läkemedlet.

Underhållsdosen av läkemedlet ligger inom intervallet 1–3 mg/kg/dag. En mer exakt dos beror på patientens individuella respons, såväl som patientens tillstånd och hematologiska tolerans.

Barn.

Doserna för barn för att förhindra avstötning efter organtransplantation skiljer sig inte från de för vuxna.

[ 9 ]

Använd Imurana under graviditet

Vid njurtransplantationer hos personer med njursvikt, i kombination med Imuran, observeras en ökad fertilitet hos både kvinnor och män.

Det är förbjudet att förskriva tabletterna till gravida kvinnor utan att först bedöma nytta/riskförhållandet vid deras användning.

Det finns ingen entydig information om läkemedlets teratogenicitet hos människor. Djurförsök visar att användning av läkemedlet under organogenesen orsakar utveckling av medfödda missbildningar av varierande svårighetsgrad. Liksom vid intag av andra cytotoxiska läkemedel måste båda använda preventivmedel av hög kvalitet under den period då läkemedlet används av en av sexpartnerna.

Det finns rapporter om för tidiga födslar och barn med låg födelsevikt när en kvinna tagit läkemedlet under graviditeten, särskilt i kombination med GCS. Dessutom finns det rapporter om missfall efter användning av Imuran av antingen modern eller fadern.

En betydande överföring av den aktiva komponenten med dess nedbrytningsprodukter från mor till barn via moderkakan upptäcktes också.

Vissa spädbarn vars mödrar använde läkemedlet under graviditeten utvecklade trombocytopeni och leukopeni. Därför är det nödvändigt att noggrant övervaka gravida kvinnors blodvärden.

Om möjligt är det nödvändigt att undvika att ta piller under graviditet, eftersom läkemedlet kan ha en negativ effekt på fostret. Det är också förbjudet att förskriva det till gravida kvinnor som lider av reumatoid artrit. När man beslutar att ta läkemedlet under graviditet eller vid befruktning redan under behandlingen är det nödvändigt att omedelbart varna patienten om den höga sannolikheten för risk för barnet.

Ammande mödrar bör vara medvetna om att elementet 6-MP går över i modersmjölken efter att ha tagit läkemedlet. Därför rekommenderas det att sluta amma medan man tar läkemedlet.

Kontra

Kontraindikationer inkluderar: överkänslighet mot 6-MP, såväl som azatioprin och andra komponenter i läkemedlet. Läkemedlet bör inte heller förskrivas till barn som lider av multipel skleros.

[ 7 ]

Bieffekter Imurana

Att ta piller kan provocera utvecklingen av vissa biverkningar:

• komplikationer av invasiv eller infektiös typ: ofta utvecklar personer efter organtransplantation, som behandlats med Imuran i kombination med andra immunsuppressiva medel, infektioner av svamp-, virus- eller bakteriellt ursprung. Ibland ökar patienters känslighet för bakterier och virus med svamp (detta inkluderar allvarliga infektioner och atypiska sjukdomar orsakade av vattkoppsvirus, herpes zoster och andra infektiösa stammar). Subkortikal encefalopati av progressiv typ associerad med JC-virus noterades ensamt;
• Maligna och godartade tumörer (inklusive polyper med cystor): I sällsynta fall förekommer tumörer, inklusive melanom (och andra typer av hudcancer), NHL, sarkom (inklusive Kaposis och andra typer), livmoderhalscancer, samt akut myeloisk leukemi och myelodysplasi. Sannolikheten för att utveckla NHL och andra maligna tumörer (främst hudcancer), livmoderhalscancer eller sarkom ökar hos personer som behandlas med immunsuppressiva medel, särskilt efter organtransplantation. Därför bör behandlingen utföras i lägsta effektiva doser. Den ökade sannolikheten för att utveckla NHL hos personer med reumatoid artrit som tar immunsuppressiva medel är troligtvis förknippad med själva sjukdomen;
• Lymf och systemisk cirkulation: leukopeni eller hämning av benmärgsfunktionen observeras ofta. Trombocytopeni utvecklas ganska ofta. Ibland utvecklas anemi. Pancytopeni, megaloblastisk eller aplastisk anemi, såväl som agranulocytos och erytroidhypoplasi förekommer sällan. Dessa störningar är särskilt karakteristiska för individer med en tendens att utveckla myelotoxicitet - till exempel hos personer med brist på TPMT-elementet, och dessutom med njur-/leverinsufficiens. Dessutom kan sådana störningar utvecklas hos dem som, i kombination med allopurinol, inte minskade dosen av Imuran. Under behandlingen upptäcktes också en behandlingsbar ökning av röda blodkroppsvolymen (beroende på dosen) och en ökning av hemoglobinhalten i röda blodkroppar. Samtidigt noterades megaloblastiska förändringar i benmärgsfunktionen, även om allvarliga störningar utvecklas ganska sällan;
• Immunförsvarsstörningar: intoleransreaktioner förekommer ibland. TEN eller Stevens-Johnsons syndrom uppträder isolerat. Med jämna mellanrum orsakar tabletttagning utveckling av individuella kliniska manifestationer som är symtom på överkänslighet. Bland dessa finns kräkningar, frossa, yrsel, diarré, allmän sjukdomskänsla, illamående, utslag, feber, vaskulit med exantem, samt artralgi med muskelvärk, funktionella njur-/leverstörningar, sänkt blodtryck och kolestas. Ganska ofta, efter upprepad användning av läkemedlet, återkom dessa biverkningar. Ofta hjälpte omedelbart utsättande av läkemedlet och (vid behov) stödjande behandlingsåtgärder patienten att återhämta sig. Med utvecklingen av andra signifikanta förändringar i kroppen har det förekommit enstaka rapporter om dödsfall. Om patienten utvecklar intolerans är det nödvändigt att noggrant bedöma lämpligheten av att fortsätta behandlingen;
• lesioner i lungområdet, såväl som bröstbenet: utveckling av härdbar pneumonit noteras sporadiskt;
• Mag-tarmkanalens lesioner: illamående uppstår ofta (denna sjukdom kan undvikas genom att ta läkemedlet efter måltider). Pankreatit utvecklas ibland. Divertikulit eller kolit observeras sporadiskt, liksom tarmperforation efter organtransplantation och svår diarré hos personer med tarminflammation;
• Lever- och gallvägsdysfunktion: ibland kan leverdysfunktion eller kolestas uppstå, troligen relaterat till överkänslighet (om dessa störningar uppstår normaliseras tillståndet vanligtvis efter utsättning av läkemedlet). I sällsynta fall utvecklas livshotande leverskador (vid kroniskt läkemedelsintag, särskilt efter organtransplantation). Histologiska tester visar leverpurpura, sinusoid dilatation, samt trombos och nodulär hyperplasi av regenerativ typ. Det har förekommit fall där utsättning av Imuran orsakade en övergående eller stabil förbättring av histologiska manifestationer i levern. Hepatotoxiska egenskaper manifesteras i form av ökat bilirubin, alkaliskt fosfatas och serumtransaminaser;
• skador på det subkutana lagret och huden: alopeci uppträder ibland. Ofta försvann en sådan sjukdom av sig själv, även med fortsatt behandling. Det var inte möjligt att hitta ett 100% samband mellan användning av läkemedel och utveckling av alopeci;
• andra störningar och manifestationer: utveckling av arytmi, hjärnhinneinflammation, uppkomst av huvudvärk eller parestesi, uppkomst av lesioner på läpparna och i munnen, försämring av sjukdomar som dermatomyosit eller myasthenia gravis, samt störningar i smak- eller luktreceptorer.

[ 8 ]

Överdos

Bland manifestationerna av en överdos: uppkomsten av sår i halsen, samt blödningar med blåmärken och infektioner - dessa är de viktigaste tecknen på förgiftning med läkemedlet, som utvecklas på grund av hämning av benmärgsfunktionen. Maximal effekt inträffar efter 9-14 dagar. Sådana symtom uppstår oftare vid kronisk förgiftning än som ett resultat av akut förgiftning. Det finns information om ett offer som tog en engångsdos på 7,5 g av läkemedlet. Resultatet var omedelbar kräkning med illamående och diarré. Därefter utvecklades leukopeni och leverdysfunktion. Inga komplikationer uppstod under återhämtningen.

Eftersom läkemedlet saknar motgift är det nödvändigt att noggrant övervaka blodstatus samt utföra allmänna stödjande åtgärder. Sådana aktiva åtgärder som användning av aktivt kol kan vara ineffektiva om de inte vidtas inom 1 timme efter förgiftning.

Stödjande behandling utförs i enlighet med offrets tillstånd och nationella rekommendationer för behandling vid berusning.

Det finns ingen information om hur effektiv dialys är vid behandling av läkemedelsförgiftning, men azatioprin är känt för att vara delvis dialyserbart.

[ 10 ], [ 11 ]

Interaktioner med andra droger

Vacciner.

Läkemedlets immunsuppressiva egenskaper kan ha en atypisk och potentiellt negativ effekt på aktiviteten hos levande vacciner, och därför är vaccination av personer som behandlas med Imuran förbjuden.

En mild reaktion på icke-levande vacciner kan förekomma – detta har noterats med hepatit B-vaccinet när det injicerades till personer som behandlades med en kombination av läkemedlet och kortikosteroider.

Resultaten av en liten klinisk prövning visade att vid användning av standarddoser av läkemedlet sker ingen försämring av kroppens respons på injektion av ett polyvalent pneumokockvaccin (baserat på bedömningen av medelvärdena för specifika antikroppar av antikapsulär typ).

Kombinationer av läkemedlet med andra läkemedel.

Ribavirin.

Ribavirin hämmar enzymet IMPDH, vilket resulterar i en minskning av mängden producerat aktivt 6-TGN. Vid samtidig användning av Imuran med detta läkemedel observerades utveckling av svår myelosuppression. Därför är kombinationen av dessa läkemedel förbjuden.

Myelosuppressiva medel med cytostatika.

Det rekommenderas att försöka undvika kombinerad användning av läkemedel med läkemedel som har myelosuppressiva egenskaper (till exempel penicillamin), såväl som med cytostatika. Det finns information om utveckling av allvarliga hematologiska störningar vid användning av läkemedlet tillsammans med kotrimoxazol.

Det finns också bevis för möjlig förekomst av hematologiska avvikelser vid samtidig användning av azatioprin och ACE-hämmare.

Det är också möjligt att förvänta sig förstärkning av indometacins myelosuppressiva egenskaper med cimetidin vid samtidig administrering med Imuran.

Allopurinol med tiopurinol och oxypurinol.

Aktiviteten hos xantinoxidas hämmas av ovanstående substanser, vilket resulterar i en minskning av omvandlingsgraden av bioaktiv 6-tioinosinsyra till 6-tioursyra, som saknar biologisk aktivitet. Därför, när ovanstående läkemedel kombineras med azatioprin eller 6-MP, bör dosen av det senare minskas med 25 %.

Aminosalicylater.

Det finns bevis för att aminosalicylatderivat in vitro, såväl som in vivo (såsom meslazin med olsalazin eller sulfosalazin), hämmar TPMT-enzymet. På grund av detta är det, i kombination med dessa komponenter, nödvändigt att beakta det eventuella behovet av att minska dosen av Imuran.

Metotrexat.

Oral administrering av 20 mg/m2 ^ökade genomsnittliga urinnivåer av 6-MP med cirka 31 %, och intravenös injektion av metotrexat med 2 eller 5 g/m2 ^ökade dessa värden med 69 % respektive 93 %. Därför är det nödvändigt att justera dosen av läkemedlet för att bibehålla det erforderliga antalet vita blodkroppar i blodet när azatioprin används i kombination med metotrexat i höga doser.

Läkemedlets effekt på andra läkemedel.

Antikoagulantia.

Det finns information om att acenokumarol och warfarin hämmar den antikoagulerande effekten i kombination med azatioprin. Detta kan kräva att man tar antikoagulantia i högre doser. I detta avseende är det nödvändigt att noggrant övervaka avläsningarna av koagulationstester när dessa läkemedel kombineras.

Förvaringsförhållanden

Imuran förvaras utom räckhåll för barn vid en temperatur som inte överstiger 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Speciella instruktioner

Recensioner

Imuran har ganska blandade recensioner. Det finns patienter som tog läkemedlet för att eliminera autoimmuna sjukdomar och var helt nöjda med läkemedlets effekt. De noterade också avsaknaden av allvarliga negativa reaktioner (i jämförelse med användning av hormonella medel). Men det finns också en annan grupp patienter som inte alls fick hjälp av läkemedlet, vilket ledde till att de bytte till att använda andra läkemedel.

Det bör noteras att Imuran är indicerat för behandling av ganska allvarliga sjukdomar, så det kan endast förskrivas av en kvalificerad specialist med erfarenhet av behandling av sådana sjukdomar. I detta avseende är självmedicinering med detta läkemedel strängt förbjudet. Innan du förskriver läkemedlet måste du genomgå en omfattande undersökning, baserat på vars resultat läkaren kommer att avgöra lämpligheten av att använda detta läkemedel.

[ 14 ]

Hållbarhetstid

Imuran får användas i 5 år från läkemedlets utgivningsdatum.

[ 15 ], [ 16 ]