Immunosuppressiv behandling vid transplantation

Immunsuppressiva medel hämmar transplantatavstötning och det primära svaret på själva transplantationen. De hämmar dock alla typer av immunsvar och spelar en roll i utvecklingen av ett flertal komplikationer efter transplantation, inklusive dödsfall från allvarliga infektioner. Förutom när HLA-identiska transplantat används används immunsuppressiva medel långsiktigt efter transplantation, men initiala höga doser kan minskas inom några veckor efter ingreppet, och sedan kan låga doser ges på obestämd tid om inte transplantatavstötning är ett problem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoider

Höga doser ges vanligtvis vid transplantationstillfället, och reduceras sedan gradvis till en underhållsdos som ges på obestämd tid. Några månader efter transplantation kan glukokortikoider ges varannan dag; detta hjälper till att förhindra tillväxtstörning hos barn. Om det finns risk för avstötning ges patienten höga doser igen.

Kalcineurinhämmare

Dessa läkemedel (cyklosporin, takrolimus) blockerar transkriptionsprocessen i T-lymfocyter som är ansvariga för produktionen av cytokiner, vilket resulterar i selektiv hämning av proliferationen och aktiveringen av T-lymfocyter.

Ciklosporin används oftast vid hjärt- och lungtransplantationer. Det kan ges ensamt, men används vanligtvis i kombination med andra läkemedel (azatioprin, prednisolon), vilket gör att det kan ges i lägre, mindre toxiska doser. Den initiala dosen reduceras till en underhållsdos strax efter transplantationen. Detta läkemedel metaboliseras av cytokrom P-450 3A-enzymet, och dess blodnivåer påverkas av många andra läkemedel. Nefrotoxicitet är den allvarligaste biverkningen; ciklosporin orsakar vasokonstriktion av de afferenta (preglomerulära) arteriolerna, vilket leder till glomerulär skada, okorrigerbar glomerulär hypoperfusion och de facto kronisk njursvikt. B-cellslymfom och polyklonala B-cellslymfoproliferativa sjukdomar, möjligen relaterade till Epstein-Barr-virus, har rapporterats hos patienter som får höga doser av ciklosporin eller kombinationer av ciklosporin med andra immunsuppressiva medel som riktar sig mot T-lymfocyter. Andra biverkningar inkluderar levertoxicitet, refraktär hypertoni, ökad incidens av andra neoplasmer och mindre allvarliga biverkningar (gingivalhypertrofi, hirsutism). Serumnivåer av ciklosporin korrelerar inte med effekt eller toxicitet.

Takrolimus används oftast vid njur-, lever-, bukspottkörtel- och tarmtransplantationer. Takrolimusbehandling kan påbörjas vid tidpunkten för transplantation eller inom några dagar efteråt. Dosen bör justeras baserat på blodnivåerna, vilka kan påverkas av interaktioner med andra läkemedel, såsom de som påverkar ciklosporinnivåerna. Takrolimus kan vara användbart om ciklosporin är ineffektivt eller om oacceptabla biverkningar utvecklas. Biverkningar av takrolimus liknar dem för ciklosporin, förutom att takrolimus predisponerar mer för diabetes; gingivalhypertrofi och hirsutism är mindre vanliga. Lymfoproliferativa störningar verkar vara vanligare hos patienter som får takrolimus, även flera veckor efter transplantation. Om dessa uppstår och en kalcineurinhämmare krävs, sätts takrolimus ut och ciklosporin påbörjas.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Purinmetabolismhämmare

Denna läkemedelsgrupp inkluderar azatioprin och mykofenolatmofetil. Behandling med azatioprin, en antimetabolit, påbörjas vanligtvis vid transplantationstillfället. De flesta patienter tolererar det väl så länge som önskas. De allvarligaste biverkningarna är benmärgssuppression och, mer sällan, hepatit. Azatioprin används ofta i kombination med låga doser ciklosporin.

Mykofenolatmofetil (MMF), en prekursor som metaboliseras till mykofenolsyra, hämmar reversibelt inosinmonofosfatdehydrogenas, ett enzym i guaninnukleotidvägen som är den hastighetsbegränsande substansen för lymfocytproliferation. MMF används i kombination med ciklosporin och glukokortikoider vid njur-, hjärt- och levertransplantationer. De vanligaste biverkningarna är leukopeni, illamående, kräkningar och diarré.

Rapamyciner

Dessa läkemedel (sirolimus, everolimus) blockerar ett viktigt regulatoriskt kinas i lymfocyter, vilket resulterar i cellcykelstopp och undertryckande av lymfocyternas svar på cytokinstimulering.

Sirolimus ges vanligtvis till patienter som behandlas med ciklosporin och glukokortikoider och är mest användbart hos patienter med njursvikt. Biverkningar inkluderar hyperlipidemi, försämrad sårläkning, hämning av röd benmärgsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Everolimus förskrivs ofta för att förhindra avstötning av hjärttransplantat; dess biverkningar liknar de hos sirolimus.

Immunsuppressiva immunglobuliner

Denna läkemedelsgrupp inkluderar antilymfocytglobulin (ALG) och antitymocytglobulin (ATG), vilka är fraktioner av animaliskt antiserum som erhållits genom immunisering med humana lymfocyter respektive tymocyter. ALG och ATG hämmar det cellulära immunsvaret, även om det humorala immunsvaret kvarstår. Dessa läkemedel används tillsammans med andra immunsuppressiva medel, vilket gör att dessa läkemedel kan användas i lägre, mindre toxiska doser. Användningen av ALG och ATG hjälper till att kontrollera akut avstötning, vilket ökar transplantatets överlevnadsgrad; deras användning under transplantation kan minska avstötningsgraden och göra det möjligt att administrera ciklosporin senare, vilket minskar den toxiska effekten på kroppen. Användningen av högrenade serumfraktioner har gjort det möjligt att avsevärt minska förekomsten av biverkningar (såsom anafylaxi, serumsjuka, glomerulonefrit inducerad av antigen-antikroppskomplexet).

Monoklonala antikroppar (mAbs, mAds)

Anti-T-lymfocyt-mAbs producerar högre koncentrationer av anti-T-lymfocyt-antikroppar och lägre mängder av andra serumproteiner än ALG och ATG. För närvarande är OKTZ den enda murina mAb som används i klinisk praxis. OKTZ hämmar T-cellsreceptorns (TCR) bindning till antigen, vilket resulterar i immunsuppression. OKTZ används främst för att behandla akuta avstötningsepisoder; det kan också användas under transplantation för att minska incidensen eller undertrycka uppkomsten av avstötning. Fördelarna med profylaktisk administrering måste dock vägas mot potentiella biverkningar, vilka inkluderar allvarlig cytomegalovirusinfektion och bildandet av neutraliserande antikroppar; dessa effekter elimineras när OKTZ används under faktiska avstötningsepisoder. Under den första användningen binder OKTZ till TKP-CD3-komplexet, vilket aktiverar cellen och utlöser frisättningen av cytokiner som leder till feber, frossa, muskelvärk, artralgi, illamående, kräkningar, diarré. Preliminär administrering av glukokortikoider, febernedsättande medel och antihistaminer kan lindra tillståndet. Reaktionen på den första administreringen inkluderar mer sällan bröstsmärtor, dyspné och väsande andning, möjligen på grund av aktivering av komplementsystemet. Upprepad användning leder till en ökning av frekvensen av B-cellslymfoproliferativa sjukdomar inducerade av Epstein-Barr-virus. Meningit och hemolytiskt uremiskt syndrom är mindre vanliga.

Anti-IL-2-receptor-mAbs hämmar T-cellsproliferation genom att blockera effekten av IL-2, som utsöndras av aktiverade T-lymfocyter. Basiliximab och dakrizumab, två humaniserade anti-T (HAT)-antikroppar, används i allt större utsträckning för att behandla akut avstötning av njur-, lever- och tarmtransplantationer; de används också som ett komplement till immunsuppressiv behandling under transplantation. Biverkningar inkluderar rapporter om anafylaxi, och isolerade studier tyder på att daklizumab, när det används tillsammans med ciklosporin, MMF och glukokortikoider, kan öka dödligheten. Dessutom är studier med anti-IL-2-receptorantikroppar begränsade, och en ökad risk för lymfoproliferativa sjukdomar kan inte uteslutas.

Bestrålning

Bestrålning av transplantatet, en lokaliserad del av mottagarvävnaden, eller båda kan användas för att behandla fall av avstötning av njurtransplantation när andra behandlingar (glukokortikoider, ATG) är ineffektiva. Total lymfatisk bestrålning är experimentell men verkar säkert undertrycka cellulär immunitet främst genom att stimulera suppressor-T-celler och eventuellt senare genom klonal avdödning av specifika antigenreaktiva celler.

Framtidens terapi

För närvarande utvecklas metoder och läkemedel som inducerar antigenspecifik transplantattolerans utan att undertrycka andra typer av immunsvar. Två strategier visar lovande resultat: blockad av T-cellskostimulerande vägen med hjälp av cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen 4 (CT1_A-4)-1g61 fusionsprotein; och induktion av chimärism (samexistens av donator- och mottagarimmunceller där den transplanterade vävnaden känns igen som själv) med hjälp av icke-myeloablativa pretransplantationsbehandlingar (t.ex. cyklofosfamid, tymusbestrålning, ATG, ciklosporin) för att inducera kortsiktig T-cellsutarmning, inympning av donator-HSC:er och efterföljande tolerans mot solida organtransplantat från samma donator.