Immunsuppressiv terapi vid transplantation

Immunsuppressiva medel undertrycker transplantatavstötning och ett primärt svar på själva transplanteringen. De undertrycker dock alla typer av immunsvar och spelar en roll vid utvecklingen av många komplikationer efter transplantation, inklusive död från allvarliga infektioner. Med undantag för de fall, vid användning av HLA-identiska transplantat, är immunsuppressiva medel som används under en lång tid efter transplantation, men den initiala hög dos kan reduceras inom några veckor efter ingreppet, och sedan lägre doser kan administreras på obestämd tid, såvida det inte avstötning hot transplantation.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Höga doser ordineras vanligtvis vid transplantation, då minskas dosen gradvis till en stöddos, vilken tas oändligt lång. Några månader efter transplantation kan du gå till regimen för att ta glukokortikoider varannan dag; En sådan behandling bidrar till att förhindra tillväxtstörningar hos barn. Om det finns ett hot om avvisning, ges patienten igen höga doser.

Calcineurin-inhibitorer

Dessa läkemedel (cyklosporin, takrolimus) block i T-lymfocyter transkriptionsprocessen ansvarar för produktionen av cytokiner, resulterar sålunda i selektiv inhibition av proliferation och aktivering av T-lymfocyter.

Cyklosporin används mest för hjärt- och lungtransplantation. Den kan administreras ensam, men vanligtvis används tillsammans med andra läkemedel (azatioprin, prednison), gör det möjligt att administrera det i de lägre, mindre toxiska doser. Den initiala dosen reduceras till en stöddos kort efter transplantationen. Detta läkemedel metaboliseras av enzymet i cytokrom P-450 ZA-systemet och många andra läkemedel påverkar dess nivå i blodet. Nefrotoxicitet är den allvarligaste bieffekten; cyklosporin orsakar vasokonstriktion lager (predklubochkovyh) arterioler, vilket leder till besegra den glomerulära apparaten inte är mottaglig för korrigering glomerulär hypoperfusion och faktiskt kronisk njursvikt. Hos patienter som får höga doser cyklosporin eller cyklosporin kombination med andra immunsuppressiva effekt på T-lymfocyter, detekteras B-cellslymfom och polyklonal B-cell-lymfoproliferativa störningar kan vara associerad med Epstein-Barr-virus. Andra skadliga effekter inkluderar hepatotoxicitet, refraktär hypertension, ökad förekomst av tumörer och andra mindre allvarliga biverkningar (gingival hypertrofi, hirsutism). Nivån av serumcyklosporin korrelerar inte med dess effektivitet eller toxicitet.

Takrolimus används oftast vid transplantation av njurar, lever, bukspottkörtel, tarmar. Behandling med takrolimus kan startas under transplantation eller i flera dagar efter det. Doseringen bör anpassas beroende på nivån på läkemedlet i blodet, vilket kan påverkas av interaktion med andra droger, samma som påverkar blodhalten i cyklosporin. Takrolimus kan vara användbar om cyklosporin är ineffektivt eller oföränderliga biverkningar utvecklas. Biverkningar av takrolimus liknar dem för cyklosporin, förutom att takrolimus är mer utsatt för diabetesutveckling. Gingivalhypertrofi och hirsutism är mindre vanliga. Lymfoproliferativa störningar tycks vara vanligare hos patienter som får takrolimus, även flera veckor efter transplantation. Om detta inträffar och administrering av en calcineurininhibitor krävs, upphör administrationen av takrolimus och cyklosporin administreras.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purinmetabolismshämmare

Till denna grupp av droger ingår azathioprin och mofetil mykofenolat. Behandling med azathioprin, antimetabolit börjar vanligtvis under transplantation. De flesta patienter tolererar det bra så länge du vill. De allvarligaste biverkningarna är undertryckande av röd benmärgsaktivitet och mindre ofta hepatit. Azathioprin används ofta i kombination med låga doser cyklosporin.

Mykofenolatmofetil (MMF) - prekursor metaboliseras till mikofenolikovoy syra inhiberar reversibelt inosinmonofosfatdehydrogenas - enzym guaninnukleotidnogo bana, som är en substans som begränsar hastigheten på lymfocytproliferation. MMF ordineras i kombination med cyklosporin och glukokortikoider för njure, hjärt- och levertransplantation. De vanligaste biverkningarna är leukopeni, illamående, kräkningar och diarré.

Rapamycin

Dessa droger (sirolimusus, everolimus) blockera en reglerande nyckel kinas i lymfocyter, vilket resulterar i cellcykelstopp och hämning av lymfocytsvaret på cytokinstimulering.

Sirolimusus ordineras vanligtvis till patienter med cyklosporin och glukokortikoider och är mest användbara hos patienter med nedsatt njurfunktion. Biverkningar inkluderar hyperlipidemi, försämrad sårläkning, undertryckande av röd benmärgsaktivitet med leukopeni, trombocytopeni och anemi.

Everolimus ordineras vanligtvis för att förhindra avstötning av hjärttransplantation. Biverkningarna av detta läkemedel är desamma som i sirolimusus.

Immunsuppressiva immunoglobuliner

Denna grupp av läkemedel innefattar antilymfocytglobulin (ALG, ALG-antilymfocytantikroppar globulin) och antitymocytglobulin (ATG, ATG - antitymocytglobulin), som är en bråkdel av djurantisera erhållna genom immunisering av humana lymfocyter eller tymocyter respektive. ALG och ATG trycka cellulära immunsvar, även humoralt immunsvar bibehålls. Dessa läkemedel används med andra immunsuppressiva läkemedel, vilket tillåter användning av dessa läkemedel i de lägre, mindre toxiska doser. Med användning av ALG APG och tillåter styrning av akut avstötning, transplantatöverlevnad ökande frekvens; använda dem under transplantation kan minska kasseringsgraden och tillåta senare att utse en cyklosporin, som reducerar de toxiska effekter på kroppen. Användningen av högrenat serumfraktion reducerade signifikant incidensen av biverkningar (såsom anafylaxi, serumsjuka, glomerulonefrit inducerad av antigen-antikroppkomplex).

Monoklonala antikroppar (mAb, mAds)

MAT mot T-lymfocyter ger en högre koncentration av anti-T-lymfocytantikroppar och färre andra serumproteiner jämfört med ALG och ATH. För närvarande används endast musmatta - OKTZ i klinisk praxis. OCT hämmar bindningen av T-cellreceptorn (TCR) till antigenet, vilket resulterar i immunosuppression. OKTZ används huvudsakligen för att stoppa episoder med akut avstötning; Det kan också användas vid transplantation för att minska frekvensen eller undertrycka avstötningen. Fördelarna med profylaktisk användning bör emellertid vara jämförbara med möjliga biverkningar, vilka inkluderar allvarlig cytomegalovirusinfektion och bildandet av neutraliserande antikroppar; Dessa effekter elimineras vid användning av OKTZ under perioden med verkliga avvisningsavbrott. Under den inledande användningen OKTZ binder till TKP-CD3-komplexet, aktivera cellen och utlöser frisättning av cytokiner som leder till feber, frossa, myalgi, ledvärk, illamående, kräkningar, diarré. Förskrivningen av glukokortikoider, antipyretika, antihistaminer kan lindra tillståndet. Svaret på den första administreringen är mindre sannolikt att inkludera bröstsmärta, dyspné och väsande ökning, eventuellt på grund av aktivering av komplementsystemet. Upprepad användning leder till en ökning i frekvensen av B-cell lymfoproliferativa störningar som induceras av Epstein-Barr-viruset. Mindre vanliga är hjärnhinneinflammation och hemolyticcouremic syndrom.

MAT till IL-2-receptorinhiberar T-cellproliferation genom att blockera effekten av IL-2, vilken utsöndras av aktiverade T-lymfocyter. Basiliximab och dacrizumab, två humaniserade anti-T (HAT, HAT-humaniserade anti-T) antikroppar används i allt högre grad för att behandla akut avstötning av njure, lever och tarmtransplantat; De används också som ett komplement till immunosuppressiv terapi vid transplantation. Bland biverkningarna finns en rapport om anafylaksi, och genomförande av enskilda prover antyder att daclizumab, som används tillsammans med cyklosporin, MMF och glukokortikoider, kan öka dödligheten. Dessutom är studier med antikroppar mot IL-2-receptorn begränsade, och risken för lymfoproliferativa sjukdomar kan inte uteslutas.

Bestrålning

Exponering av transplantatet, den lokala regionen hos mottagaren vävnad, eller båda av dem kan användas för att behandla njurtransplantatavstötnings fall när andra medicinering (glukokortikoider, ATG) är ineffektiv. Den totala exponeringen av det lymfatiska systemet är i ett pilotsteg, men tydligen säkert sätt undertrycker cellmedierad immunitet i första hand på grund av stimulering av suppressor-T-lymfocyter, och senare, förmodligen på grund av förstörelsen av klonala-specifika antigenreaktiva celler.

Framtidens terapi

I närvarande utvecklas metoder och läkemedel som inducerar antigenspecifik tolerans transplantatet utan att hämma andra typer av immunsvar. Lovande finns två strategier: blockad av T-cell-samstimulerande vägen med användning cytotoxisk T-lymfocyt-associerat antigen 4 (ST1_A-4) -1d61 diffusiv protein; och induktion av chimerism (samexistens av immunceller hos givaren och mottagaren, varvid den transplanterade vävnaden är erkänd som en egen) med användning pretransplantation behandling utan mieloablyatsii (t ex cyklofosfamid, bestrålning av tymus, ATG, takrolimus) för att inducera momentan utarmning pool av T-celler, den inympning av givarens HSCs följt tolerans mot transplantat av solida organ från samma donator.