Idiopatisk fibroserande alveolit - Orsaker och patogenes

Orsaker till idiopatisk fibroserande alveolit

Orsakerna till idiopatisk fibroserande alveolit har inte slutgiltigt fastställts. Följande möjliga etiologiska faktorer diskuteras för närvarande:

• virusinfektion - de så kallade latenta, "långsamma" virusen, främst hepatit C-viruset och humant immunbristvirus. En möjlig roll för adenovirus, Epstein-Barr-virus, antas också (Egan, 1995). Det finns en synvinkel på virusens dubbla roll i utvecklingen av idiopatisk fibroserande alveolit - virus är de primära utlösarna för utveckling av lungvävnadsskador och dessutom sker virusreplikation i redan skadad vävnad, vilket naturligt bidrar till sjukdomsprogressionen. Det har också fastställts att virus interagerar med gener som reglerar celltillväxt och därmed stimulerar kollagenproduktion, fibroformation. Virus kan också intensifiera befintlig kronisk inflammation;
• miljömässiga och professionella faktorer - det finns bevis för ett samband mellan idiopatisk fibroserande alveolit och långvarig professionell kontakt med metall- och trädamm, mässing, bly, stål och vissa typer av oorganiskt damm - asbest, silikat. Den etiologiska rollen av aggressiva etiologiska faktorer är inte utesluten. Det bör dock betonas att de ovan nämnda professionella faktorerna orsakar pneumokonios, och i relation till idiopatisk fibroserande alveolit kan de troligen betraktas som utlösande faktorer;
• genetisk predisposition - denna faktors roll bekräftas av förekomsten av familjära former av sjukdomen. Det antas att grunden för genetisk predisposition för idiopatisk fibroserande alveolit är ärftlig polymorfism hos gener som kodar för proteiner involverade i bearbetning och presentation av antigener till T-lymfocyter. Under senare år har en stor roll i utvecklingen av idiopatisk fibroserande alveolit tillskrivits en genetisk defekt - en brist på a1-antitrypsin (detta bidrar till förstörelsen av interalveolära septa, interstitiell vävnad, utveckling av lungemfysem) och en minskning av T-lymfocyternas T-suppressorfunktion (detta gynnar utvecklingen av autoimmuna reaktioner).

Patogenes av idiopatisk fibroserande alveolit

De huvudsakliga patologiska processerna som förekommer vid idiopatisk fibroserande alveolit är diffus inflammation i lungans interstitiella vävnad och den efterföljande utvecklingen av en intensiv utbredd fibrotisk process.

Den pulmonella interstitiella vävnaden är alveolväggens bindvävsmatris, bestående huvudsakligen av typ I-kollagen och omgiven av epiteliala och endoteliala basalmembran. Alveolväggarna är gemensamma för två intilliggande alveoler, och det alveolära epitelet täcker väggen på båda sidor. Mellan de två skikten av epitelbeklädnad finns interstitiet, som innehåller buntar av kollagen, retikulära och elastiska fibrer, samt celler - histiocyter, lymfocyter, neutrofiler, fibroblaster och ett nätverk av blodkapillärer. Det alveolära epitelet och kapillärendotelet ligger på basalmembranet.

För närvarande är följande huvudsakliga patogenetiska faktorer för idiopatisk fibroserande alveolit kända.

Utveckling av ihållande autoimmuna processer i pulmonellt interstitium

Under inverkan av en okänd etiologisk faktor uttrycks antigener på cellmembranen i alveolerna och lungornas interstitiella vävnad. Följande kan fungera som autoantigener:

• ett protein från lungvävnad som väger 70-90 kDa. Det är lokaliserat på alveolernas epitelceller, särskilt på typ 2-alveolocyter;
• nativt kollagen.

Antikroppar produceras mot autoantigener. Hos 80 % av patienter med idiopatisk fibroserande alveolit detekteras autoantikroppar mot lungvävnadsprotein och kollagen av typ I, II, III och IV i blodet. Därefter bildas immunkomplex i lungorna (autoantigener + autoantikroppar), och en immuninflammatorisk process utvecklas i lunginterstitiet, som får ett ihållande förlopp.

Spridning och aktivering av alveolära makrofager

För närvarande anses den alveolära makrofagen vara den centrala inflammatoriska cellen. Alveolära makrofager aktiveras av immunkomplex och spelar följande roll i utvecklingen av idiopatisk fibroserande alveolit;

• aktivt delta i utvecklingen av den inflammatoriska processen i lungans interstitiella vävnad, producera interleukin-1 och kemoattraktanter för neutrofila leukocyter, vilket orsakar deras ansamling och ökad aktivitet, och frisätter även leukotrien B4, som har en uttalad proinflammatorisk effekt;
• främja tillväxt och proliferation av fibroblaster och andra mesenkymala celler, utveckling av fibros i lungans interstitiella vävnad. Alveolära makrofager utsöndrar tillväxtfaktorer (trombocyter, insulinliknande tillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor) samt fibronektin. Under påverkan av tillväxtfaktorer sker aktivering och proliferation av fibroblaster, fibronektin har en kemotaktisk effekt på fibroblaster. Aktiverade fibroblaster syntetiserar intensivt matrixkollagen, elastin, en hämmare av proteolytiska enzymer och orsakar därmed utveckling av fibros;
• frisätter syreradikaler som har en skadlig effekt på lungparenkymet.

Aktivering och proliferation av neutrofiler, eosinofiler och mastceller

Förutom aktiveringen av alveolära makrofager sker aktivering och proliferation av andra celler som spelar en viktig roll i patogenesen av IFA:

• aktivering av neutrofila leukocyter - neutrofiler ackumuleras i alveolära septa, direkt i själva alveolerna, de anses vara de viktigaste effektorcellerna vid idiopatisk fibroserande alveolit. Neutrofiler frisätter ett antal skadliga faktorer - proteaser (kollagenas, elastas), syreradikaler;
• aktivering av eosinofiler - åtföljd av frisättning av ett antal ämnen som har en proinflammatorisk och skadlig effekt (leukotriener, proteaser, syreradikaler, katjoniskt eosinofilprotein, stort basiskt protein, etc.);
• ackumulering och aktivering av mastceller - i områden med fibros ökar antalet mastceller kraftigt, vilket indikerar deras roll i fibrosbildning; dessutom degranulerar mastceller och frisätter ett antal inflammatoriska mediatorer - leukotriener, histamin, proinflammatoriska prostaglandiner, etc.

Skador på alveolära epitelceller

Adamson et al.s arbete (1991) fastställde att skador på alveolära epitelceller främjar utvecklingen av underliggande bindväv och interstitiell fibros. Detta beror på att tillsammans med skador på alveolocyter sker regenereringsprocesser och regenererande epitelceller, främst typ 2-alveolocyter, producerar fibrosogena faktorer: transformerande faktor, tumörnekrosfaktor.

Lymfocyternas roll i sjukdomens utveckling och progression

Lymfocyter deltar i patogenesen enligt följande:

• en obalans i förhållandet mellan T-hjälpare och T-suppressorer utvecklas med en tydlig minskning av den senares aktivitet. Som ett resultat aktiveras T-hjälparlymfocyter och B-lymfocyter och följaktligen skapas gynnsamma förhållanden för produktion av autoantikroppar och utveckling av autoimmuna reaktioner;
• Cytotoxiska T-lymfocyter aktiveras avsevärt; de bildas från vilande T-prekursorceller under inverkan av interleukin-2 producerat av T-hjälpare och T-cellsdifferentieringsfaktorn. Aktiverade cytotoxiska T-lymfocyter interagerar direkt med autoantigener i interstitiell vävnad, stöder den inflammatoriska processen och stimulerar utvecklingen av fibros. Gammainterferon producerat av T-lymfocyter aktiverar också makrofager, vars roll i utvecklingen av ELISA diskuterades ovan;
• Lymfocyternas roll i utvecklingen av lungfibros ökar. Normalt utsöndrar lymfocyterna en migrerande hämmande faktor, som hämmar kollagensyntesen med 30-40%. Med ELISA minskas produktionen av denna faktor avsevärt eller stoppas helt. Tillsammans med detta producerar lymfocyterna ett stort antal lymfokiner, vilka främjar proliferationen av fibroblaster och aktiverar alveolära makrofagers förmåga att syntetisera kollagen.

Störningar i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolys"

Hög aktivitet av proteolytiska enzymer är karakteristiskt för idiopatisk fibroserande alveolit. Neutrofiler är de primära källorna till proteaser - de utsöndrar kollagenas, som bryter ner kollagen, och elastas. Kollagenolytisk aktivitet har också celler som deltar i fibrosprocessen - alveolära makrofager, monocyter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrytning, främst under inverkan av neutrofilkollagenas, stimulerar ökad resyntes av patologiskt kollagen i den interstitiella pulmonella vävnaden. Det antiproteolytiska systemet kan inte inaktivera höga nivåer av proteaser, särskilt kollagenas, särskilt eftersom den hämmande effekten av a1-antitrypsin främst riktas mot elastas, och i mycket mindre utsträckning - mot kollagenas.

Som ett resultat av obalansen i proteas-antiproteassystemet skapas förutsättningar för nedbrytning av kollagen och i ännu högre utsträckning för utveckling av fibros i lungornas interstitiella vävnad.

Aktivering av lipidperoxidation

Aktivering av lipidperoxidation (LPO) är extremt karakteristiskt för idiopatisk fibroserande alveolit. Som ett resultat av intensiv LPO bildas fria syreradikaler och peroxider, vilka har en skadlig effekt på lungvävnaden, ökar permeabiliteten hos lysosomala membran och främjar frisättningen av proteolytiska enzymer från dem, samt stimulerar utvecklingen av fibros. Tillsammans med aktiveringen av LPO minskar aktiviteten hos antioxidantsystemet som hämmar LPO avsevärt.

Som ett resultat av verkan av de ovan nämnda patogenetiska faktorerna utvecklas skada och inflammation i epitel- och endotelcellerna i lungparenkymet, följt av proliferation av fibroblaster och utveckling av fibros.

Patomorfologi

Katzensteins moderna klassificering (1994, 1998) skiljer mellan fyra morfologiska former:

1. Vanlig interstitiell lunginflammation är den vanligaste formen (90 % av alla fall av idiopatisk fibroserande alveolit). I de tidiga stadierna av den patologiska processen kännetecknas den morfologiska bilden av ödem, uttalad infiltration av alveolväggarna av lymfocyter, monocyter, plasmaceller, eosinofiler och uppkomsten av fibroblastkluster som syntetiserar kollagen. I senare stadier av sjukdomen finns proteindetritus, mucin, makrofager och kolesterolkristaller inuti de skadade alveolerna, cystiskt dilaterade luftfält belagda med kubformat alveolärt epitel bildas, typ 1-alveolocyter ersätts av typ 2-alveolocyter. Normalt lungparenkym ersätts av grov bindväv. Makroskopisk undersökning avslöjar kompaktering, rynkning av lungvävnaden och en bild av "bikakelunga".
2. Deskvamativ interstitiell lunginflammation - frekvensen av denna form är 5% bland alla former av idiopatisk fibroserande alveolit. Det ledande patomorfologiska tecknet på denna form är närvaron av ett stort antal alveolära makrofager i alveolhålan, alveolerna är fodrade med hyperplastiska alveolocyter av typ 2. De interalveolära septa är infiltrerade med lymfocyter, eosinofiler, fibroblaster, men fibros uttrycks mindre intensivt jämfört med andra former av idiopatisk fibroserande alveolit. Deskvamativ interstitiell lunginflammation kännetecknas av ett gott svar på behandling med glukokortikoider, dödligheten överstiger inte 25%.
3. Akut interstitiell lunginflammation - denna form beskrevs först av Hamman och Rich år 1935 och det är denna form som vanligtvis kallas efter dessa forskares namn (Hamman-Rich syndrom). Morfologiska förändringar i denna form liknar till viss del den vanliga interstitiella formen (uttalad inflammation och ödem i lunginterstitiet, diffus skada på alveolerna, proliferation av typ 2-alveolocyter, utveckling av interstitiell fibros). Sjukdomen kännetecknas dock av ett allvarligt fulminant förlopp, har en mycket dålig prognos och dödligheten når 90 %.
4. Ospecifik interstitiell lunginflammation/fibros - beskriven av Katzenstein och Fiorell 1994 och står för 5 % av alla former av idiopatisk fibroserande alveolit. Denna form kännetecknas av en homogen morfologisk bild, inflammationens och fibrosens intensitet i lunginterstitiet uttrycks ganska jämnt, dvs. de befinner sig i samma utvecklingsstadium, till skillnad från till exempel den vanligaste formen av idiopatisk fibroserande alveolit, vanlig interstitiell lunginflammation, där inflammation dominerar i de tidiga stadierna och intensiv fibros i de senare stadierna. Troligtvis, på grund av sådana morfologiska egenskaper, kännetecknas ospecifik interstitiell lunginflammation av ett subakut förlopp, hos 80 % av patienterna sker en stabilisering eller till och med regression av den patologiska processen, dödligheten är 11–17 %.

Sammanfattningsvis kan den morfologiska bilden av idiopatisk fibroserande alveolit, såsom föreslagits av MM Ilkovich och LN Novikova (1998), presenteras förändringar i lungparenkymet vid denna sjukdom i form av tre sammanhängande stadier (faser): interstitiellt (i mindre utsträckning alveolärt) ödem, interstitiell inflammation (alveolit) och interstitiell fibros, där alveolit spelar en central roll. De mest uttalade patomorfologiska förändringarna detekteras i de perifera (subpleurala) delarna av lungorna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]