Idiopatisk fibroserande alveolit: orsaker och patogenes

Orsaker till idiopatisk fibrosering alveolitis

Orsakerna till idiopatisk fibrosering alveolitis har inte blivit fullständigt etablerade. Följande möjliga etiologiska faktorer diskuteras för närvarande:

• virusinfektion - de så kallade latenta, "långsamma" virusen, främst hepatit C-viruset och det humana immunbristviruset. Den möjliga rollen av adenovirus, Epstein-Barr-viruset (Egan, 1995) antas också. Det finns en synpunkt om den dubbla rollen av virus i utvecklingen av idiopatisk fibros alveolit - virus är de främsta triggers av lungvävnadsskada och dessutom finns det en virusreplikation i den redan skadad vävnad, vilket naturligtvis bidrar till utvecklingen av sjukdomen. Det är också etablerat att virusen interagerar med generna som reglerar celltillväxten och därigenom stimulerar kollagenproduktion, fibro-oocytbildning. Virus kan också öka den redan existerande kroniska inflammationen;
• miljömässiga och arbetsfaktorer - det finns bevis för kommunikation idiopatisk fibros alveolit med långvarig yrkesmässig exponering för trädamm och metall, mässing, bly, stål, vissa typer av oorganiskt damm - asbest, silikat. Den etiologiska rollen av aggressiva etiologiska faktorer utesluts inte. Det bör dock understrykas att de ovan nämnda professionella faktorer orsakar dammlunga, och i förhållande till akut interstitiell pneumonit kan förmodligen ses som en utgångspunkt (trigger) faktorer;
• Genetiska anlag - roll denna faktor bekräftas av förekomsten av familjära former av sjukdomen. Det antas att grunden för en genetisk predisposition för akut interstitiell pneumonit är ärftlig polymorfism av gener som kodar för proteiner som är involverade i bearbetning och prezentatsiiantigenov T-lymfocyter. Under de senaste åren i utvecklingen av idiopatisk fibros alveolit stor roll genetisk defekt - en brist på a1-antitrypsin (det främjar nedbrytnings mezhalveolyarnyh partitioner, interstitiell vävnad, utveckling av lungemfysem) och en minskning med T-suppressor funktion av T-lymfocyter (som gynnar utvecklingen av autoimmuna reaktioner).

Patogenes av idiopatisk fibrosering alveolitis

De huvudsakliga patologiska processerna som förekommer vid idiopatisk fibrosering alveolit är diffus inflammation i den interstitiella lungvävnaden och den efterföljande utvecklingen av en intensiv och utbredd fibrotisk process.

Pulmonell interstitiell vävnad - en bindvävmatris alveolväggarna som huvudsakligen består av kollagen typ I och omgiven av epitel- och endoteliala basalmembranet. Alveolära väggar är vanliga för två intilliggande alveoler, det alveolära epitelet täcker väggen från två sidor. Mellan de två arken är den epiteliala beklädnaden av interstitium, vilka är anordnade buntar av kollagen, retikel och elastiska fibrer och celler - histiocyter, lymfocyter, polymorfonukleära leukocyter, fibroblaster och nätverket av blodkapillärer. Alveolär epitel och endotel av kapillärer ligger på basalmembranet.

För närvarande är följande viktiga patogenetiska faktorer av idiopatisk fibroseringalveolitis kända.

Utveckling av långlivade autoimmuna processer i lunginterstitium

Under inverkan av en okänd etiologisk faktor på cellemembranen hos alveolerna och interstitiell lungvävnad förekommer antigenuttryck. Följande kan fungera som autoantigener:

• ett protein av lungvävnad som väger 70-90 kDa. Det är lokaliserat på epitelceller av alveoler, särskilt på alveolocyter av typ 2;
• nativt kollagen.

Till autoantigener produceras antikroppar. Hos 80% av patienterna med idiopatisk fibrosering alveolitis detekteras autoantikroppar mot proteinet av lungvävnad och kollagen I, P, III och IV i blodet. Vidare bildas immunkomplex i lungorna (autoantigener + autoantikroppar), den immune-inflammatoriska processen utvecklas i lunginterstitium och förvärvar kontinuerligt flöde.

Spridning och aktivering av alveolära makrofager

För närvarande anses den alveolära makrofagen vara den centrala cellen av inflammation. Alveolära makrofager aktiveras av immunkomplex och utför följande roll i utvecklingen av idiopatisk fibroseringalveolitis;

• aktivt delta i utvecklingen av inflammation i lungan interstitiell vävnad, som producerar interleukin-1 och kemoattraktant för neutrofiler, vilket orsakar deras ackumulering och ökning i aktivitet, såväl som att allokera leukotrien B4 som har uttalade pro-inflammatoriska effekter;
• främja tillväxten och proliferationen av fibroblaster och andra mesenkymala celler, utvecklingen av fibros i den interstitiella lungvävnaden. Alveolära makrofager frisätter tillväxtfaktorer (trombocyt, insulinliknande tillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor), såväl som fibronektin. Under inverkan av tillväxtfaktorer finns en aktivering och proliferation av fibroblaster, fibronektin har en kemotaktisk effekt på fibroblaster. Aktiverade fibroblaster syntetiserar intensivt kollagenmatris, elastin, inhibitor av proteolytiska enzymer och orsakar därmed utvecklingen av fibros
• Isolera syreradikaler som har en skadlig effekt på lungparenkymen.

Aktivering och proliferation av neutrofila leukocyter, eosinofiler, mastceller

Förutom aktivering av alveolära makrofager, aktivering och proliferation av andra celler som spelar en viktig roll i patogenesen av ELISA:

• aktivering av neutrofila leukocyter - neutrofiler ansamlas i alveolär septa, sig direkt in i alveolerna, anses de vara de huvudsakliga effektorceller vid akut interstitiell pneumonit. Neutrofiler släpper ut ett antal skadliga faktorer - proteaser (kollagenas, elastas), syreradikaler;
• eosinofil aktivering - åtföljs av frisättningen av ett antal ämnen som har effekten av skadliga och proinflammatoriska; (leukotriener, proteas, syreradikaler, eosinofilt katjoniskt protein, stort basiskt protein, och andra.)
• ackumulering och aktivering av mastceller - inom fibrosområdet ökas antalet mastceller dramatiskt, vilket indikerar deras roll vid fibrosering; Dessutom degranuliruyut mastceller och utsöndrar ett antal mediatorer av inflammation - leukotriener, histamin, proinflammatoriska prostaglandiner etc.

Skador på epiteliala alveolära celler

Adamson et al. (1991) fann att skada på celler i det alveolära epitelet främjar utvecklingen av den underliggande bindevävnaden och interstitiala fibros. Detta beror på det faktum att tillsammans med skador alveolocytes gå förnyelse och regenerativa epitelceller, främst alveolocytes typ 2 producerar fibrozogennye faktorer: transformerande tillväxtfaktor, tumörnekrosfaktor ..

Inblandning av lymfocyter i utvecklingen och progressionen av sjukdomen

Lymfocyter deltar i patogenes enligt följande:

• en obalans i förhållandet mellan T-hjälpare och T-suppressorer med en distinkt minskning av aktiviteten hos den senare utvecklas. Som ett resultat aktiveras T-lymfocythjälpmedel och B-lymfocyter och följaktligen skapas gynnsamma förhållanden för framställning av autoantikroppar och utveckling av autoimmuna reaktioner.
• cytotoxiska T-lymfocyter aktiveras signifikant; de bildas från vilande T-cellprekursorer genom verkan av interleukin-2, som produceras av T-hjälparceller och den differentierande faktorn av T-celler. Aktiverade cytotoxiska T-lymfocyter interagerar direkt med autoantigener i den interstitiella vävnaden, stöder den inflammatoriska processen och stimulerar utvecklingen av fibros. Gamma-interferon producerat av T-lymfocyter aktiverar också makrofager, vars roll i utvecklingen av ELISA nämns ovan;
• Lymfocyternas roll i utvecklingen av lungfibros ökar. Normalt frisätter lymfocyter en migrerande hämmande faktor som hämmar syntesen av kollagen med 30-40%. Med ELISA minskas produktionen av denna faktor avsevärt eller helt avbruten. Tillsammans med detta producerar lymfocyter ett stort antal lymfokiner som främjar proliferationen av fibroblaster och aktiverar förmågan hos alveolära makrofager att syntetisera kollagen.

Överträdelser i systemet "proteolytisk aktivitet - antiproteolys"

För den idiopatiska fibrosande alveolitisen är en hög aktivitet av proteolytiska enzymer karakteristiska. Källorna till proteaser är främst neutrofiler - de frisätter kollagen, splittrar kollagen och elastas. Kollagenolytisk aktivitet är också besad av celler som deltar i processen med fibros-alveolära makrofager, monocyter, fibroblaster, eosinofiler. Intensiv kollagennedbrytning, främst under inverkan av neutrofilt kollagenas, stimulerar den förbättrade resyntesen av patologiskt kollagen i lunginterstitialvävnaden. Antiproteoliticheskaya systemet inte kan inaktivera höga nivåer av proteaser, speciellt kollagenas dessutom att hämmande effekten av a1-antitrypsin första hand syftar till elastas, och i mycket mindre utsträckning - genom kollagenas.

Som ett resultat av en obalans i proteas-antiproteas-systemet skapas tillstånd för kollagenklovning och i ännu högre grad för utveckling av fibros i den interstitiella lungvävnaden.

Aktivering av lipidperoxidation

Aktivering av lipidperoxidation (LPO) är extremt karakteristisk för idiopatisk fibrosering alveolitis. Som ett resultat av intensiv lipidperoxidation bildningen av fria syreradikaler, peroxider, vilka har en skadlig effekt på lungvävnad, ökad permeabilitet av lysosomala membraner och underlätta utförsel av dessa proteolytiska enzymer, stimulera utvecklingen av fibros. Tillsammans med aktiveringen av LPO minskas aktiviteten hos antioxidantsystemet som hämmar LPO signifikant.

Som ett resultat av de ovan nämnda faktorerna utvecklar patogen skada och inflammation i epitel- och endotelceller i lungparenkym, följt av fibroblastproliferation och utveckling av fibros.

Pathomorphology

Den moderna klassificeringen av Katzenstein (1994,1998) identifierar 4 morfologiska former:

1. Vanlig interstitiell pneumoni - den vanligaste formen (90% av alla fall av idiopatisk fibros alveolit). I de tidiga stadierna av den patologiska processen morfologiska mönster kännetecknas av ödem, svår infiltrering av de alveolära väggarna av lymfocyter, monocyter, plasmaceller, eosinofiler, och uppkomsten av kluster av fibroblaster syntetiserar kollagen. I senare skeden av sjukdomen inom det skadade alveolära detekterade detritus protein, mucin, makrofager, kolesterol-kristaller bildade cystisk utvidgade området för pneumatisk fodrade cuboid alveolära epitelet substitution inträffar alveolocytes 1 alveolocytes typ 2 diabetes. Normal lungparenkym ersätts av bindväv. Makroskopisk undersökning avslöjar tätning krympning av lungvävnad och målningen "honeycombing".
2. Desquamative interstitiell lunginflammation - frekvensen av denna form är 5% bland alla former av idiopatisk fibrosering alveolitis. Bly patologisk särdrag hos denna form är närvaron i hålrummet i alveolerna stort antal alveolära makrofager, är alveolerna fodrade med hyperplastiska alveolocytes 2 diabetes. Mezhalveolyarnyh väggar infiltrerad av lymfocyter, eosinofiler, fibroblaster, men fibros uttrycks mindre intensiv jämfört med andra former av idiopatisk fibros alveolit. Desquamative interstitiell lunginflammation kännetecknas av ett gott svar på behandling med glukokortikoider, dödligheten överstiger inte 25%.
3. Akut interstitiell lunginflammation - denna form beskrevs först av Hamman och Rich 1935 och det är denna form som vanligen kallas av forskarna (Hamman Rich-syndromet). Morfologiska förändringar i denna form i viss mån liknar den vanliga interstitiell formen (uttryckt inflammation och lung interstitiellt ödem, diffus alveolär skada, proliferations alveolocytes typ 2, utveckling av interstitiell fibros). Däremot kännetecknas sjukdomen av en svår fulminantkurs, har en mycket dålig prognos, dödligheten når 90%.
4. Nonspecifik interstitiell lunginflammation / fibros beskrivs av Katzenstein och Fiorell 1994 och står för 5% av alla former av idiopatisk fibrosering alveolitis. Denna form kännetecknas av homogeniteten hos det morfologiska mönstret, intensiteten av inflammation och fibros i lunginterstitium är ganska likformigt, d.v.s. är på samma utvecklingsstadium i motsats till exempelvis den vanligaste formen av idiopatisk fibros alveolit, vanligt interstitiell pneumoni, där inflammation domineras i ett tidigt skede, senare - en intensiv fibros. Förmodligen på grund av sådana morfologiska särdrag, icke-specifik interstitiell pneumoni känne subakut, 80% av patienterna upplever stabilisering eller regression av den patologiska processen, är dödligheten 11-17%.

Generalisera morfologiska bilden idiopatisk fibros alveolit möjligt, såsom föreslås av M. Ilkovich och Novikova LN (1998), förändringar i lungparenkym i denna sjukdom representeras som tre besläktade steg (faser): interstitiell (mindre alveolärt) ödem , interstitiell inflammation (alveolitis) och interstitial fibros, med den centrala platsen tillhör alveolitis. De mest uttalade patomorfologiska förändringarna avslöjas i de perifera (subpleural) delarna av lungorna.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]