Hormonrefraktär prostatacancer - Behandling

Hormonrefraktär prostatacancer är en heterogen sjukdom som inkluderar flera undergrupper av patienter med olika genomsnittlig förväntad livslängd.

Ungefärlig förväntad livslängd för patienter med hormonrefraktär prostatacancer beroende på den kliniska bilden

Klinisk bild	Patientens beräknade livslängd
Asymptomatisk PSA-förhöjning
Inga metastaser Minimala metastaser Ett stort antal metastaser	24–27 månader 16–18 månader 9–12 månader
Symtomatisk ökning av PSA
Minimala metastaser Ett stort antal metastaser	14–16 månader 9–12 månader

Ett stort antal termer har använts för att definiera prostatacancer som progredierar efter initialt effektiv behandling. Det är dock nödvändigt att skilja androgenoberoende men hormonkänslig prostatacancer från verkligt hormonrefraktär prostatacancer. I det förra fallet har sekundära hormonella manipulationer (utsättning av antiandrogener, östrogener, glukokortikoider) vanligtvis en annan effekt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kriterier för hormonrefraktär prostatacancer

• Kastrationsnivå av testosteron i serum.
• Två eller fler resultat med en PSA-nivå 50 % över nadir i tre på varandra följande tester med ett intervall på 2 veckor.
• Utsättning av antiandrogener i minst 4 veckor (nödvändigt för att bekräfta diagnosen hormonrefraktär prostatacancer).
• Ökat PSA trots sekundär hormonell manipulation (nödvändigt för att bekräfta diagnosen hormonrefraktär prostatacancer).
• Progression av metastaser i ben eller mjukvävnad.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Utvärdering av effektiviteten av behandling av patienter med hormonrefraktär prostatacancer

Även om det inte finns någon fullständig förståelse för hur behandling påverkar PSA-nivåerna, är denna markör en av de viktigaste prediktorerna för patientens överlevnad. PSA-nivåerna bör bedömas i samband med kliniska data.

Således förutbestämmer en långvarig (upp till 8 veckor) minskning av mängden PSA med mer än 50 % under behandlingen som regel en betydligt längre förväntad livslängd för patienterna.

Hos patienter med symtomatiska metastatiska benskador kan en minskning av smärtintensiteten eller dess fullständiga försvinnande fungera som parametrar för att bedöma behandlingens effektivitet.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Androgenblockad hos patienter med hormonrefraktär prostatacancer

Progression av prostatacancer mot bakgrund av kastrering innebär att sjukdomen övergår till en androgenrefraktär form. Innan denna diagnos ställs är det dock nödvändigt att säkerställa att testosteronnivån i blodet motsvarar kastreringsnivån (mindre än 50 ng/dl).

Trots att prostatacancer övergår till en hormonrefraktär form måste androgenblockaden upprätthållas. Uppgifterna om att upprätthållande av androgenblockad möjliggör förlängning av patienters liv är motsägelsefulla, men de flesta forskare är överens om dess nödvändighet.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Andra linjens hormonbehandling

För patienter med progression av prostatacancer mot bakgrund av androgenblockad är följande behandlingsalternativ möjliga: utsättning av antiandrogener, tillägg av antiandrogener till behandlingen, behandling med östrogener, adrenolytika och andra nya läkemedel som för närvarande studeras.

Oavsett initialt val av hormonbehandling (medicinsk/kirurgisk kastration eller jonoterapi med antiandrogener) är det nödvändigt att skapa maximal androgenblockad genom att lägga till antiandrogener respektive LHRH-analoger till behandlingsregimen.

Om antiandrogenen flutamil i framtiden används för att behandla en patient, kan den ersättas med bikalutamid i en dos på 150 mg, vars effekt ses hos 25–40 % av patienterna.

Ett obligatoriskt villkor för att påbörja andra linjens hormonbehandling är att bestämma mängden testosteron i blodet och bibehålla den på kastrationsnivån.

Vid ytterligare sjukdomsprogression är ett av de terapeutiska alternativen att avbryta behandlingen med antiandrogena läkemedel. I detta fall uppstår antiandrogen abstinenssyndrom (en minskning av PSA-nivån med mer än 50 %) hos ungefär en tredjedel av patienterna med hormonrefraktär prostatacancer inom 4–6 veckor efter att läkemedlet avslutats. Effekten varar som regel inte längre än 4 månader.

Med tanke på att cirka 10 % av cirkulerande androgener syntetiseras av binjurarna, kan deras avlägsnande från blodet (bilateral adrenalektomi, läkemedelsablation) stoppa utvecklingen av hormonrefraktär prostatacancer eftersom vissa tumörceller som regel bibehåller hormonkänslighet. För att uppnå detta mål används ketokonazol och glukokortikoider; svaret på behandling med dessa läkemedel uppstår i genomsnitt hos 25 % av patienterna (varaktighet cirka 4 månader).

Som andrahandsbehandling är det också möjligt att använda höga doser östrogen, vars effekt förmodligen uppnås genom en direkt cytotoxisk effekt på tumörceller. Den kliniska effekten, som uppnås hos i genomsnitt 40 % av patienterna, åtföljs ofta av komplikationer från hjärt-kärlsystemet (djup ventrombos i nedre extremiteterna, hjärtinfarkt).

Icke-hormonell behandling (cytotoxiska läkemedel)

För närvarande används flera kemoterapiregimer för prostatacancer hos patienter med hormonrefraktär sjukdom. Något mer effektiva (baserat på analys av patientöverlevnad) är behandlingsregimer med docetaxel jämfört med mitoxantron och kombinationer av det senare med prednisolon. Svårighetsgraden av biverkningar skiljer sig generellt inte åt vid användning av olika regimer. Den genomsnittliga överlevnadstiden för patienter som behandlas med docetaxel är 15,6–18,9 månader. Administreringstiden för kemoterapeutiska läkemedel bestäms vanligtvis individuellt; den potentiella nyttan av användning av kemoterapeutiska medel och eventuella biverkningar bör diskuteras med varje patient.

En av de mest effektiva behandlingarna för närvarande är användningen av docetaxel i en dos på 75 mg/m2 var tredje vecka. Vid användning av docetaxel uppstår vanligtvis biverkningar: myelosuppression, ödem, trötthet, neurotoxicitet, leverdysfunktion.

Före behandling krävs en dubbel bekräftelse av den progressiva ökningen av PSA-nivån mot bakgrund av hormonbehandlingen. För en korrekt tolkning av effektiviteten av cytotoxisk behandling bör PSA-nivån före dess start vara mer än 5 ng/ml.

Kombinationer av docetaxel och kalcitriol studeras för närvarande, liksom alternativa kemoterapiregimer med pegylerat doxorubicin, estramustin, cisplatin, karboplatin och andra medel med uppmuntrande resultat.