Hematopoietiska stamceller i benmärgen och benmärgstransplantation

Celltransplantation började inte med embryonala stamcellsderivat, utan med benmärgscellstransplantationer. De första studierna av experimentell benmärgstransplantation för nästan 50 år sedan började med en analys av djurens överlevnad under total bestrålning följt av infusion av hematopoetiska benmärgsceller. Kliniken studerade effektiviteten av syngen benmärgstransplantation vid behandling av akut leukemi som är refraktär mot radiokemoterapi och för första gången storskalig undersökning av patienter med akuta former av leukemi som genomgått benmärgstransplantation från HLA-identiska besläktade donatorer. Även då, i sju fall av akut myeloblastisk leukemi och i sex fall av akut lymfatisk leukemi, som ett resultat av benmärgsallotransplantation, var det möjligt att uppnå fullständig remission, som varade i 4,5 år utan användning av underhållsbehandling. Hos sex patienter med akut myeloisk leukemi översteg den sjukdomsfria överlevnaden efter en benmärgsallotransplantation 10 år.

Därefter genomfördes upprepade retrospektiva analyser av resultaten av benmärgstransplantation. En studie vid University of California, Los Angeles, jämförde effektiviteten av benmärgstransplantation och högdosbehandling med cytosin-arabinosid vid akut myeloisk leukemi i remissionsfas I (patienter i åldern 15 till 45 år). Efter benmärgstransplantation noterades en lägre återfallsfrekvens (40 % mot 71 %), men inga tillförlitliga skillnader mellan grupperna i återfallsfri och total överlevnad registrerades. Det visade sig senare att sjukdomsfasen vid tidpunkten för benmärgstransplantation är en av de kritiska faktorerna som avgör överlevnaden efter transplantation. Studier av kanadensiska forskare visade att benmärgstransplantation under den kroniska fasen ger mycket bättre resultat än under accelerationsperioden eller blastkrisen vid kronisk myeloisk leukemi.

I en prospektiv randomiserad studie av J. Reiffers et al. (1989) erhölls de första evidensbaserade fördelarna med benmärgstransplantation jämfört med behandling av hemoblastoser med enbart kemoterapeutiska läkemedel - trettio månaders återfallsfri överlevnad var fyra gånger högre efter transplantation av allogen benmärg till patienter. Därefter presenterades data om långtidsremission hos 50 % av patienterna med akut myeloblastisk leukemi som ett resultat av benmärgstransplantation, som tidigare varit refraktära mot minst två cykler av induktionskemoterapi.

Samtidigt var resultaten av benmärgstransplantation under blastkrisen vid kronisk myeloisk leukemi negativa i nästan alla studier. Hos sådana patienter minskade den återfallsfria överlevnaden efter benmärgstransplantation snabbt och progressivt och uppgick till 43, 18 respektive 11 % inom 100 dagar, 1 år respektive 3 år, medan sannolikheten för återfall av sjukdomen inom 2 år nådde 73 %. Benmärgstransplantation ger dock patienten en, om än liten, chans att leva, medan även kombinerad kemoterapi helt och hållet inte kan säkerställa långsiktig överlevnad för patienter i denna kategori. Det visades senare att det ibland är möjligt att uppnå kortvarig remission genom att utföra kemoterapi för kronisk myeloisk leukemi i blastkrisfasen av lymfoid typ. Om en allogen benmärgstransplantation utförs under denna period ökar sannolikheten för överlevnad efter transplantation till 44 %.

En studie av faktorer som påverkar överlevnad och återfallsfrekvens hos patienter med kronisk myeloisk leukemi efter allogen benmärgstransplantation i kronisk fas har lett till slutsatsen att patientens ålder under 30, benmärgstransplantation inom 2 år efter diagnos, samt kvinnlig patient och donatorkön är associerade med de bästa resultaten. Med sådana egenskaper före transplantation når den återfallsfria överlevnaden på 6–8 år 75–80 %, och sannolikheten för återfall överstiger inte 10–20 %. Vid benmärgstransplantation under accelerationsfasen minskar dock patienternas överlevnad efter transplantation kraftigt, vilket är förknippat med både en ökning av återfallsfrekvensen och en ökning av dödligheten som inte orsakas av ett återfall av hemoblastos.

Nästa ganska stora randomiserade prospektiva studie genomfördes 1995 av EORTC- och GIMEMA-grupperna. Resultaten av benmärgstransplantation och konsolidering av högdoskemoterapi med cytosinarabinosid och daunorubicin fungerade som objekt för jämförande analys. Före benmärgstransplantation utfördes myeloablativ konditionering i två varianter: cyklofosfamid + total bestrålning och busulfan + cyklofosfamid. Fyra års återfallsfri överlevnad efter benmärgstransplantation var 55 %, efter autotransplantation - 48 %, efter högdoskemoterapi - 30 %. Risken för återfall av sjukdomen var signifikant lägre efter benmärgstransplantation - både i förhållande till dess autotransplantation och i jämförelse med kemoterapi (24, 41 respektive 57 %). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna i total överlevnad, eftersom intensiv anti-återfallsbehandling utfördes i alla fall av återfall efter kemoterapi, och vid uppnådd remission II utfördes autotransplantation av benmärgsceller.

Förbättringen av metoder för behandling av hemoblastoser fortsatte. A. Mitus et al. (1995) rapporterade om resultaten av behandling av vuxna patienter med akut myeloblastisk leukemi som genomgick induktion och konsolidering av remission med höga doser cytosin-arabinosid, och därefter allo- eller autotransplantation av benmärg. Oavsett typ av transplantation var den fyraåriga återfallsfria överlevnaden 62 %. Samtidigt var återfallsfrekvensen signifikant högre hos patienter som genomgick autotransplantation av benmärg.

Möjligheterna för behandling mot återfall utökades också gradvis. Generalisering av resultaten av adoptiv immunterapi med benmärgsdonatorlymfocyter visade dess höga effektivitet vid kronisk myeloisk leukemi. Användningen av adoptiv immunterapi mot bakgrund av cytogenetiskt återfall ledde till fullständig remission hos 88 % av patienterna, och efter infusion av benmärgsdonatorlymfocyter mot bakgrund av hematologiskt återfall inducerades fullständig remission hos 72 % av patienterna. Sannolikheten för femårsöverlevnad vid adoptiv terapi var 79 respektive 55 %.

I en utökad studie av European Bone Marrow Transplantation Group studerades dynamiken hos onkohematologiska sjukdomar efter allo- och autotransplantation av benmärg hos 1114 vuxna patienter. Generellt sett fann man en högre återfallsfri överlevnad och en lägre risk för återfall efter allotransplantation av benmärg. Därefter genomfördes en djupgående retrospektiv analys av effektiviteten av auto- och allotransplantation av benmärgsceller vid hemoblastoser. Beroende på de cytogenetiska avvikelserna i blastcellerna delades patienterna in i grupper med låg, standard och hög risk för återfall. Återfallsfri överlevnad hos patienter i de undersökta grupperna efter allotransplantation av benmärg var 67, 57 respektive 29 %. Efter autotransplantation av benmärg, utförd på patienter i standard- och högriskgrupperna, var den återfallsfria överlevnaden lägre - 48 och 21 %. Baserat på de erhållna uppgifterna anses det lämpligt att utföra benmärgsallotransplantation under remission I hos patienter i standard- och högriskgrupperna. Samtidigt rekommenderar författaren hos patienter med en prognostiskt gynnsam karyotyp att man skjuter upp benmärgstransplantation tills återfall I eller remission II uppnås.

Resultaten av benmärgstransplantation vid akut myeloisk leukemi utanför remission I kan dock inte anses vara tillfredsställande. Sannolikheten för treårig återfallsfri överlevnad efter transplantation mot bakgrund av obehandlat återfall I är endast 29–30 %, och under remission II – 22–26 %. Eftersom remission med kemoterapi kan uppnås hos högst 59 % av patienterna med akut myeloisk leukemi, är benmärgstransplantation tillåten vid tidigt återfall I, eftersom detta steg fortfarande kan förbättra överlevnaden. För att kunna utföra benmärgstransplantation vid de första tecknen på återfall är det nödvändigt att utföra HLA-typning hos alla patienter omedelbart efter att remission I uppnåtts. Mer sällan används benmärgstransplantation för att befästa remission I vid akut lymfatisk leukemi. Att utföra allogen benmärgstransplantation hos vuxna patienter med akut lymfatisk leukemi vid hög risk för återfall under kemoterapi kan dock öka den tre- och femåriga återfallsfria överlevnaden till 34 respektive 62 %.

Även vid en så extremt ogynnsam variant av hemoblastos som Ph-positiv akut lymfatisk leukemi, där den inducerade remissionens varaktighet inte överstiger ett år, bidrar användningen av benmärgstransplantation som konsolidering av remission I till en signifikant förbättring av behandlingsresultaten: sannolikheten för treårig återfallsfri överlevnad ökar till 60 % och återfallsfrekvensen minskar till 9 %. Därför är det lämpligt att utföra benmärgstransplantation under remission I hos patienter med akut lymfatisk leukemi, som kännetecknas av ogynnsamma prognostiska tecken som tyder på en hög risk för återfall. Resultaten av benmärgstransplantation hos vuxna patienter med akut lymfatisk leukemi under remission II eller vid återfallets början var signifikant sämre: tre- och femårig återfallsfri överlevnad var mindre än 10 % och återfallsfrekvensen nådde 65 %.

Vid tidigt återfall av akut lymfatisk leukemi som uppstår under pågående underhållskemoterapi eller kort efter dess avslutande, bör patienterna omedelbart genomgå benmärgstransplantation utan att tillgripa andrahandskemoterapi (för att minska ansamlingen av cytotoxiner i blodet). Vid återfall av akut lymfatisk leukemi efter långvarig remission I bör insatserna inriktas på att framkalla remission II, vilket gör det möjligt att öka effektiviteten av efterföljande allotransplantation.

Effektiviteten av allogen benmärgstransplantation kan ökas genom att optimera konditioneringsmetoder. I. Demidova et al. (2003) använde konditionering baserad på sekventiell användning av busulfan i en dos på 8 mg/kg, vilket orsakar tillräckligt djup myelosuppression, när patienter med leukemi förbereds för benmärgstransplantation. Data som författarna erhållit indikerar att användningen av busulfan säkerställer framgångsrik engraftment av donatorbenmärg hos de flesta patienter med hemoblastoser. Avsaknad av engraftment observerades endast i två fall. I det första fallet var transplantatmisslyckande associerat med ett litet antal transfunderade hematopoetiska progenitorceller (1,2 x 108/kg). I det andra fallet detekterades anti-HLA-antikroppar i hög titer. Hos alla patienter berodde dynamiken i transplantatengraftment främst på tumörmassans initiala volym. Gradvis transplantatavstötning observerades i fall där mer än 20 % blastceller detekterades i mottagarens benmärg.

Framväxten av nya läkemedel som har förmågan att utöva betydande immunsuppression utan signifikant depression av hematopoiesen (till exempel fludarabin) möjliggör en betydande ökning av den terapeutiska effekten av allogen benmärgstransplantation genom att minska tidig dödlighet, vilket ofta beror på den höga toxiciteten hos de använda förberedelseregimerna före transplantation.

Det bör betonas att effektiviteten av benmärgstransplantation avsevärt begränsas av utvecklingen av leukemiåterfall, särskilt hos patienter med sena stadier av sjukdomen (andra och efterföljande remissioner av akut leukemi, accelerationsfas av kronisk myeloisk leukemi). I detta avseende ägnas stor uppmärksamhet åt att hitta de mest effektiva metoderna för behandling av återfall efter transplantation. Det första steget i behandling av tidigt återfall hos allogena benmärgspatienter, förutsatt att det inte finns någon allvarlig graft-versus-host-reaktion, är att abrupt avbryta immunsuppressiv behandling genom att avbryta ciklosporin A. Hos vissa patienter med kronisk myeloisk leukemi och akuta hemoblastoser kan avbrytande av immunsuppression förbättra sjukdomsförloppet, eftersom den utvecklande graft-versus-host-reaktionen stoppar utvecklingen av leukemi. I de flesta fall dikterar dock den fullständiga bilden av sjukdomsåterfallet behovet av omedelbar cytostatisk behandling. I detta fall är en viktig faktor som bestämmer resultatet av kemoterapi intervallet mellan benmärgstransplantation och uppkomsten av återfall av hemoblastos.

Det mest intensiva försöket att utrota en tumörklon är en andra benmärgstransplantation som utförs vid ett återfall av leukemi. Men även i detta fall är behandlingens framgång starkt beroende av tidsintervallet mellan den första benmärgstransplantationen och uppkomsten av tecken på sjukdomsåterfall. Dessutom är intensiteten av tidigare kemoterapi, sjukdomsfasen och patientens allmänna tillstånd av stor betydelse. En andra benmärgstransplantation som utförs mindre än ett år efter den första har en hög dödlighet som är direkt relaterad till transplantationen. Samtidigt överstiger den treåriga återfallsfria överlevnaden inte 20 %. Patienter med ett återfall efter syngen eller autolog benmärgstransplantation genomgår ibland framgångsrikt en andra allogen benmärgstransplantation från ett HLA-identiskt syskon, men även i dessa fall observeras allvarliga toxiska komplikationer i samband med konditioneringsregimen.

I detta avseende utvecklas metoder för att bekämpa återfall av hemoblastoser baserade på användning av adoptiv immunterapi. Enligt den kliniska studien av H. Kolb et al. (1990) kan fullständig cytogenetisk remission induceras genom transfusioner av donatorbenmärgslymfocyter utan användning av kemo- eller strålbehandling hos patienter med hematologiskt återfall av kronisk myeloisk leukemi som utvecklats efter allotransplantation av benmärg. Effekten av "graft versus leukemi" efter transfusioner av donatorbenmärgslymfocyter har också beskrivits vid akut leukemi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktorer som påverkar benmärgstransplantation

Bland de negativa prognostiska faktorerna som påverkar resultaten av benmärgstransplantation hos patienter med akut myeloisk leukemi är det nödvändigt att notera patientens ålder, hög leukocytos vid tidpunkten för diagnos av sjukdomen, förekomsten av M4-M6 (enligt FAB-klassificeringsvarianterna), en lång period av sjukdomen före benmärgstransplantation, samt en lång frånvaro av remission. Enligt de flesta specialisters uppskattningar är den mest lovande metoden för behandling av återfall efter transplantation adoptiv immunterapi med benmärgsdonatorlymfocyter, särskilt vid leukemiåterfall under det första året efter benmärgstransplantation, eftersom intensiv kemoterapi under denna period åtföljs av en extremt hög dödlighet.

Hos patienter med återfall senare än ett år efter benmärgstransplantation kan upprepade remissioner induceras oftare. Dessa behandlingsresultat kan dock inte anses vara tillfredsställande på grund av den korta varaktigheten av de uppnådda remissionerna. En retrospektiv studie av European Bone Marrow Transplantation Group visade att standardkemoterapi möjliggör uppnådd upprepad remission hos 40 % av patienterna med akut leukemi, men dess varaktighet är högst 8–14 månader. Endast 3 % av patienterna upplever en remissionsperiod som överstiger 2 år.

Vid återfall efter transplantation hos patienter med akut leukemi försämras även resultaten av adoptiv immunterapi – endast hos 29 % av patienterna med akut myeloblastisk leukemi och endast hos 5 % av patienterna med akut lymfatisk leukemi är det möjligt att inducera remission genom transfusion av donatorlymfocyter. Samtidigt är sannolikheten för femårsöverlevnad för patienter med akut myeloblastisk leukemi 15 %, och bland patienter med akut lymfatisk leukemi överstiger denna indikator på effektiviteten av behandlingen av hemoblastoser inte 2 år. Det är särskilt svårt att uppnå remission vid leukemiåterfall inom 100 dagar efter benmärgstransplantation, vilket alltid åtföljs av en extremt hög dödlighet, eftersom kemoterapi hos sådana patienter orsakar allvarliga toxiska komplikationer på grund av konditionering före transplantation, samt hög känslighet hos nyligen transplanterad benmärg för cytostatika.

I princip bör strategin för behandling av hemoblastoser inriktas på att eliminera den patologiska klonen, vilket tyvärr inte alltid är genomförbart. I synnerhet används för närvarande tre olika taktiska metoder för att behandla kronisk myeloisk leukemi: kemoterapi, interferon- eller gleevec-behandling och benmärgsallotransplantation. Kemoterapi kan endast minska tumörvolymen. Rekombinant interferon och gleevec kan avsevärt begränsa storleken på den leukemiska klonen (cytogenetisk förbättring observeras hos 25–50 % av patienterna) och till och med helt eliminera den patologiska klonen hos 5–15 %, och enligt vissa uppgifter – hos 30 % av patienterna, vilket bekräftas av resultaten från både cytogenetiska och molekylärbiologiska studier. Benmärgsallotransplantation vid behandling av patienter med kronisk myeloisk leukemi användes först på 1970-talet. År 1979 rapporterade A. Fefer och medförfattare resultaten av syngen benmärgstransplantation hos fyra patienter i den kroniska fasen av kronisk myeloisk leukemi. Den leukemiska klonen eliminerades framgångsrikt hos alla patienter. År 1982 tillhandahöll A. Fefer data om resultaten av syngen benmärgstransplantation hos 22 patienter, varav 12 patienter genomgick transplantation i sjukdomens kroniska fas. Fem av dem överlevde från 17 till 21 år efter benmärgstransplantation utan återfall av kronisk myeloisk leukemi (det finns dock inga rapporter om deras död i den vetenskapliga litteraturen hittills). Hos en patient nådde den återfallsfria överlevnaden 17,5 år efter den första och ytterligare 8 år efter den andra benmärgstransplantationen, utförd på grund av ett återfall av sjukdomen.

Frågan om tidpunkten för benmärgstransplantation vid kronisk myeloisk leukemi är fortfarande inte bara relevant utan också kontroversiell. Detta beror delvis på att randomiserade studier som utvärderar effektiviteten av benmärgstransplantation i jämförelse med kemoterapi eller interferon- och Gleevec-behandling inte har genomförts. L. Mendeleyeva (2003) noterar att kemoterapi ger en bekväm överlevnad för nästan alla patienter i 2–4 år. Behandling med interferon och Gleevec (långvarig och dyr) åtföljs av visst obehag (influensaliknande syndrom, depression etc.). Dessutom har det ännu inte klarlagts om det är möjligt att helt avbryta läkemedlen efter att ha uppnått en cytogenetisk effekt. Benmärgstransplantation är också en dyr behandling och åtföljs också av ett antal allvarliga komplikationer. Allogen benmärgstransplantation är dock för närvarande den enda metoden för att behandla kronisk myeloisk leukemi*, med vars hjälp det är möjligt att uppnå ett biologiskt botemedel genom att eliminera klonen av patologiska celler.

Flera studier har jämfört effekten av allotransplantation, kemoterapi och autolog benmärgstransplantation. I de flesta studier bestämdes randomiseringen för benmärgstransplantation av tillgången på en HLA-identisk donator. I avsaknad av en sådan donator fick patienterna kemoterapi eller autolog benmärgstransplantation. I en prospektiv, stor studie av behandlingsresultaten av akut lymfatisk leukemi i remission I skilde sig inte sannolikheten för femårig återfallsfri överlevnad efter allotransplantation av benmärg från den hos patienter som fick kemoterapi eller autolog benmärgstransplantation. Emellertid visade diskriminantanalys av behandlingsresultat med hänsyn till prognostiska faktorer (Rh-positiv akut lymfatisk leukemi, ålder över 35 år, leukocytosnivå vid diagnos och tid som krävdes för att uppnå remission) signifikanta skillnader i femårsöverlevnad mellan patienter som fick allogen (44 %) eller autolog (20 %) benmärgstransplantation och patienter som fick kemoterapi (20 %).

I N. Chao et al.s arbete (1991) var kriterierna för att utföra benmärgstransplantation hos patienter med akut lymfatisk leukemi i remissionsfas I också leukocytos och extramedullära lesioner vid sjukdomsdebut - t (9, 22), t (4, 11), t (8, 14), ålder över 30 år och dessutom avsaknad av remission efter den första fasen av induktionskuren av kemoterapi. De flesta patienter genomgick benmärgstransplantation under de första fyra månaderna efter uppnådd remission. Med en genomsnittlig observationsperiod på nästan nio år var den återfallsfria överlevnaden efter transplantation 61 % med 10 % återfall.

Allogen benmärgstransplantation är således en ganska effektiv metod för att behandla tumörsjukdomar i blodsystemet. Enligt olika författare är den långsiktiga överlevnaden för patienter med hemoblastoser som har genomgått benmärgstransplantation, beroende på riskgrupp, från 29 till 67 %. Denna typ av terapi har inte bara en kraftfull cytostatisk (radiomimetisk) effekt på tumörceller, utan orsakar också utvecklingen av en "graft versus leukemi"-reaktion, som är baserad på en fortfarande oklar mekanism för immunologisk förskjutning av den kvarvarande tumörklonen. Under senare år har detta fenomen fått en ledande roll för att säkerställa antitumöreffekten vid benmärgstransplantation.

Resultaten från vissa studier indikerar att benmärgstransplantation kan uppnå förbättring även i fall där remission inte kan induceras med kemoterapi. I synnerhet rapporterade A. Zander et al. (1988) positiva behandlingsresultat hos tre av nio patienter med akut myeloisk leukemi som genomgick benmärgstransplantation efter misslyckad remissionsinduktion. Det bör noteras att attityden till benmärgstransplantation vid akut myeloid leukemi har förändrats avsevärt under senare år. Denna behandlingsmetod, som tidigare endast använts hos patienter med refraktär leukemi, har nu rört sig in i området intensiv konsolidering av fullständig remission av akut myeloid leukemi. Sedan början av 1980-talet har alla publicerade kliniska studier visat att benmärgstransplantation är den mest effektiva behandlingen för patienter med akut myeloid leukemi i remission I (förutsatt att det finns en HLA-identisk relaterad donator och inga kontraindikationer för benmärgstransplantation). Enligt olika författare är den återfallsfria överlevnaden hos mottagare som observerats efter benmärgstransplantation i mer än fem år 46–62 %, den totala överlevnaden överstiger 50 % och återfallsfrekvensen når inte 18 %.

Användningen av benmärgstransplantation under den fullständiga kliniska bilden av leukemi är fortfarande ett problem. Multivariat analys som syftar till att hitta prognostiska faktorer för benmärgstransplantation i accelerationsfasen inkluderade patientens ålder, sjukdomsvaraktighet, typ av tidigare kemoterapi, förekomst av leukocytos vid sjukdomsdebut, mjältstorlek vid diagnos och före benmärgstransplantation, donator- och mottagarkön, konditioneringsregimer, samt förekomst av Ph-kromosomen och andra cytogenetiska avvikelser. Det fastställdes att faktorer som bidrar till ökad överlevnad och minskad icke-återfallsmortalitet är mottagarens unga ålder (upp till 37 år) och avsaknaden av hematologiska förändringar som är karakteristiska för accelerationsfasen (diagnosen ställdes i detta fall på basis av ytterligare cytogenetiska förändringar).

Den ackumulerade erfarenheten av behandling av olika former av leukemi, aplastisk anemi och ett antal andra allvarliga blodsjukdomar genom benmärgstransplantation visar att allogen benmärgstransplantation i många fall möjliggör radikal botning. Samtidigt står klinisk transplantologi inför det komplexa problemet att välja en HLA-identisk benmärgsdonator. Adoptiv immunterapi av recidiverande leukemi har också sina begränsningar, vilket manifesteras av den varierande effektiviteten av lymfocyttransfusioner från benmärgsdonatorer, beroende på leukemicellernas egenskaper.

Dessutom har leukemiceller olika känsligheter för de cytotoxiska effekterna av cytokiner såsom tumörnekrosfaktor, interferoner och IL-12. Dessutom behandlas in vivo-överföring av gener som kodar för cytokinsyntes för närvarande huvudsakligen teoretiskt. Inom området cytokinbaserad terapi av hemoblastoser är frågorna om genresistens mot nedbrytning och dess paketering, vilket gör det möjligt att selektivt nå målcellen, integrera i genomet och uttrycka proteinprodukten, samtidigt som säkerheten för andra celler i kroppen säkerställs, fortfarande problematiska. Metoder för reglerat uttryck av en terapeutisk gen utvecklas för närvarande, i synnerhet testas genleverans med hjälp av ligander till vissa unika receptorer på ytan av målcellen, liksom specifikt skydd av vektorer från inaktivering i mänskligt blodplasma. Retrovirala vektorkonstruktioner skapas som är stabila i blodet, vävnadsspecifika och selektivt transducerande delande eller icke-delande celler.

Och ändå är det största problemet med allogen benmärgstransplantation bristen på HLA-kompatibla donatorer. Trots att det i Europa, Amerika och Asien länge har funnits register över donatorer av hematopoetiska celler, som år 2002 uppgick till mer än 7 miljoner potentiella donatorer av benmärg och navelsträngsblodstamceller, tillgodoses förfrågningar om HLA-kompatibla hematopoetiska celler även för barn med blodsjukdomar endast med 30-60%. Om en sådan donator finns tillgänglig i de amerikanska eller europeiska registren kommer dessutom kostnaderna för att söka efter och leverera donatorbenmärg till transplantationscentret att uppgå till mellan 25 000 och 50 000 amerikanska dollar.

Benmärgstransplantation efter lågintensiv hemo- och immunsuppression (lågdoskonditionering) används i stor utsträckning över hela världen vid behandling av olika sjukdomar, från hemoblastoser till systemiska bindvävssjukdomar. Problemet med att välja den optimala konditioneringsregimen har dock ännu inte lösts. Trots användningen av olika kombinationer av immunsuppressiva medel, kemoterapiläkemedel och låga doser av strålning, förblir frågan om att uppnå en kombinerad effekt av låg toxicitet och immunsuppression som är tillräcklig för att säkerställa transplantatinplantning öppen.

Således är benmärgstransplantation för närvarande den mest effektiva metoden för behandling av hemoblastoser, vilket inte bara beror på den intensiva antitumöreffekten av pretransplantationskonditionering, utan också på den kraftfulla immuneffekten av "graft versus leukemi". Många forskningscentra fortsätter att studera metoder för att förlänga återfallsfri överlevnad hos allogena benmärgsmottagare. Problemen med patienturval, tidpunkt för benmärgstransplantation, övervakning och optimal behandlingsregim för minimal kvarvarande sjukdom, vilket är orsaken till återfall av leukemi efter transplantation, diskuteras. Benmärgstransplantation har blivit en del av behandlingen av många icke-onkologiska blodsjukdomar och vissa medfödda sjukdomar, samt akuta strålskador på benmärgen. Benmärgstransplantation ger ofta en radikal effekt vid behandling av aplastisk anemi och andra myelosuppressiva tillstånd. I Europa och Amerika har register över HLA-typade donatorer som är villiga att frivilligt donera sin benmärg för behandling av patienter som behöver ersättning och/eller restaurering av hematopoetisk vävnad skapats. Trots det stora antalet potentiella benmärgsdonatorer är dess användning begränsad på grund av den betydande förekomsten av cytomegalovirusinfektion bland donatorer, sökandets längd efter rätt donator (i genomsnitt 135 dagar) och höga ekonomiska kostnader. Dessutom är sannolikheten för att välja en HLA-identisk donatorbenmärg endast 40–60 % för vissa etniska minoriteter. Varje år registrerar kliniker cirka 2 800 barn som nyligen diagnostiserats med akut leukemi, varav 30–60 % behöver en benmärgstransplantation. En immunologiskt kompatibel donator kan dock endast hittas för en tredjedel av dessa patienter. Det finns fortfarande en hög förekomst av allvarlig graft-versus-host-sjukdom hos mottagare av relaterad benmärg, medan denna komplikation observeras hos 60–90 % av patienterna vid icke-relaterade transplantationer.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]