Hematopoetisk stamcellstransplantation: förfarande, prognos

Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är en snabbt utvecklande teknik som har potential att bota maligna blodsjukdomar (leukemi, lymfom, myelom) och andra hematologiska sjukdomar (t.ex. primär immunbrist, aplastisk anemi, myelodysplasi). Hematopoetisk stamcellstransplantation kan vara autolog eller allogen; stamceller isolerade från perifert blod eller navelsträngsblod kan användas. Perifert blod används oftare som källa till hematopoetisk stamcellstransplantation än benmärg, särskilt vid autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Eftersom stamceller är lättare att isolera från perifert blod återställs antalet neutrofiler och trombocyter snabbare. HSCT från navelsträngsblod är endast godkänt för barn, eftersom antalet hematopoetiska stamceller är litet.

Det finns inga kontraindikationer för autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Kontraindikationer för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation för mottagaren inkluderar allvarliga sjukdomar eller ett tillstånd som inte tillåter preoperativ konditionering (kemiska läkemedel och strålbehandling som syftar till att fullständigt hämma den egna hematopoesen och immunsystemets funktion). Den ideala donatorn är ett HLA-identiskt syskon, vars sannolikhet är 25 % av mottagarens syskon. Transplantation av HSC:er från helt HLA-identiska, obesläktade donatorer ger liknande resultat vad gäller effektivitet. Sannolikheten för HLA-identitet hos två slumpmässigt utvalda individer varierar inom 1:1 000 000–3 000 000 (beroende på mottagarens etnicitet). Lösningen på detta problem är att skapa flera miljoner internationella register över obesläktade frivilliga donatorer. År 2009 fanns det cirka 15 000 000 obesläktade frivilliga donatorer registrerade över hela världen som var redo att donera HSCT. Användningen av relaterad HLA-inkompatibel HSCT har inga signifikanta fördelar jämfört med orelaterade HSCT med liknande inkompatibilitetsnivå. Tekniken att använda transplantation av hematopoetiska stamceller isolerade från navelsträngsblod används effektivt inom pediatrisk onkohematologi.

[ 1 ], [ 2 ]

Hematopoetisk stamcellstransplantation

För att isolera benmärgsstamceller aspireras 700–1500 ml (maximalt 15 ml/kg) benmärg från donatorns bakre höftbenskam under lokalbedövning eller narkos. För att isolera stamceller från perifert blod injiceras donatorn med rekombinanta tillväxtfaktorer (granulocytkolonistimulerande faktor eller granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor) för att stimulera proliferation och mobilisering av stamceller, följt av standardflebotomi efter 4–6 dagar. Fluorescensbaserad cellsortering utförs sedan för att identifiera och isolera stamceller.

Stamceller infunderas under 1 till 2 timmar genom en central venkateter med stor diameter. Vid hematopoetisk stamcellstransplantation för hematopoetiska maligniteter ges mottagaren immunsuppressiva läkemedel [t.ex. cyklofosfamid 60 mg/(kg x dag) intravenöst i 2 dagar med helkroppsbestrålning, busulfan 1 mg/kg oralt 4 gånger per dag i 4 dagar och cyklofosfamid utan helkroppsbestrålning] för att inducera remission och hämma immunförsvaret för att förhindra transplantatavstötning. Liknande behandlingar används vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, även när det inte är indicerat för maligniteten, för att minska förekomsten av avstötning och återfall; en sådan behandling är inte indicerad vid autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Icke-myeloablativa immunsuppressiva behandlingar kan minska risken för sjuklighet och dödlighet och är användbara hos äldre patienter, de med samsjuklighet och de som är mottagliga för graft-versus-tumor-effekter (t.ex. multipelt myelom).

Efter transplantation får mottagaren kolonistimulerande faktorer för att minska varaktigheten av leukopeni efter transplantation, en profylaktisk läkemedelskur för att skydda mot infektioner, och, vid allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, en profylaktisk kur med immunsuppressiva medel i upp till 6 månader (vanligtvis metotrexat och ciklosporin) för att förhindra en reaktion av donator-T-lymfocyter på mottagarens MHC-molekyler (graft versus host disease - GVHD). Bredspektrumantibiotika sätts vanligtvis tillbaka om inte patienten har feber. Transplantatinplantation sker vanligtvis 10–20 dagar efter hematopoetisk stamcellstransplantation (tidigare vid stamcellstransplantation från perifert blod) och bestäms av ett absolut neutrofilantal större än 500 x 10 ⁶ /L.

Allvarliga tidiga (< 100 dagar) komplikationer inkluderar misslyckad engraft, avstötning och akut GVHD. Misslyckad engraft och avstötning förekommer hos < 5 % av patienterna och kännetecknas av ihållande pancytopeni eller irreversibel minskning av blodkroppsantalet. Behandling sker med glukokortikoider i flera veckor.

Akut GVHD förekommer hos mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, hos 40 % av patienterna som får celler från inkompatibla syskon och hos 80 % av patienterna som får celler från obesläktade donatorer. Det kännetecknas av feber, utslag, hepatit med hyperbilirubinemi, kräkningar, diarré, buksmärtor (med möjlig utveckling av tarmobstruktion) och viktminskning. Riskfaktorer inkluderar HLA- och könsinkompatibilitet; obesläktad donator; hög ålder hos mottagare, donator eller båda; tidigare donatorsensibilisering; och otillräcklig GVHD-profylax. Diagnosen är uppenbar utifrån anamnes och fysisk undersökning; behandling sker med metylprednisolon 2 mg/kg intravenöst en gång dagligen, ökat till 10 mg/kg om ingen förbättring sker inom 5 dagar.

Allvarliga sena komplikationer inkluderar kronisk GVHD och sjukdomsåterfall. Kronisk GVHD kan uppstå oberoende, utvecklas från akut GVHD eller uppstå efter att akut GVHD har upphört. Kronisk GVHD börjar vanligtvis 4–7 månader efter hematopoetisk stamcellstransplantation (perioden kan variera från 2 månader till 2 år). Kronisk GVHD observeras hos mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation, hos 35–50 % av mottagarna som fick celler från HLA-kompatibla syskon, 60–70 % från obesläktade donatorer. Sjukdomen drabbar främst huden (t.ex. lichenoidutslag, sklerodermi) och slemhinnor (t.ex. keratokonjunktivit sicca, parodontit, orogenitala lichenoidreaktioner), samt mag-tarmkanalen och levern. Det huvudsakliga kännetecknet är immunbrist; utplånande bronkiolit liknande den som ses vid lungtransplantation kan också utvecklas. I slutändan dör 20 till 40 % av patienterna av GVHD; dödligheten är högre vid allvarligare reaktioner. Behandling är valfri vid mukokutan sjukdom; Vid svårare tillstånd liknar behandlingen den för akut GVHD. Med hjälp av monoklonala antikroppar eller mekanisk separation minskar T-cellsutarmning i det allogena donatortransplantatet incidensen och svårighetsgraden av GVHD, men det minskar också graft-versus-tumor-effekten, vilket kan öka cellproliferation, förbättra engraftment och minska återfallsfrekvensen. Återfallsfrekvensen är högre med allogena HSC:er av denna anledning och eftersom cirkulerande tumörceller kan transplanteras. Tumörceller som isolerats före autolog transplantation studeras ex vivo.

Hos patienter utan kronisk GVHD kan alla immunsuppressiva läkemedel sättas ut 6 månader efter hematopoetisk stamcellstransplantation; sena komplikationer är därför sällsynta hos denna patientgrupp.

Prognos för hematopoetisk stamcellstransplantation

Prognosen varierar beroende på indikation och utförd procedur. Sammantaget återfaller sjukdomen hos 40–75 % av mottagare av autolog hematopoetisk stamcellstransplantation och hos 10–40 % av mottagare av allogen transplantation. Framgångsgraden (benmärg fri från maligna celler) är 30–40 % hos patienter med recidiverande kemoterapikänsligt lymfom och 20–50 % hos patienter med akut leukemi i remission; jämfört med enbart kemoterapi förbättrar hematopoetisk stamcellstransplantation överlevnaden hos patienter med multipelt myelom. Framgångsgraden är lägre hos patienter med mer avancerad sjukdom eller med reaktiva solida cancerformer (t.ex. bröstcancer, könscellstumörer). Återfallsgraden är minskad hos patienter med GVHD, men den totala dödligheten ökar om GVHD är allvarlig. Intensiv läkemedelsbehandling, effektiv GVHD-profylax, ciklosporinbaserad behandling och god stödjande vård (t.ex. antibiotika, herpes simplexvirus och cytomegalovirusprofylax) ökar den långsiktiga överlevnaden efter hematopoetisk stamcellstransplantation utan återfall.