Tymuskörtelns fysiologi (thymus)

Tymuskörteln har länge ansetts vara ett endokrin organ, även om ett flertal observationer har visat att den snarare är föremål för hormonell påverkan än en källa till specifika hormoner. På senare år har dock ett antal aktiva substanser isolerats från tymuskörteln som främst har en effekt på immunprocesser i kroppen.

Hos människor är tymusen belägen bakom bröstbenet och når aortabågen underifrån. Den består av två tätt intilliggande lober täckta med en bindvävskapsel, från vilken skiljeväggar sträcker sig och delar organet i separata lober. I var och en av dem särskiljs en cortex och en medulla. Vid födseln är tymusmassan 10-15 g. Därefter ökar den och når ett maximum vid pubertetens början (30-40 g) och minskar sedan (åldersrelaterad involution av tymus). I ett antal fall av plötslig död hittades en stor tymus vid obduktion. Kombinationen av detta med en lös ("lymfatisk") fysik har länge gett anledning att tala om förekomsten av en speciell tymus-lymfatisk status, som förmodligen orsakar en extremt hög känslighet för kroppen för negativa effekter. För närvarande ges inte den tymus-lymfatiska statusen så stor betydelse och till och med tvivel uttrycks om dess existens. I fall av våldsam död är tymusens storlek vanligtvis lika stor som vid den förmodade tymus-lymfatiska statusen. Å andra sidan leder tydlig hyperplasi av tymus, som till exempel förekommer vid malign myasteni, som regel inte till plötslig död. Fysiologisk involution av körteln består i att karakteristiska cellulära element gradvis försvinner från den och ersätts av adipocyter och fibrös vävnad. Akut involution av tymuskörteln, vanligtvis i samband med stress, observeras också.

Tymusbarken representeras av små lymfocyter och ett litet antal retikuloendotelceller. Förhållandet mellan dessa element är ungefär 100:1. Medulla innehåller de så kallade Hassalls blodkropparna - kluster av epitelceller som omger lymfocyter och eosinofiler. De förra är dock ungefär 20 gånger mindre talrika i medulla än de senare. De senare har villi och innehåller PAS-positivt material som liknar sköldkörtelkolloid. Elektronmikroskopiska studier avslöjar i dessa celler ett grovt endoplasmatiskt retikulum, ett välutvecklat lamellärt komplex (Golgi-apparaten) och granuler, vars innehåll kan ha hormonell aktivitet. Det råder ingen konsensus om strukturen hos kärlväggarna i tymuskörteln (dvs. närvaron av en histohematisk barriär i detta organ). Artärer passerar endast i tymusbarken, medan vener passerar i medulla. Mitoser finns nästan uteslutande i lymfocyter i tymusbarken.

Baserat på detta organs strukturella egenskaper tros det att det fungerar som en viktig källa till lymfocyter i kroppen, men till skillnad från andra liknande strukturer deltar det inte direkt i immunreaktioner. Cystiska formationer som finns i tymus, vars celler i väggarna har sekretoriska egenskaper, kan återspegla detta organs endokrina funktion.

I fylo- och ontogenes kan ett tydligt samband spåras mellan tymuskörtelns uppkomst och utveckling, å ena sidan, och uppkomsten av kroppens immunologiska reaktivitet, å andra sidan. Därför ses tymuskörtelns huvudroll i regleringen av immunologiska processer. Den lymfopoietiska aktiviteten hos detta organ är nära besläktad med denna funktion. Differentiering av olika subpopulationer av T-lymfocyter sker i tymuskörteln, vilka har hjälpar-, suppressor- och dödande effekter. På senare år har det visats att tymuskörtelns immunreglerande och lymfopoietiska funktioner utförs på grund av utsöndring av humorala faktorer. Epitelceller i medulla har tydligen sekretorisk aktivitet. Tymuskörtelns roll i kroppen är tydligt synlig i exemplet med patologiska tillstånd som utvecklas med otillräckliga funktioner eller i dess frånvaro.

Tabellen visar några hypotetiska beroenden mellan kliniska syndrom och tymuskörtelns aktivitet, men det finns inga indikationer på ett antal av dess andra bevisade funktioner. Men även i denna form ger den en uppfattning om mångfalden och vikten av tymuskörtelns fysiologiska aktivitet.

Funktioner hos tymuskörteln och syndrom orsakade av deras störningar

Funktioner	Syndrom
Utveckling av immunkompetens Återställande av immunkompetens Upprätthållande av immunkompetens Reglering av det perifera lymfoida systemet Produktion av benmärgsstimulerande faktor Produktion av hypoglykemisk faktor Produktion av permeabilitetsfaktor Produktion av neuromuskulär transmissionshämmande faktor	Immunbristsyndrom Autoimmuna sjukdomar Neoplasi Lymfoid proliferation Tymom, agammaglobulinemi med erytrocytaplasi Hypoglykemi vid leukemi Fördröjd överkänslighet Malign myasteni

Neonatal tymektomi hos djur (särskilt gnagare) leder till utveckling av det så kallade slöserisyndromet - tillväxthämning, utarmning av lymfoidvävnad, hypogammaglobulinemi, dystrofiska förändringar i huden med håravfall, atrofi av subkutant fettvävnad och slutligen tidig död. Förutom rent immunologiska orsaker till detta syndrom kan en roll i dess uppkomst spelas av en störning i interaktionen mellan vissa tymusfaktorer och hypofysens somatotropa funktion. Liknande förändringar utvecklas i muterade gnagarlinjer med medfödd avsaknad av tymuskörteln (mutant atimia) som avlats genom inavel. Sådana djur kan helt sakna T-lymfocyter, cellmedierad immunitet manifesterar sig inte och de dör mycket tidigare än normala individer av en given art. Medfödd hypoplasi och aplasi av tymus hos människor kännetecknas av generaliserad lymfoidutarmning och hypertrofi av perifera lymfoida strukturer. Det finns en hämning av syntesen av immunoglobuliner och cellulär immunitet. Vanligtvis överlever barn med sådan patologi inte till 1 år. Behandling av patienter med ett normalt tymuspreparat (tymosin) förbättrar deras tillstånd, vilket åtföljs av en ökning av antalet T-lymfocyter i blodet.

Konsekvenserna av borttagning av tymus hos vuxna möss är mycket mindre tydliga, och sådana konsekvenser blir uppenbara efter en ganska lång tid. Hos opererade möss minskar "graft versus host"-reaktionen. Immunbrist under sådana förhållanden kan endast observeras genom en avmattning i återställningen av populationen av långlivade immunkompetenta celler, reducerad genom till exempel röntgenbestrålning.

Ett antal autoimmuna sjukdomar, där antikroppar mot antigener från kroppens egna vävnader uppträder i blodet, är associerade med faktorer som produceras av tymus. Bland sådana sjukdomar riktas mest uppmärksamhet mot malign myasteni, åtföljd av uttalade förändringar i tymuskörteln (autoimmun tymit). En faktor (tymin) har isolerats från den normala tymuskörteln, vilken saktar ner överföringen av nervimpulser till muskelceller. Dess hypersekretion kan ligga till grund för utvecklingen av malign myasteni. Dessutom kan tymusfaktorer (eller deras brist), genom att påverka immunkompetenta celler, främja produktionen av "klonförbjudna" lymfocytantikroppar riktade mot acetylkolinreceptorer och andra antigener från muskelceller.

Det finns andra data som indikerar tymuskörtelns hormonella aktivitet. Åldersrelaterad dynamik i tymusstorleken har länge antytt dess deltagande i regleringen av kroppens tillväxt. Även om substanser som påverkar tillväxten har isolerats från tymusvävnaden, har deras närvaro även hittats i andra vävnader. Det har dock visats att efter tymektomi försvagas tillväxteffekterna av somatotropiskt hormon avsevärt. Direkta bevis på systemisk produktion av tymusfaktorer gavs genom experiment med transplantation av tymuskörteln, innesluten i finporiga diffusionskammare. Denna operation bidrog till att eliminera eller mildra symtomen på tymektomi.

För närvarande har många (mer än 20) substanser med biologisk aktivitet i olika testsystem isolerats från tymusvävnad. De flesta av dem har inte studerats väl. I vissa fall är det inte ens känt om de verkligen är olika föreningar eller om de bara skiljer sig åt i extraktionsmetoden. Substanser som produceras i tymus inkluderar polypeptider (tymosinfraktion-5, tymopoietin, blodets tymusfaktor, aktiv tymusfaktor - AFT-6, tymarin) med en molekylvikt på 900-14 000 dalton och andra faktorer som uppvisar olika aktiviteter i relation till uttrycket av T-cellsmarkörer, avskaffandet av slöseri, återställandet av T-lymfocytpopulationen hos atymiska möss, stimulering av DNA-syntes, tumörtillväxt och andra fenomen. I ett antal fall har aminosyrasekvensen för sådana faktorer (till exempel blodets tymusfaktor), lokaliseringen av den aktiva delen av molekylen och till och med deras verkningsmekanism (genom cAMP och prostaglandiner) fastställts. Tymopoietin är således en enkelkedjig peptid bestående av 49 aminosyrarester. Den inducerar differentiering av protymocyter till immunologiskt kompetenta T-celler med fullt uttryck av ytantigener. Effekten av den nativa tymopoietinmolekylen reproduceras av en syntetisk pentapeptid innehållande aminosyrasekvensen från den 32:a till den 36:e resten. Vid intravenös administrering kan den lindra manifestationerna av reumatoid artrit.

Alfa1-tymosin, isolerat från bovint tymusextrakt, innehåller 28 aminosyrarester. Det framställs för närvarande genom genteknik. Vid injektion i atymiska dvärgmöss observeras lymfocytproliferation, kroppens tillväxthastighet ökar och förmågan att avstöta allografter återställs. Av kliniskt intresse är data om den gynnsamma effekten av tymosininjektioner hos barn med ärftliga former av immunbrist, såväl som hos patienter med lymfopeni efter strålbehandling eller kemoterapi för maligna tumörer.

En mer detaljerad beskrivning av de relevanta faktorerna ges i immunologimanualer, eftersom de huvudsakligen kontrollerar immunologiska reaktioner. Samtidigt finns det data som gör det möjligt att inkludera tymuskörteln i det mer traditionella systemet för endokrin reglering i kroppen. Dessa data indikerar ett samband mellan tymuskörteln och aktiviteten hos andra endokrina körtlar. Antiserum mot hypofysvävnad orsakar således tymusatrofi hos nyfödda möss. Tvärtom orsakar antilymfocytserum degranulering av acidofila celler i den främre hypofysen, där tillväxthormon syntetiseras. Neonatal tymektomi leder också till liknande förändringar i hypofysen. Hos vuxna råttor leder borttagning av körteln till en ökning av nivån av tillväxthormon i blodet. Halten av TSH ökar också. Tymektomi orsakar en ökning av binjurarnas massa med en minskning av halten av askorbinsyra och kolesterol i dem, vilket fungerar som ett tecken på en ökning av binjurebarkens sekretoriska aktivitet. En ökning av nivån av kortikosteroider (särskilt aldosteron) i blodet hos tymektomiserade djur har också observerats. Data om dessa substansers (liksom könshormoners) inverkan på tymuskörtelns tillstånd är välkända. När det gäller tymusfaktorers inverkan på funktionen hos andra endokrina körtlar är resultaten av experimentella studier mindre säkra; kliniska data ger inte heller tydliga indikationer på förekomsten av motsvarande interaktioner.

Bland de metaboliska effekterna av tymektomi och tymosin är det värt att notera ökningen av triglyceridnivån i serum hos tymektomiserade djur och dess normalisering under påverkan av tymosin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]