Fanconi anemi: orsaker, symtom, diagnos, behandling

Fanconis anemi beskrevs första gången 1927 av den schweiziske barnläkaren Guido Fanconi, som rapporterade tre bröder med pancytopeni och fysiska defekter. Termen Fanconis anemi föreslogs av Naegeli 1931 för att beskriva kombinationen av familjär Fanconis anemi och medfödda fysiska defekter. Idag kräver diagnosen Fanconis anemi inte förekomst av medfödda missbildningar eller Fanconis anemi i sig. Fanconis anemi är en sällsynt autosomal recessiv sjukdom med en incidens på 1 av 360 000 födslar, med ett förhållande på 1,1:1 till förmån för pojkar.

Hittills är mer än 1 200 fall av Fanconi-anemi kända, och deras antal ökar snabbt till följd av införandet av laboratoriediagnostiska metoder som gör det möjligt att fastställa en diagnos av sjukdomen hos syskon till en patient med Fanconi-anemi redan före manifestationen av aplastisk anemi, såväl som hos patienter med karakteristiska missbildningar, men utan hematologiska avvikelser.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Orsaker till Fanconis anemi

Fanconis anemi är en autosomal recessiv sjukdom med variabel penetrans och genetisk heterogenitet. Heterozygot bärarskap förekommer med en frekvens av 1:300. Karyotypning av lymfocyter och fibroblaster hos patienter med Fanconis anemi avslöjar kromosomavvikelser i en stor andel av fallen. Man tror att de defekta generna som är ansvariga för minskningen av kroppens reparativa egenskaper finns i kromosomerna 22 och 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenes av Fanconis anemi

I benmärgen upptäcks minskad cellularitet, hämning av alla hematopoetiska bakterier (erytroid, myeloid, megakaryocytisk) och proliferation av fettvävnad. Hematopoetiska defekter vid Fanconis anemi är lokaliserade på stamcellsnivå. Hematopoetiska celler har en ökad mognadsperiod. Livslängden för erytrocyter hos barn med Fanconis anemi minskar signifikant (med 2,5-3 gånger).

Symtom på Fanconi-anemi

Medelåldern vid diagnos av Fanconi-anemi är 7,9 år för pojkar och 9 år för flickor, där 75 % av fallen av Fanconi-anemi diagnostiseras mellan 3 och 14 års ålder. Oro för Fanconi-anemi bör inte på något sätt begränsas av ålder: åldern vid diagnos varierar anmärkningsvärt mycket, från födseln till 48 år och från födseln till 32 år för kvinnor respektive män.

Det klassiska utseendet hos en patient med Fanconi-anemi är kortväxthet, mikrocefali, mikroftalmi, mörk hudton ("permanent solbränna"), områden med hyper- och hypopigmentering av hud och slemhinnor samt missbildade fingrar. Vid Fanconi-anemi påverkas olika organ och system av medfödda defekter och utvecklingsanomalier i ojämn grad. Cirka 6 % av patienterna har inga anomalier alls. Sådana fall har tidigare beskrivits i litteraturen under namnet Estren-Dameshek-anemi - efter författarna som 1947 beskrev två familjer med konstitutionell hypoplastisk anemi utan utvecklingsdefekter. Diagnosen Fanconi-anemi måste bekräftas med tester för kromosomöverkänslighet, särskilt eftersom utvecklingsanomalier kan vara vanliga för Fanconi-anemi och andra ärftliga aplastiska anemier, såsom kongenital dyskeratos. Svårighetsgraden av missbildningar kan variera kraftigt även inom en och samma familj: det finns många kända fall av Fanconi-anemi bland syskon, varav ett inte hade några missbildningar, medan det andra hade det.

Laboratoriesymptom på Fanconis anemi

Trelinjers aplasi är den vanligaste manifestationen av Fanconis anemi, men observationer av initialt hematologiskt intakta homozygoter har visat att trombocyto- eller leukopeni ofta föregår utvecklingen av pancytopeni. De första hematologiska avvikelserna vid Fanconis anemi upptäcks regelbundet efter luftvägsinfektioner, vaccinationer och ibland hepatit, vilket är typiskt för idiopatisk aplastisk anemi. Även i den preanemiska fasen kännetecknas Fanconis anemi av uttalad makrocytos, åtföljd av en signifikant ökning av nivån av fetalt hemoglobin. Benmärgspunktion är vanligtvis utarmad på hematopoetiska cellulära element, lymfocyter dominerar, plasmaceller, mastceller och stromala element hittas - en klinisk bild som inte kan skiljas från idiopatisk aplastisk anemi. Benmärgsaspirat avslöjar ofta dysmyelopoes och dyserytropoes, särskilt megaloblastoidism, vilket ledde Fanconi till att kalla denna anemi "perniciosiform". Benmärgsbiopsier i sjukdomens tidiga stadier avslöjar hypercellulära områden med aktiv kvarvarande hematopoies, vilka försvinner allt eftersom sjukdomen fortskrider.

Ett av de grundläggande fenomenen som är karakteristiska för blodkroppar hos patienter med Fanconis anemi är deras tendens att bilda specifika kromosomavvikelser - brott, systerbyten, endoreduplikationer under cellodling in vitro. Inkubation av PHA-stimulerade lymfocyter hos patienter med Fanconis anemi med bifunktionella alkyleringsmedel som orsakar DNA-tvärbindning mellan guanidinbaser belägna på både en och två komplementära kedjor - kvävesenap, platinapreparat, mitomycin och särskilt diepoxybutan - ökar kraftigt antalet avvikelser. Detta fenomen, kallat den klastogena effekten, ligger till grund för modern diagnostik och differentialdiagnostik av Fanconis anemi, eftersom spontana avvikelser antingen kan saknas hos patienter med Fanconis anemi eller förekomma hos patienter med andra syndrom, särskilt Nijmegens syndrom. Under inverkan av bifunktionella alkyleringsmedel saktar cellcykeln ner: cellerna hos patienter med Fanconis anemi stannar i G2-fasen av den mitotiska cykeln, vilket låg till grund för utvecklingen av ett annat diagnostiskt test för Fanconis anemi med hjälp av flödesfluorimetrimetoden.

Åldern för första uppkomsten av Fanconis anemi i en familj är ofta överensstämmande, men den kan också variera avsevärt, inklusive hos identiska tvillingar. Tidigare, i avsaknad av specifik behandling (androgener eller benmärgstransplantation) och endast blodtransfusioner, fortskred sjukdomen stadigt: 80 % av patienterna dog av komplikationer av pancytopeni inom 2 år efter diagnosen aplastisk anemi och nästan alla patienter dog efter 4 år. Det bör nämnas att flera fall av spontan förbättring och till och med fullständig återhämtning av hematologiska parametrar har registrerats.

De näst vanligaste hematologiska presentationerna av Fanconis anemi är akut leukemi och myelodysplastiska syndrom. Cirka 10 % av patienterna med Fanconis anemi, vars kliniska fall beskrivs i litteraturen, utvecklade senare akut leukemi. I alla fall, med undantag för 2, var leukemin myeloid. Det finns till och med fall av diagnos av Fanconis anemi hos en patient med kvarvarande cytopeni många år efter framgångsrik kemoterapi för AML. Frekvensen av myelodysplastiska syndrom är något lägre - cirka 5 %, och endast hos 1/5 av dessa patienter spårades vidare utveckling av MDS till AML, och flera patienter med MDS överlevde i mer än 10 år. Enligt studier från International Fanconis anemiregister är risken att utveckla AML eller MDS hos patienter med Fanconis anemi 52 % vid 40 års ålder. Karyotypiska avvikelser (monosomi 7, trisomi 21, deletion 1) upptäcks ofta, vilket gör att AML och MDS hos patienter med Fanconis anemi kan klassificeras som sekundära. Intressant nog är att även om risken att utveckla MDS/AML hos patienter med kromosomavvikelser är ungefär 10 gånger högre än utan dem, betyder förekomsten av kromosomavvikelser inte nödvändigtvis utveckling av MDS. Kloner som bär på avvikelser kan spontant försvinna eller ersätta varandra.

Förutom hematologiska avvikelser är patienter med Fanconis anemi benägna att utveckla tumörer. Risken att utveckla maligna tumörer hos patienter med Fanconis anemi är 10 %, varav 5 % är levertumörer och 5 % är andra tumörer. Tumörer är mindre vanliga hos barn - medelåldern då levertumörer diagnostiseras är 16 år, och för andra tumörer - 23 år. Levertumörer (hepatocellulärt karcinom, hepatom, adenom, etc.), såväl som pelios ("blodsjöar") är vanligare hos män (förhållande 1,6:1), och användning av androgener ökar risken för deras uppkomst. Samtidigt är extrahepatiska tumörer vanligare hos kvinnor (förhållande 3:1), även efter att tumörer i den gynekologiska sfären har exkluderats. De vanligaste formerna av cancer vid Fanconis anemi är skivepitelcancer i tungan och matstrupscancer, som står för mer än 30 % av alla extrahepatiska tumörer vid Fanconis anemi; andra tumörer är 5-7 gånger mindre vanliga.

Behandling av Fanconis anemi

Som redan nämnts kan symptomatisk behandling av aplastisk anemi vid Fanconis anemi inte radikalt förändra sjukdomens prognos. Den första och enda gruppen läkemedel hittills som kan förbättra prognosen på kort och medellång sikt vid Fanconis anemi är androgener. De användes först framgångsrikt för att behandla Fanconis anemi av Shahidi och Diamond 1959. I väst är den mest populära androgenen med relativt acceptabla biverkningar oximetolon (dos 2–5 mg/kg), i Ukraina används fortfarande metandrostenolon (dos 0,2–0,4 mg/kg). Vid behandling med androgener uppnås ett hematologiskt svar av varierande kvalitet hos cirka 50 % av patienterna. Effekten av androgener manifesteras efter 1–2 månader, sedan sker en ökning av nivån av leukocyter, och sist av allt ökar antalet blodplättar, och det tar ofta 6–12 månader att uppnå en platå i trombocytsvaret. När androgener sätts ut återfaller sjukdomen hos nästan alla patienter; Avsaknaden av återfall av pancytopeni efter utsättning av androgenbehandling har endast beskrivits hos ett litet antal patienter och var som regel associerad med pubertetens början. Det är därför som dosen av androgener bör minskas försiktigt efter att maximal hematologisk förbättring uppnåtts, utan att helt avbryta den. Användningen av androgener ökar avsevärt den förväntade livslängden hos patienter som svarade på behandling: medianlivslängden är 9 år efter diagnos jämfört med 2,5 år för de patienter för vilka androgenbehandling var ineffektiv. Tidigare, för att förhindra för tidig stängning av tillväxtzoner, ordinerades prednisolon i en dos på 5-10 mg varannan dag tillsammans med androgener; glukokortikosteroider har dock inget oberoende värde vid behandling av Fanconis anemi.

För närvarande är den enda metoden för slutgiltig botning av hematologiskt syndrom vid Fanconis anemi allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Totalt har mer än 250 hematopoetiska celltransplantationer utförts världen över för Fanconis anemi.

Problemet med att behandla leukemi och myelodysplastiska syndrom hos patienter med Fanconis anemi är särskilt komplicerat, eftersom den ökade känsligheten hos dessa patienters vävnader för många kemoterapeutiska medel och den minskade benmärgsreserven predisponerar för utveckling av allvarlig visceral och hematologisk toxicitet. Hittills har den stora majoriteten av mer än 100 patienter med Fanconis anemi med leukemi och myelodysplastiska syndrom avlidit. Som regel inträffar döden inom 2 månader efter diagnosen leukemi, även om fall av diagnos av Fanconis anemi många år efter framgångsrik behandling av akut leukemi indikerar åtminstone den teoretiska möjligheten till framgångsrik kemoterapi. En mer optimistisk prognos finns hos patienter med AML och MDS som genomgått allogen HSCT utan tidigare kemoterapi.

Vad är prognosen för Fanconis anemi?

Utan framgångsrik benmärgstransplantation har Fanconis anemi en allvarlig prognos. Patienter lider oftare och dör oftare, inte av anemi, utan av opportunistiska infektioner på grund av neutropeni och immunbrist eller ökad blödning på grund av trombocytopeni. Barn med Fanconis anemi har en ökad risk att utveckla icke-lymfoid leukemi (5–10 %).