Etomidat

Detta etomidat är ett karboxylerat imidazolderivat. Den består av två isomerer, men endast 11 (+) - isomeren är en aktiv substans. Som midazolam innehållande en imidazolring genomgår preparaten intramolekylär omlagring vid fysiologiskt pH, vilket resulterar i att ringen är stängd och molekylen förvärvar fettlöslighet. På grund av olösligheten i vatten och instabiliteten i den neutrala lösningen frisätts läkemedlet huvudsakligen som en 2% lösning innehållande 35 volymprocent propylenglykol. Till skillnad från tiopentalnatrium är etomidat kemiskt kompatibelt med muskelavslappnande medel, lidokain, vasoaktiva läkemedel.

Etomidat: en plats i terapi

Introducerades i klinisk praxis 1972, blev etomidat snabbt populärt bland anestesiologer på grund av dess gynnsamma farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper. Senare ledde frekventa biverkningar till en begränsning av dess användning. Under de senaste åren har det emellertid gjorts en översyn av fördelar / biverkningsförhållandena, och detta används igen i kliniken eftersom:

• etomidat orsakar en snabb sömnuppkomst och påverkar hemodynamiken minimalt
• sannolikheten och svårighetsgraden av biverkningar var överdriven;
• en rationell kombination med andra droger neutraliserar dess biverkningar;
• Utseendet på ett nytt lösningsmedel (fettemulsion) tillåtes minska förekomsten av biverkningar.

För närvarande används den huvudsakligen om snabb sekventiell induktion och intubation är nödvändiga hos patienter med kardiovaskulär patologi, respiratoriska sjukdomar, intrakranial hypertoni.

Tidigare användes detta etimidat även vid anestesi. Nu, på grund av biverkningar för detta ändamål, används den endast för kortsiktiga ingrepp och diagnostiska förfaranden, där uppvakningshastigheten är särskilt viktig. Hastigheten för återhämtning av psykomotoriska funktioner närmar sig metohexital. Varaktigheten av sömn efter en enda induktion är linjärt dosberoende - varje 0,1 mg / kg injicerade läkemedel ger cirka 100 sekunder sömn. Även om det inte finns några avgörande bevis som stöder de etisidatets anti-ischemiska egenskaper, används det allmänt i neurokirurgiska vaskulära ingrepp. Samtidigt beaktas dess förmåga att minska ökat intrakraniellt tryck. Hos patienter med trauma i samband med alkohol och / eller läkemedelsanvändning orsakar etomidat inte depression av hemodynamik och komplicerar inte postoperativ bedömning av mental status. Om det används vid elektrokonvulsiv terapi kan anfall längre vara längre än efter administrering av andra hypnotika.

Sederingen genom kontinuerlig infusion av etomidat är nu begränsad till en tidsram. Kort siktning föredras hos hjärtpatienter med hemodynamisk instabilitet.

Detta etimidat är oönskat för upprätthållande av anestesi och långvarig sedering.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Påverkan på centrala nervsystemet

Etomidat har en hypnotisk effekt, som är sex gånger starkare än den för metohexital och 25 gånger den av tiopentalnatrium. Analgetisk aktivitet, det gör han inte. Efter intravenös injektion av en induktionsdos av LS, kommer den snart att sova (för en cykel i underarmen - hjärnan).

Effekter på cerebralt blodflöde

Etomidat har en vasokonstriktiv effekt på hjärnans kärl och minskar MK (ca 30%) och PMOA (med 45%). Initialt ökat intrakraniellt tryck reduceras signifikant (till 50% efter administrering av stora doser), närmar sig normalt och förblir så efter intubation. BP ändras inte, så processorn ändras inte eller ökar. Reaktionen av blodkärl till koldioxidhalten bevaras. Induktionsdosen av etomidat minskar intraokulärt tryck (med 30-60%) för perioden med hypnotisk verkan av läkemedel.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Påverkan på hjärt-kärlsystemet

Den minsta effekten av etomidat på blodcirkulationen är dess huvudsakliga fördel gentemot andra induktionsmediciner. Huvudparametrarna för hemodynamik förblir oförändrade vid användning av konventionella induktionsdoser (0,2-0,4 mg / kg) med hjärtkirurgiska ingrepp hos hjärtpatienter. Med införandet av stora doser och hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom är hemodynamiska förändringar minimala. Blodtrycket kan minska med 15% på grund av en minskning av OPSS. Effekter på funktionen av kontraktilitet och konduktivitet är obetydliga. Hos patienter med mitral- eller aorta-ventiler kommer blodtrycket att minska med cirka 20% och takykardi kan uppträda. Hos geriatriska patienter orsakar induktion med etomidat, liksom dess underhållsinfusion, en minskning av blodflödet och syreförbrukningen i myokardiet med 50%.

Stabiliteten hos hemodynamiken bestäms delvis av den svaga stimuleringen av etimidat av sympatiskt nervsystem och baroreceptorer. På grund av bristen på smärtstillande egenskaper i LS, förhindras inte det sympatiska svaret på laryngoskopi och intubation av luftröret under induktion med etomidat.

Inverkan på andningsorganen

Effekten av etomidat vid andning är mycket svagare än med barbiturater. Det finns en kort (3-5 min) period av hyperventilering på grund av tachypnea. Ibland finns det en kort period av apné, särskilt med snabb administrering av droger. Detta ökar något PaCO2, men PaO2 ändras inte. Sannolikheten för apné ökar signifikant efter premedicinering och med co-induktion.

Effekter på mag-tarmkanalen och njurarna

Detta etimidat påverkar inte leverns och njurens funktion, även efter upprepad administrering.

[17], [18], [19], [20]

Effekt på det endokrina svaret

De data som uppstod på 1980-talet om förmågan hos etomidat att hämma syntesen av steroider fungerade som huvudorsaken till skepticism avseende användningen av detta läkemedel. Men senare jämförande studier har lett till slutsatsen att

• Efter induktion av etomidat är adrenokortisk undertryckning ett relativt kortvarigt fenomen;
• Det finns inga avgörande bevis på ett negativt kliniskt utfall associerat med induktionen av etomidat;
• etomidat är säkert för användning i stora traumatiska operationer med avseende på förekomsten av infektiösa komplikationer, hjärtinfarkt, hemodynamiska störningar.

[21], [22]

Effekt på neuromuskulär överföring

Det finns bevis på effekten av etomidat på det neuromuskulära blocket som orsakas av nondepolariserande muskelavslappnande medel.

I synnerhet minskar effekten av pankuronium och rocuronium - förbättras.

[23], [24], [25], [26], [27]

Farmakokinetik

Etomidat administreras endast in / i, varefter det snabbt fördelas i kroppen, är 75% bunden till plasmaproteiner. Fettlösligheten av droger är måttlig, vid ett fysiologiskt pH-värde av läkemedlets blod har en låg grad av jonisering. Distributionsvolymen i jämviktstillståndet är stor och varierar från 2,5 till 4,5 l / kg. Etomidatets kinetik beskrivs bättre av en tre-sektormodell. Den initiala fasen fördelning T1 / 2 är lika med omkring 2,7 minuter, omfördelning fas - 29 minuter, och vid eliminering fasen -. 2,9-3,5 h Metabolism etomidat sker i levern, primärt resteras hydrolys till motsvarande karboxylsyra ( den huvudsakliga inaktiva metaboliten) såväl som genom N-dealkylering. Hypotermi och nedsatt leverflöde kan kraftigt sakta ner metabolism av etomidat.

På grund av den intensiva metabolismen är leverns clearance ganska hög (18-25 ml / min / kg). Den totala clearance av etomidat är ungefär 5 gånger högre än den för natriumtiopenton. Ungefär 2-3% av drogerna utsöndras oförändrade av njurarna, resten metaboliseras i urinen (85%) och gallan (10-13%).

Hypoproteinemi kan orsaka en ökning av den fria fraktionen av etomidat i blodet och öka den farmakologiska effekten. Med levercirros dubblerar Vdss, men klareringen ändras inte, så T1 / 2beta ökar ungefär två gånger. Med ålder minskar fördelningsvolymen och clearance av etomidat. Den huvudsakliga mekanismen för snabb avbrytande av etomidats hypnotiska effekt är dess omfördelning i andra, mindre perfuserade vävnader. Därför har leverdysfunktion inte någon signifikant effekt på effektens varaktighet. Kumulation av droger är försumbar. Intensiv ämnesomsättning i kombination med de redan angivna egenskaperna hos etomidat låter dig injicera medicinen med upprepade doser eller långvarig infusion.

Elektroencefalografisk bild

EEG i anestesi med etomidat liknar effekten av barbiturater. Den initiala ökningen i amplituden hos alfavågor ersätts av gamma-vågaktivitet. Ytterligare fördjupning av anestesi åtföljs av det periodiska utseendet av undertryckande utbrott. Till skillnad från thiopentalnatrium spelas inte B-vågor in. Detta etomidat orsakar en dosberoende ökning av latens och en minskning av amplituden för tidiga kortikala reaktioner på auditiva impulser. Amplitude och latens av SSEP ökar, vilket ökar tillförlitligheten hos deras övervakning. Sen hjärnstamrespons ändras inte. Amplituden för MWP minskar i mindre utsträckning än vid användning av propofol.

Detta etomidat orsakar en ökning av konvulsiv aktivitet i det epileptiska fokuset och kan provocera epileptiska anfall. Detta används för topografisk förädling av webbplatser som är föremål för operativ borttagning. Högfrekvensen av myokloniska rörelser vid användning av etomidat är inte associerad med epileptiformliknande aktivitet. Det antas att orsaken kan vara en obalans i processerna av hämning och excitation i den thalamokortala interaktionen, eliminering av den undertryckande effekten av djupa subkortiska strukturer på extrapyramidalmotorisk aktivitet.

Detta etomidat minskar även frisättningen av glutamat och dopamin i den ischemiska zonen. Aktivering av NMDA-receptorer är inblandad i ischemisk hjärnskada.

[28], [29]

Interaktion

Bristen på smärtstillande effekt i etomidata bestämmer behovet av gemensamt bruk med andra läkemedel, främst med opioider. Opioider neutraliserar några av de oönskade effekterna av etomidat (smärta vid administrering, myokloni), men fentanylderivat saktar eliminering av etomidat. OBD bidrar också till att minska sannolikheten för myoklonus och, till skillnad från opioider, ökar inte risken för POND. Det är möjligt att intensifiera effekterna av antihypertensiva läkemedel i kombination med etomidat.

Kombinerad applicering av etomidat med ketamin genom titrering av doser minskar fluktuationer i blodtryck, hjärtfrekvens och koronär perfusionstryck hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Delning med andra intravenösa eller inandningsanestetika, opioider, antipsykotika, lugnande medel förändrar de tidsmässiga egenskaperna hos återhämtningen uppåt. Mot bakgrund av alkoholintaget förstärks verkan av etomidat.

Särskilda reaktioner

Smärta vid administrering

Smärta påverkar 40-80% av patienterna med administrering av etomidat, upplöst i propylenglykol (jämförbar med diazepam). Efter 48-72 timmar kan tromboflebit utvecklas. Såsom är fallet med andra sedativ-hypnotiska läkemedel (diazepam, propofol), är sannolikheten för smärta minskas genom användning av större vener och preliminär administrering av små doser av lidokain (20-40 mg) eller opioider. Tillfällig intra-arteriell administrering av etomidat åtföljs ej av lokala eller vaskulära lesioner.

Tecken på upphetsning och myoklonus

Användningen av etomidat åtföljs av utseendet av muskelrörelser under induktion av anestesi, vars frekvens varierar mycket (från 0 till 70%). Förekomsten av myoklonium förhindras effektivt genom premedicinering, inklusive en DB eller opioider (inklusive tramadol). Premedicinering minskar också sannolikheten för psykomotorisk agitation och postoperativt delirium, vilket uppträder oftare (upp till 80%) vid användning av etomidat än efter administrering av andra hypnotika som ses i / in. Frekvensen av myoklonier, smärta vid administrering och tromboflebit minskar med infusionstekniken för administration av etomidat. Hosta och hiccough observeras hos ca 0-10% av patienterna.

Med administrering av propofol uppträder myoklonus mindre frekvent än vid administrering av etomidat eller metohexital, men oftare än efter tiopentalnatrium. De observeras kort vid tidpunkten för induktion av anestesi eller under upprätthållande av anestesi mot bakgrund av självständig andning. Excitation är sällsynt.

Inhibering av andning

Etomidat orsakar sällan apné och hämmar lätt ventilation och gasutbyte.

Apné med användning av natriumoxybat inträffar när kirurgisk sova (dos av läkemedlet är 250-300 mg / kg). På grund av fördröjt uppvaknande efter kortvariga ingrepp blir det nödvändigt att upprätthålla luftvägsförmåga och hjälpventilation.

Hemodynamiska förändringar

Etomidat påverkar lite parametrarna för hemodynamik.

Allergiska reaktioner

Vid användning av etomidata uppstår allergiska reaktioner sällan och är begränsade till hudutslag. Läkemedlet orsakar inte histaminfrisättning i antingen friska eller patienter med reaktiva respiratoriska sjukdomar. Frekvensen för förekomst av hosta och hicka är jämförbar med den för induktion av metohexital.

[30], [31]

Postoperativt illamående och kräkningar syndrom

Traditionellt betraktades etomidat som ett läkemedel som ofta orsakar POND-syndrom. Enligt tidigare studier var förekomsten av detta syndrom 30-40%, vilket är dubbelt så sannolikt som efter användning av barbiturater. Att dela med opioider ökade bara sannolikheten för POT. Nyliga studier har emellertid ifrågasatt den höga emetogeniciteten hos etomidat.

Reaktion av uppvaknande

I anestesi med etomidata uppstår uppvaknandet snabbast, med tydlig orientering, en klar återuppbyggnad av medvetande och mentala funktioner. I sällsynta fall är excitation, neurologiska och psykiska störningar, asteni möjliga.

Andra effekter

Kontinuerlig infusion av höga doser etomidat kan leda till ett hyperosmolärt tillstånd på grund av propylenglykollösningsmedlet (osmolariteten hos läkemedlet är 4640-4800 mOsm / l). Denna oönskade effekt är signifikant reducerad i den nya doseringsformen etomidat (inte registrerad på ryska), gjord på grundval av medellångkedjiga triglycerider, varvid PM minskade osmolaliteten till 390 mOsm / l.

Försiktighetsåtgärder

Det är nödvändigt att överväga följande faktorer:

• ålder. Med ålder kan etimidatets längd öka något. Hos barn och äldre patienter bör induktionsdosen av etomidat inte överstiga 0,2 mg / kg;
• interventionstid Med långvarig användning av etomidatförtryck av steroidogenes i binjurarna är hypotension, elektrolytbalans och oliguri möjliga.
• samtidiga kardiovaskulära sjukdomar. Hos patienter med hypovolemi och under administreringen av stora doser av etomidat induktion (0,45 mg / kg) sänkt blodtryck kan vara betydande och åtföljande sänkning av antalet ST. För att utföra kardioversion föredras etomidat ur sikte på hemodynamisk stabilitet, men det kan göra det svårt att utvärdera elektrokardiogrammet (EKG) vid myoklonus förekomst.
• Samtidiga sjukdomar i andningssystemet har ingen signifikant effekt på doseringsregimen för etomidat;
• samtidig leversjukdom. Med cirrhosis ökar volymen av etomidatfördelningen, och upplösningen förändras inte, så dess T1 / 2 kan ökas avsevärt.
• sjukdomar som åtföljs av hypoalbuminemi, orsakar ökade effekter av etomidat. GHB kan indirekt förbättra diuresen;
• data om säkerheten för etomidata för fostret är frånvarande. Enstaka referenser anger dess kontraindikationer att använda under graviditet och amning. För analgesi vid förlossning är dess användning opraktisk på grund av brist på smärtstillande aktivitet;
• intrakraniell patologi. Försiktighet bör vidtas för att använda etomidat hos patienter med konversation av konvulsivt syndrom;
• anestesi på poliklinisk basis. Trots de utmärkta farmakokinetiska egenskaperna är den vida användningen av etomidat vid polykliniska förhållanden begränsad av högfrekvensen av exciteringsreaktioner. Gemensam användning av opioider och DB förlänger återhämtningstiden. Detta berövar etomidatfördelar vid användning på sjukhus en dag;

[32], [33]