Epstein-Barr virusviral hepatit

Epstein-Barr-virushepatit - termen, med vilket menas inte involverar levern i den patologiska processen i allmänhet, såsom i infektiös mononukleos och självständig form av Epstein-Barr-virala infektioner i vilka leverskada har uppstått i isolering och som inte åtföljs av en klinisk bild av infektiös mononukleos.

Denna form av Epstein-Barr-virusinfektion uppstår om Epstein-Barr-viruset har tropism inte till epitel i gallvägarna, men direkt till hepatocyterna. Trots det faktum att Epstein-Barr- viruset infekterade upp till 90% av befolkningen, fortsätter Epstein-Barr-virus-hepatit att betraktas som en sällsynt manifestation av infektion.

[1], [2]

Epidemisk Epstein-Barr Virus Hepatit

Epstein-Barr-viruset är allestädes närvarande bland den mänskliga befolkningen, det påverkar 80-100% av världens befolkning. Det första mötet med ett virus beror på sociala förhållanden. I utvecklingsländer och socialt missgynnade familjer smittas de flesta barn av 3 år och hela befolkningen efter ålder. I utveckling med korn och socialt fördelade familjer kan ett möte med Epstein-Barr-viruset inte förekomma för ungdomar.

Källan för infektion är sjuk och virusutdragare. Den huvudsakliga vägen för överföring av patogenen är luftburet, ofta inträffar infektion genom smittat saliv. Möjlig hemotransfusion och genital överföring av Epstein-Barr-viruset. Fall av vertikal överföring av detta virus från moder till foster beskrivs och det föreslås att Epstein-Barr-virus orsakar medfödda anomalier.

När Epstein-Barr viral hepatit infektion fördelaktiga sätt, som synes, är parenteral och perinatal när patogenen går direkt in i blodomloppet, förbi patientens lymfoid apparat.

[3], [4], [5], [6]

Vad orsakar Epstein-Barr virus hepatit?

Epstein-Barr virus för första gången i 1964-1965, odlade, brittiska forskare A. Epstein och J. Barr, efter vilken den namngavs, tillhör Epstein-Barr-virus till familjen Nerpesviridae innehåller DNA är sfäriska partiklar med en diameter av 180 nm. Viruset är känsligt för verkan av etern, väl förökas i cellodling, Burkitts lymfom, blodet hos patienter med infektiös mononukleos, leukemiceller och i kulturen i en frisk människa hjärnceller.

Epstein-Barr-virus innehåller följande antigener: viralt kapsidantigen (USA), kärnantigen (EBMA), tidigt antigen (EA) och membrantigen (MA). Tiden för utseende och biologisk betydelse av dessa antigener är inte densamma. Antigen hos viruskapten är sen. Membranantigen är ett komplex av produkter av tidiga och sena gener. Kärnantigenet är tidigt, eftersom det förekommer i syntesens infektion av virala partiklar under infektionens lytiska fas. Detektion av antikroppar mot nukleära och tidiga ytantigener i frånvaro av antikroppar mot sena antigener vittnar om akut infektion. Identifiering av antikroppar mot kapsidantigenet och det sena membranet i frånvaro av antikroppar mot tidiga antigener tjänar som en markör för långtidsinfektion, en latent infektion.

Subtyper av Epstein-Barr-viruset, som är specifika för en viss sjukdom eller terräng, existerar inte. Vid jämförelse hittades minimala skillnader mellan Epstein-Barr-stammar av virus isolerade från vissa geografiska områden och från olika patienter.

Patogenes av virus-hepatit från epstein-Barr-virus

Den patogenetiska mekanismen som orsakar destruktion av hepatocyter och utvecklingen av kolestas i EBV-infektion är inte fullständigt förstådd. Det finns förslag på att Epstein-Barr-viruset inte har en direkt cytopatisk effekt, men förstörelsen av dessa celler orsakas av den toxiska effekten av fria radikaler som är involverade i lipidperoxidation. Hos patienter med Epstein-Barr-virus infekteras autoantikroppar mot superoxiddismutasenzymet att neutralisera dess antioxidant effekt. Som ett resultat ackumuleras fria radikaler i hepatocyterna och orsakar deras nederlag.

Hos patienter med akut epstein-Barr virus hepatit finns höga koncentrationer av autoantikroppar mot superoxiddismutas. Det visade sig att de ovan angivna autoantikroppar in vitro antioxidant kapacitet minskning superoxiddismutas mer än 70%, vilket leder till cytolys av celler i odling på grund av aktivering av lipidperoxidation. Återvinning och normalisering av leverns funktionella tillstånd hos patienter med epstein-Barr-virus-hepatit åtföljs av en kraftig minskning av antikroppsnivåerna mot superoxiddismutas.

Dessutom en mekanism för antikroppsberoende cellulär cytolys av celler som infekterats av Epstein-Barr-virus, utveckling under påverkan av T-suppressor och naturliga mördarceller. När ikteriska bildar en spetsig Epstein-Barr-virushepatit EBV-DNA detekteras övervägande i CD3-, CD4- och CD8-lymfocyter, under det att i infektiös mononukleos patienter utan gulsot huvudsakligen infekterade B-lymfocyter av perifert blod, vilket indikerar att den möjliga inblandningen av T-lymfocyter i utvecklingen av svår akut Epstein-Barr viral hepatit. Men det finns indikationer och att allvarliga ikteriska Epstein-Barr viral hepatit infekterade med Epstein-Barr-virus är en T-cellinfiltration, men inte leverceller.

Vid bildandet av en isolerad lesion av hepatocyter i Epstein-Barr-virus-hepatit kan en omedelbar inträde av orsaksmedlet i blodet under parenteral infektion spela en viktig roll. Sålunda behöver frågan om möjliga mekanismer för hepatocytskador av Epstein-Barr-virusen ytterligare undersökning.

Pathomorphology

Histopatologiska förändringar av Epstein-Barr-virus-hepatit har inte studerats tillräckligt.

I akuta Epstein-Barr-virus hepatit morfologiska förändringar i levervävnader är typiska för akut hepatit av olika etiologi, och kan åtföljas av kolangit och endoteliitom. Sålunda etiologin av sjukdomen bekräftas inte bara detektering av kapsid antigen av Epstein-Barr-virus IgM och IgG, DNA EBV-serum, utan även identifieringen av en DNA-hepatocyter EBV genom PCR och antigener Epstein-Barr-virus (i synnerhet, latent membranprotein LMP) immunohistokemisk metoder.

I levern, under loppet av portalfibros, åtminstone - i loberna, det finns lymfoid cellinfiltration, retikuloendoteliala hyperplasi i stroman, men utan att störa lobulär strukturen av levern. I fall som rör gulsot, biliär markant bildningen av blodproppar, galla pigmentavsättning i hepatocyter centrala zoner lobulus fenomen ödem, degenerering av hepatocyter och spridda grupper av hepatocyt nekros.

Variant Epstein-Barr virusinfektion är akut kolestatisk hepatit med akut cholecystit hos skolåldern och vuxna. Morfologiska förändringar innefattar nekros av leverparenchyma och lymfocytisk infiltration.

Morfologiska förändringar i kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit skiljer sig inte heller väsentligt från de hos viral hepatit hos en annan etiologi. I immunokompetenta patienter diagnostiseras en lägre grad av histologisk aktivitet jämfört med immunkompromiterade personer. Kronisk Epstein-Barr virus hepatit hos barn präglas av mononukleär infiltration och en måttlig expansion av bindväv i levern. I ett antal fall representeras den cellulära sammansättningen hos infiltrationen med Epstein-Barr-virus-hepatit övervägande av CD3- och CD8-lymfocyter.

När Epstein-Barr-virala infektioner i transplantatlever hepatocyter EBV DNA detekterades genom PCR och antigener Epstein-Barr-virus - immunhistokemi inkluderande protein absid till gp220. Epstein-Barr virusviral hepatit utvecklas hos dessa patienter, åtföljd av lymfohistiocytisk och immunoblastisk infiltration. Den högsta histopatologiska aktiviteten hos levern detekteras i biopsiprov med den högsta DNA-koncentrationen av EBV, bekräftar ytterligare den etiologiska rollen för Epstein-Barr-virus i utvecklingen av hepatit.

Symptom på Epstein-Barr Virus Hepatit

Epstein-Barr virus hepatit kan ha både akut och kronisk kurs.

Akut Epstein-Barr virusviral hepatit

Det finns anledning att tro att leverskador utvecklas hos 80-90% av patienterna med Epstein-Barr-virusinfektion. Samtidigt förblir en ökning av aktiviteten hos levercellsenzymer ofta odiagnostiserad.

Akut Epstein-Barr-virus hepatit kan förekomma i anicterisk, mild, måttlig och i enskilda fall - i svår och jämn fulminant form.

Inkubationsperioden för Epstein-Barr-virus-hepatit är inte exakt fastställd. Förmodligen är det 1-2 månader.

Preglozhtushny period. Sjukdomen börjar i de flesta fall gradvis. Under denna period av sjukdomen upplever patienterna minskad aptit, svaghet, huvudvärk och buksmärta. I sällsynta fall - en ökning av kroppstemperaturen till 38 ° C. Inga orofaryngeala skador, lymfkörtelförstoring, atypiska mononukleära celler i perifert blod detekteras inte hos någon patient.

Varaktigheten av den pre-jaundiced perioden av den förvärvade initial manifest Epstein-Barr virusviral hepatit är ungefär 3-5 dagar, med en genomsnittlig form av 4-7 dagar,

Den icteric perioden. Hos patienter med gulsot kvarstår symtomen på förgiftning och ökar till och med. Hos vissa patienter finns det inga kliniska manifestationer av den pre-jaundiced perioden. Den manifesta formen av viral hepatit Epstein-Barr hos dessa patienter gör sin debut med utseende av gulsot.

Sålunda inte de kliniska symptomen och laboratorievärden under akut viral hepatit Epsgayna-Barr barn inte avvika väsentligt från de hos viral hepatit B, C och andra. Hos patienter som inte detekterades symptom associerade med infektiös mononukleos.

Varaktigheten av den icteric perioden är 15-22 dagar i mild form och 17-26 dagar vid en måttlig form.

Post-geléperioden karakteriseras av normalisering av patientens välbefinnande, minskning av leverens och miltens storlek, en signifikant minskning av enzymernas aktivitet.

Resultat av akut epstein-Barr virus hepatit. Sjukdomsförloppet kan vara akut (35% av fallen) och resultera i återhämtning med fullständig återställning av leverns funktionella tillstånd i termer av 1 till 3 månader. Hos 65% av patienterna i resultatet av den manifesta Epstein-Barr-virushepatit tar sjukdomen en kronisk kurs

[7], [8], [9]

Kronisk Epstein-Barrviral viral hepatit

Kronisk Epstein-Barr-virus hepatit kan bildas som en primär kronisk process eller i resultatet av den initiala manifesta Epstein-Barr-virushepatit. Samtidigt har patienten inte en infektiös mononukleos

Den minsta processaktiviteten råder hos patienter (cirka 70%), hos 20-25% av patienterna diagnostiseras lågt och i 6-10% - måttlig aktivitet av processen i levern.

Hos 3/4 patienter diagnostiseras mild till moderat och måttlig leverfibros i 12-15%. Cirka 10% av patienterna har ingen leverfibros. Tecken på allvarlig fibros och levercirros avslöjas tyst i enskilda patienter med förvärvad kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit.

Kliniska manifestationer och laboratorieindikatorer i perioden med förvärring av förvärvad kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit skiljer sig inte i princip från de hos barn med viral hepatit hos en annan etiologi.

Under eftergivningsperioden är symtom på förgiftning hos patienter med förvärvad kronisk Epstein-Barr virus hepatit praktiskt taget frånvarande. I de flesta patienter försvinner extrahepatiska manifestationer. Mått på lever och mjälte reduceras, men fullständig normalisering observeras inte. Lesioner av orofarynx, förstorade lymfkörtlar, atypiska mononukleära celler i det perifera blodet detekteras inte. I blodserumet överskrider enzymaktiviteten inte normala värden.

Förvärvat Epstein-Barr-virus hepatit kan utvecklas både som en primär kronisk process och i utfallet av den initiala manifestinfektionen. Kliniska symptom motsvarar i detta fall dem som har akut och kronisk viral hepatit av varierande svårighetsgrad. I 3/4 fall diagnostiseras mild leverfibros. Lesioner av orofarynx, förstorade lymfkörtlar, atypiska mononukleära celler i perifert blod detekteras inte hos patienter.

[10], [11], [12], [13], [14]

Congenital viral hepatitis Epstein-Warr

Congenital Epstein-Barr virus hepatit har nästan alltid en primär kronisk kurs, i vissa fall kombinerad med nederlag av andra organ och system (CNS, gallkanaler, etc.).

Bland barn med medfödd kronisk Epstein-Barr virus hepatit diagnostiseras cirka 60% med minimal, 20% - låg, 10% - måttlig och 6-8% - uttalad aktivitet av processen i levern.

Hälften av barnen visar svaga symptom, i 1/4 - måttlig leverfibros. Tecken på allvarlig fibros och levercirros finns hos 20% av barn med medfödd kronisk Epstein-Barr virus hepatit.

Kliniska manifestationer och laboratorieindex med medfödd kronisk viral hepatit Epstein-Barr skiljer sig inte i princip från de hos viral hepatit B.S. Et al.

Under eftergivningsperioden är symtom på förgiftning hos barn med medfödd kronisk Epstein-Barr virus hepatit praktiskt taget frånvarande. I de flesta barn försvinner extrahepatiska manifestationer. Dimensionerna i levern och mjälten reduceras, men fullständig normalisering observeras inte. I blodserumet överskrider enzymaktiviteten inte normala värden. Lesioner av orofarynx, förstorade lymfkörtlar, atypiska mononukleära celler i det perifera blodet detekteras inte.

Congenital Epstein-Barr virus hepatit utvecklas alltid som en primär kronisk process. Leverans nederlag kan kombineras med andra utvecklingsmissbildningar. Kliniska manifestationer förvärvade Epstein-Barr-virushepatit motsvarar dem med akut och kronisk viral hepatit varierande svårighetsgrad i 3/4 fall bildade intetsägande och måttlig leverfibros.

[15], [16], [17], [18], [19]

Epstein-Barr-virushepatit hos patienter som genomgick levertransplantation

Hos patienter som genomgått levertransplantation. Epstein-Barr virus hepatit observeras i cirka 2% av fallen, vilket bekräftas genom histologisk undersökning och detektion av EBV DNA i leverbioptag. Epstein-Barr virus hepatit utvecklas i genomsnitt 45 dagar efter levertransplantation. Leverans nederlag kan utvecklas under de första 6 månaderna efter organtransplantation. Den största risken för utveckling av Epstein-Barr-virus hepatit noteras hos mottagare som erhåller antilymphocytterapi.

I detta fall kan Epstein-Barr-viruset orsaka avstötning av en infekterad transplantation. Diagnosen i sådana fall bekräftas morfologiskt och genom att avslöja genomet av Epstein-Barr-viruset i hepatocyter. EBV DNA-nivåer hos dessa patienter skilde sig inte från den virusbelastningen hos patienter med post-transfusion lymfoproliferativ syndrom har Epstein-Barr-virus etiologi länge varit väl studerat smitt komplikation av organtransplantation. Tidig diagnos av Epstein-Barr-virushepatit kan förhindra avstötning av transplantatet eller i rätt tid börja en kamp med avslag.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Diagnos av epine-Barr-virus viral hepatit

Epstein-Barr viral hepatit diagnostiseras på-set av kliniska biokemiska och serologiska data. Tillåter misstänkt hepatit, särskilt när riktningar av en historia av närvaroparenterala manipulationer för 1-2 månader före denna sjukdom i frånvaro av virusmarkörer hos blodserum - starten av sjukdomen i formen astenodispepticheskih fenomen - sjukdomskänsla, svaghet, försämring aptit åtföljs av en ökning i lever och hyperenzymemia hepatit (a, B, C, D, G, CT) och andra. Den slutliga diagnosen är baserad på detektion av specifika antikroppar i serum mot antigener Epstein-Barr-virus klass IgM, EBV-DNA i blod, med lune, urin.

Dagen för akut och kronisk viral hepatit Epstein-Barr kännetecknas av cytolyssyndrom. För indikationen av cytolysesyndrom används bestämning av aktiviteten av aminotransferaser (ALT, ACT) och LDH-fraktioner (LDG-4, LDG-5) allmänt. Ökad aktivitet av levercellsenzymer är karakteristisk för akut hepatit och scenen för exacerbation av kronisk hepatit Epstein-Barr-virusetiologi. Graden av ökad aktivitet hos hepatiska cellens enzymer vid olika former av Epstein-Barr-virus-hepatit motsvarar den för viral hepatit hos en annan etiologi.

I närvaro av gulsot är det viktigt att bestämma nivån av totalt bilirubin och förhållandet mellan dess konjugerade och okonjugerade fraktioner.

Aktiviteten av den inflammatoriska processen i levern till viss del återspeglar proteinspektret för blodserum. I de flesta fall behåller barn med kronisk Epstein-Barr virus hepatit en normal nivå av totalt protein i blodserumet (65-80 g / l). Hos patienter med kronisk viral hepatit Epstein-Barr bildas disproteinemi genom att sänka nivån av albuminer och öka fraktionen av y-globuliner. Naturen av disproteinemi är måttlig, det når en signifikant utsträckning endast hos vissa patienter, när albuminnivån faller under 45% och nivån på y-globulin överstiger 25%.

Med förhöjning av kronisk Epstein-Barr-virus hepatit är minskningen av indikatorerna för den proteinsyntetiska funktionen av hem större, desto tyngre är inflammatorisk process i levern. Brott i blodkoagulationssystemet (hypokoagulering) av varierande grad utvecklas hos patienter med kronisk hepatit, huvudsakligen genom att minska leverens syntetiska funktion.

Ultraljudsbilden i levern med akut och kronisk Epstein-Barr-virus hepatit skiljer sig inte från den hos viral hepatit hos en annan etiologi.

Dopplerultraljudsmetod tillämpas .För bestämma blodflödet i portvenen och närvaron portocaval anastomoser som gör det möjligt att diagnostisera portal hypertension, inklusive i patienter med cirros EBV-etiologi.

Morfologiska studier möjliggör en objektiv bedömning av arten av den patologiska processen i levern, dess orientering och fungerar också som ett av de obligatoriska kriterierna för effektiviteten av behandlingen. Resultaten av punkteringsbiopsier kan ha en avgörande differentiell diagnostisk betydelse. Med en tillräcklig mängd punkterad lever är den erhållna morfologiska informationen avgörande för bedömningen av aktiviteten, graden av fibros av kronisk hepatit och valet av terapeutisk taktik.

[26], [27], [28], [29], [30], [31]

Epstein-Barr behandling av viral hepatit

Som etiotropisk terapi för Epstein-Barr-virusinfektion används acyklovir och ganciklovir. Antiviral behandling kombineras framgångsrikt med intravenösa immunoglobuliner för behandling av isolerad Epstein-Barr-virushepatit hos levertransplantatmottagare på grund av cytostatisk terapi.

Nyligen har det uppnåtts en framgångsrik erfarenhet av användning av rituximab, en monoklonal anti-CD20-antikropp, vid kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit hos mottagare av donornyre. Samtidigt elimineras perifer B-lymfocyter och celler som producerar EBV-kodat mRNA. Mot bakgrund av behandlingen normaliserar nivån av levercellsenzymer och det morfologiska mönstret i levern förbättras. För samma ändamål används preparat av rekombinant interferon a.

Under övervakning i en av de kliniker där Epstein-Barr-virushepatit behandlades fanns 21 barn som fick behandling med viferon för kronisk Epstein-Barr-virushepatit. Bland dem, 12 barn med förvärvade och 9 - med medfödd Epstein-Barr virus hepatit. 17 barn var under 1 år, 2 - från 1 till 3 år, 2 - över 3 år.

För behandling av kronisk Epstein-Barr virusviral hepatit, fick 16 barn monoterapi med viferon i rektala suppositorier, 5-viferon i kombination med intravenösa immunoglobuliner. Dosen av interferon är 5 miljoner IE / m2, 3 gånger i veckan.

Behandlingstiden var 6 månader hos 11 patienter, 9 månader på 6 och 12 månader hos 4 barn. Kriterier för effektiviteten av interferonbehandling bestämdes i enlighet med EUROHEP: s samförstånd.

Kontrollgruppen bestod av 23 barn, inklusive 16 patienter med förvärvad akut och 7 förvärvad kronisk hepatit Epstein-Barr-virusetiologi. Dessa barn fick grundläggande terapi, inklusive endast koleretic, vitaminpreparat och hepatoprotektorer.

Mot bakgrund av viferonoterapii i 2 barn (9,5%) hade en primär biokemisk och i 2 (9,5%) - den primära virologiska, och en (4,8%) - stabil virologiska, och en (4,8%) - på lång sikt virologisk, hos 7 (33,3%) - långsiktig fullständig remission. I 8 (38,1%) fanns det ingen eftergift. Det fanns inga signifikanta skillnader i effektiviteten av behandling av barn med medfödd och förvärvad Epstein-Barr virus hepatit.

Således var andelen barn med kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit, som utvecklade fullständig remission mot viferonbehandling, låg - cirka 30%. Den kombinerade gruppen barn som utvecklade någon eftergift utgjorde dock 61,9% av det totala antalet patienter. Samtidigt fanns det inga remisser hos mer än 1/3 av patienterna. Samtidigt hade inga barn från kontrollgruppen spontan eftergift.

För att svara på frågan om beroendet av frekvensen för att uppnå remission med Epstein-Barr-virus-hepatit mot bakgrunden av terapi från behandlingsregimen identifierades två grupper. De första inkluderade patienterna som fick monoterapi med viferon, den andra - mottagna viferon i kombination med intravenösa immunoglobuliner.

Det fanns inga signifikanta skillnader i svårighetsgraden av cytolys hos patienter från olika grupper. Endast en tendens till en lägre cytolys observerades mot bakgrund av kombinerad behandling med viferon och intravenösa immunoglobuliner. Värdena på p varierade från p> 0,05 till p> 0,1.

Detta mönster observerades också vid utvärderingen av virusets replikativa aktivitet vid kronisk Epstein-Barr-virus-hepatit hos barn behandlade med olika regimer. Frekvensen för detektering av EBV-DNA vid inmatningen av den dynamiska observationen var praktiskt taget oförändrad hos barn från båda grupperna. Endast något mindre replikativ aktivitet hos viruset observerades hos patienter på grund av behandling med viferon i kombination med intravenösa immunoglobuliner. Värdena på p varierade från p> 0,05 till p> 0,2.

[32], [33], [34], [35]