Epstein-Barr viral hepatit.

Epstein-Barr viral hepatit är en term som inte innebär leverns inblandning i den patologiska processen i allmänhet, som till exempel vid infektiös mononukleos, utan en oberoende form av Epstein-Barr-virusinfektion, där leverskador uppstår isolerat och inte åtföljs av den kliniska bilden av infektiös mononukleos.

Denna form av Epstein-Barr-virusinfektion uppstår när Epstein-Barr-viruset har en tropism inte för gallvägsepitelet, utan direkt för hepatocyter. Trots att upp till 90 % av befolkningen är infekterad med Epstein-Barr-viruset, fortsätter Epstein-Barr-virushepatit att betraktas som en sällsynt manifestation av infektionen.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi av Epstein-Barr viral hepatit

Epstein-Barr-viruset är utbrett bland den mänskliga befolkningen och drabbar 80–100 % av världens befolkning. Det första kontakten med viruset beror på sociala förhållanden. I utvecklingsländer och socialt missgynnade familjer smittas de flesta barn vid 3 års ålder, och hela befolkningen vid vuxen ålder. I utvecklade länder och socialt gynnade familjer kan kontakten med Epstein-Barr-viruset inträffa först i tonåren.

Smittkällan är sjuka människor och virusutsöndrare. Den huvudsakliga överföringsvägen för patogenen är luftburen, ofta sker infektion genom infekterad saliv. Blodtransfusion och sexuell överföring av Epstein-Barr-viruset är möjliga. Fall av vertikal överföring av detta virus från mor till foster har beskrivits och det har föreslagits att Epstein-Barr-viruset orsakar medfödda missbildningar.

Vid Epstein-Barr-virushepatit är de dominerande infektionsvägarna tydligen parenterala och perinatala, då patogenen kommer in i blodomloppet direkt och förbi patientens lymfoida apparat.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Vad orsakar Epstein-Barr-virushepatit?

Epstein-Barr-viruset odlades först 1964-1965 av de engelska forskarna E. Epstein och I. Barr, efter vilka det fick sitt namn. Epstein-Barr-viruset tillhör familjen Herpesviridae, innehåller DNA och har sfäriska partiklar med en diameter på 180 nm. Viruset är känsligt för eter och reproducerar sig väl i en kultur av Burkitts lymfomceller, blod från patienter med infektiös mononukleos, leukemiceller och i en kultur av hjärnceller från en frisk person.

Epstein-Barr-viruset innehåller följande antigener: viralt kapsidantigen (VCA), nukleärt antigen (EBMA), tidigt antigen (EA) och membranantigen (MA). Tidpunkten för uppträdande och den biologiska betydelsen av dessa antigener är inte densamma. Det virala kapsidantigenet är sent. Membranantigenet är ett komplex av tidiga och sena genprodukter. Det nukleära antigenet är tidigt eftersom det under den lytiska fasen av infektionen föregår syntesen av viruspartiklar. Detektion av antikroppar mot nukleära och tidiga ytantigener i frånvaro av antikroppar mot sena antigener indikerar en akut infektion. Detektion av antikroppar mot kapsidantigenet och sent membranantigen i frånvaro av antikroppar mot tidiga antigener fungerar som en markör för en långvarig infektion - latent infektion.

Det finns inga sjukdoms- eller platsspecifika subtyper av Epstein-Barr-virus. Jämförelser har visat minimala skillnader mellan Epstein-Barr-virusstammar isolerade från vissa geografiska områden och från olika patienter.

Patogenes av Epstein-Barr-virushepatit

Den patogenetiska mekanismen som orsakar hepatocytförstörelse och kolestasutveckling vid EBV-infektion är inte helt klarlagd. Det finns förslag om att Epstein-Barr-viruset inte har en direkt cytopatisk effekt, men att förstörelsen av dessa celler orsakas av den toxiska effekten av fria radikaler som är involverade i lipidperoxidation. Patienter med Epstein-Barr-virusinfektion har autoantikroppar mot enzymet superoxiddismutas, vilket neutraliserar dess antioxidanta effekt. Som ett resultat ackumuleras fria radikaler i hepatocyter och orsakar deras skada.

Höga koncentrationer av autoantikroppar mot superoxiddismutas har observerats hos patienter med akut Epstein-Barr-virushepatit. Det har fastställts att ovan nämnda autoantikroppar in vitro minskar superoxiddismutas antioxidantkapacitet med mer än 70 %, vilket leder till cytolys i cellkulturen på grund av aktivering av lipidperoxidationsprocesser. Återhämtning och normalisering av leverns funktionella tillstånd hos patienter med Epstein-Barr-virushepatit åtföljs av en kraftig minskning av nivån av antikroppar mot superoxiddismutas.

Dessutom beskrivs mekanismen för antikroppsberoende cellulär cytolys av celler som drabbats av Epstein-Barr-virus, vilka utvecklas under inverkan av T-suppressorer och naturliga mördare. Vid ikteriska former av akut Epstein-Barr-virushepatit detekteras EBV-DNA huvudsakligen i CD3-, CD4- och CD8-lymfocyter, medan vid infektiös mononukleos hos patienter utan gulsot huvudsakligen B-lymfocyter i perifert blod infekteras, vilket indikerar T-lymfocyters möjliga deltagande i utvecklingen av svåra former av akut Epstein-Barr-virushepatit. Det finns dock också indikationer på att det vid svåra ikteriska former av Epstein-Barr-virushepatit är infiltratets T-celler som infekteras med Epstein-Barr-viruset, inte hepatocyterna.

I bildandet av isolerade skador på hepatocyter vid Epstein-Barr-virushepatit kan en viktig roll spelas av direkt inträde av patogenen i blodet under parenteral infektion. Således kräver frågan om möjliga mekanismer för skador på hepatocyter av Epstein-Barr-viruset ytterligare studier.

Patomorfologi

Histopatologiska förändringar vid Epstein-Barr-virushepatit har inte studerats tillräckligt.

Vid akut Epstein-Barr-virushepatit är morfologiska förändringar i levervävnaden typiska för akut hepatit av andra etiologier och kan åtföljas av kolangit och endotelit. I detta fall bekräftas sjukdomens etiologi inte bara genom detektion av Epstein-Barr-virusets kapsidantigen IgM och IgG, EBV-DNA i blodserumet, utan också genom detektion av EBV-DNA i hepatocyter med hjälp av PCR och Epstein-Barr-virusantigener (i synnerhet det latenta membranproteinet LMP) med immunhistokemiska metoder.

I levern längs portalkanalerna, mer sällan - inuti lobuli, sker lymfoidcellsinfiltration, hyperplasi av retikuloendotelstroma, men utan störning av leverns lobulära struktur. I fall som åtföljs av gulsot noteras bildandet av galltromber, avsättning av gallpigment i hepatocyter i lobulernas centrala zoner, ödem, hepatocytdystrofi och disseminerad nekros av hepatocytgrupper.

En variant av Epstein-Barr-virusinfektion är akut kolestatisk hepatit med akut kolecystit hos skolbarn och vuxna. Morfologiska förändringar inkluderar nekros i leverparenkym och lymfocytinfiltration.

Morfologiska förändringar vid kronisk Epstein-Barr-virushepatit skiljer sig inte heller fundamentalt från de vid viral hepatit av andra etiologier. Samtidigt diagnostiseras immunkompetenta patienter med en lägre grad av histologisk aktivitet jämfört med immunsupprimerade personer. Kronisk Epstein-Barr-virushepatit hos barn kännetecknas av mononukleär infiltration och måttlig proliferation av bindväv i levern. I vissa fall representeras infiltratets cellulära sammansättning vid Epstein-Barr-virushepatit huvudsakligen av CD3- och CD8-lymfocyter.

Vid Epstein-Barr-virusinfektion i levertransplantation detekteras EBV-DNA i hepatocyter med hjälp av PCR och Epstein-Barr-virusantigener detekteras med immunhistokemisk metod, inklusive gp220-apsideproteinet. Dessa patienter utvecklar Epstein-Barr-virushepatit, åtföljd av lymfohistiocytisk och immunoblastisk infiltration. I detta fall detekteras den största histopatologiska aktiviteten av processen i levern i biopsier med maximala koncentrationer av EBV-DNA, vilket ytterligare bekräftar Epstein-Barr-virusets etiologiska roll i utvecklingen av hepatit.

Symtom på Epstein-Barr-virushepatit

Epstein-Barr-virushepatit kan ha både akut och kroniskt förlopp.

Akut Epstein-Barr-virushepatit

Det finns anledning att tro att leverskador utvecklas hos 80–90 % av patienter med Epstein-Barr-virusinfektion. Ökad aktivitet av hepatocellulära enzymer förblir dock ofta odiagnostiserad.

Akut Epstein-Barr-virushepatit kan förekomma i anicteriska, milda, måttliga och i enstaka fall allvarliga och till och med fulminanta former.

Inkubationstiden för Epstein-Barr-virushepatit har inte fastställts exakt. Den tros vara 1–2 månader.

Preikterperioden. Sjukdomen börjar gradvis i de flesta fall. Under denna period av sjukdomen upplever patienterna minskad aptit, svaghet, huvudvärk och buksmärtor. I sällsynta fall stiger kroppstemperaturen till 38 °C. Ingen patient har lesioner i orofarynx, förstorade lymfkörtlar eller atypiska mononukleära celler i det perifera blodet.

Varaktigheten av den preikteriska perioden vid förvärvad initial manifest Epstein-Barr-virushepatit är 3–5 dagar i mild form och 4–7 dagar i måttlig form.

Gulsotperiod. Hos patienter efter att gulsot har uppstått kvarstår symtomen på förgiftning och till och med förvärras. Hos vissa patienter saknas kliniska manifestationer från perioden före gulsot. Den manifesta initiala formen av Epstein-Barr-virushepatit hos dessa patienter debuterar med gulsotsuppkomsten.

Således skiljer sig kliniska symtom och laboratorieparametrar vid akut viral hepatit Epsom-Barr hos barn inte fundamentalt från de vid viral hepatit B, C etc. Patienter uppvisar inte symtom som är karakteristiska för infektiös mononukleos.

Den ikteriska periodens längd är 15–22 dagar vid mild form och 17–26 dagar vid måttlig form.

Den post-ikteriska perioden kännetecknas av normalisering av patientens välbefinnande, en minskning av leverns och mjältens storlek och en signifikant minskning av enzymaktiviteten.

Utfall av akut Epstein-Barr-virushepatit. Sjukdomsförloppet kan vara akut (35 % av fallen) och sluta med återhämtning med fullständig återställning av leverns funktionella tillstånd inom 1 till 3 månader. Hos 65 % av patienterna, vid manifest Epstein-Barr-virushepatit, tar sjukdomen ett kroniskt förlopp.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk Epstein-Barr-virushepatit

Kronisk Epstein-Barr-virushepatit kan utvecklas som en primär kronisk process eller som ett resultat av initialt manifest Epstein-Barr-virushepatit. I detta fall har patienterna ingen historia av infektiös mononukleos.

Hos patienter dominerar minimal processaktivitet (cirka 70 %), 20–25 % av patienterna diagnostiseras med låg aktivitet och 6–10 % med måttlig processaktivitet i levern.

Hos 3/4 av patienterna diagnostiseras mild leverfibros, hos 12–15 % måttlig leverfibros. Cirka 10 % av patienterna har ingen leverfibros. Tecken på svår leverfibros och cirros upptäcks endast hos enstaka patienter med förvärvad kronisk Epstein-Barr-virushepatit.

Kliniska manifestationer och laboratorieparametrar under exacerbationsperioden av förvärvad kronisk Epstein-Barr-virushepatit skiljer sig inte fundamentalt från de hos barn med viral hepatit av andra etiologier.

Under remissionsperioden är berusningssymtom praktiskt taget frånvarande hos patienter med förvärvad kronisk Epstein-Barr-virushepatit. Extrahepatiska manifestationer försvinner hos de flesta patienter. Lever och mjälte krymper i storlek, men deras fullständiga normalisering observeras inte. Inga lesioner i orofarynx, förstorade lymfkörtlar eller atypiska mononukleära celler detekteras i perifert blod. Enzymaktiviteten i blodserumet överstiger inte normala värden.

Förvärvad Epstein-Barr-virushepatit kan utvecklas både som en primär kronisk process och som ett resultat av den initialt manifesta infektionen. Kliniska symtom motsvarar i detta fall de vid akut och kronisk virushepatit av varierande svårighetsgrad. I 3/4 av fallen diagnostiseras mild leverfibros. Lesioner i orofarynx, förstorade lymfkörtlar och atypiska mononukleära celler i perifert blod hos patienter detekteras inte.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Medfödd viral hepatit Epstein-Warr

Medfödd Epstein-Barr-virushepatit har nästan alltid ett primärt kroniskt förlopp, i vissa fall i kombination med skador på andra organ och system (CNS, gallvägar etc.).

Bland barn med kongenital kronisk Epstein-Barr-virushepatit diagnostiseras cirka 60 % med minimal, 20 % med låg, 10 % med måttlig och 6–8 % med svår aktivitet i processen i levern.

Hälften av barnen har mild leverfibros och 1/4 har måttlig leverfibros. Tecken på svår leverfibros och cirros finns hos 20 % av barn med kongenital kronisk Epstein-Barr-virushepatit.

Kliniska manifestationer och laboratorieparametrar vid medfödd kronisk viral hepatit Epstein-Barr skiljer sig inte fundamentalt från de vid viral hepatit B, C etc.

Under remissionsperioden är symtom på förgiftning hos barn med medfödd kronisk Epstein-Barr-virushepatit praktiskt taget frånvarande. Hos de flesta barn försvinner extrahepatiska manifestationer. Lever- och mjältstorleken minskar, men deras fullständiga normalisering observeras inte. I blodserumet överstiger inte enzymaktiviteten normala värden. Lesioner i orofarynx, förstorade lymfkörtlar och atypiska mononukleära celler i perifert blod detekteras inte.

Medfödd Epstein-Barr-virushepatit utvecklas alltid som en primär kronisk process. Leverskador kan kombineras med andra utvecklingsdefekter. Kliniska manifestationer av förvärvad Epstein-Barr-virushepatit motsvarar de vid akut och kronisk virushepatit av varierande svårighetsgrad. I 3/4 av fallen utvecklas mild och måttlig leverfibros.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Epstein-Barr-virushepatit hos patienter som genomgår levertransplantation

Hos patienter som har genomgått levertransplantation observeras Epstein-Barr-virushepatit i cirka 2 % av fallen, vilket bekräftas genom histologisk undersökning och detektion av EBV-DNA i leverbiopsi. Epstein-Barr-virushepatit utvecklas i genomsnitt 45 dagar efter levertransplantation. Leverskador kan utvecklas under de första 6 månaderna efter organtransplantation. Den största risken att utveckla Epstein-Barr-virushepatit observeras hos mottagare som har fått antilymfocytbehandling.

I detta fall kan Epstein-Barr-viruset orsaka avstötning av det infekterade transplantatet. I sådana fall bekräftas diagnosen morfologiskt och genom att identifiera Epstein-Barr-virusgenomet i hepatocyter. Nivåerna av EBV-DNA hos sådana patienter skiljer sig inte från virusmängden hos patienter med posttransfusionslymfoproliferativt syndrom av Epstein-Barr-virusetiologi, en långvarig och välstuderad infektiös komplikation vid organtransplantation. Tidig diagnos av Epstein-Barr-virushepatit gör det möjligt att förhindra transplantatavstötning eller att snabbt påbörja kampen mot avstötning.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnos av Epstein-Barr-virushepatit

Epstein-Barr-virushepatit diagnostiseras baserat på en kombination av kliniska, biokemiska och serologiska data. Sjukdomens debut i form av astenodyspeptiska symtom - sjukdomskänsla, svaghet, aptitlöshet, åtföljt av förstorad lever och hyperfermentemi - gör att man kan misstänka hepatit, särskilt om anamnesen indikerar förekomst av parenterala manipulationer 1-2 månader före den aktuella sjukdomen och i avsaknad av markörer för viral hepatit (A, B, C, D, G, TT), etc. i blodserumet. Den slutliga diagnosen ställs baserat på detektion av specifika antikroppar mot Epstein-Barr-virusantigener av IgM-klassen i blodserumet, EBV-DNA i blod, saliv, urin.

Cytolyssyndrom är typiskt för akut och kronisk viral hepatit Epstein-Barr. Bestämning av aminotransferasaktivitet (ALAT, ASAT) och LDH-fraktioner (LDH-4, LDH-5) används ofta för att indikera cytolyssyndrom. Ökad aktivitet av levercellsenzymer är typiskt för akut hepatit och exacerbationsstadiet av kronisk hepatit Epstein-Barr av viral etiologi. Graden av ökning av aktiviteten hos levercellsenzymer i olika former av Epstein-Barr-virushepatit motsvarar den vid viral hepatit av andra etiologier.

Vid gulsot är det viktigt att bestämma nivån av totalt bilirubin och förhållandet mellan dess konjugerade och okonjugerade fraktioner.

Aktiviteten i den inflammatoriska processen i levern återspeglas till viss del av proteinspektrumet i blodserumet. I de flesta fall har barn med kronisk Epstein-Barr-virushepatit en normal nivå av totalt protein i blodserumet (65-80 g/l). Hos patienter med kronisk Epstein-Barr-virushepatit bildas dysproteinemi på grund av en minskning av albuminnivån och en ökning av γ-globulinfraktionen. Dysproteinemins natur är måttlig och når endast betydande svårighetsgrad hos vissa patienter när albuminnivån sjunker under 45 % och γ-globulinnivån överstiger 25 %.

Under exacerbation av kronisk Epstein-Barr-virushepatit är minskningen av indexen för proteinsyntetisk funktion av hem mer signifikant ju svårare den inflammatoriska processen i levern är. Störningar i blodkoagulationssystemet (hypokoagulation) i varierande grad utvecklas hos patienter med kronisk hepatit, främst på grund av en minskning av leverns syntetiska funktion.

Ultraljudsbilden i levern vid akut och kronisk Epstein-Barr-virushepatit skiljer sig inte från den vid viral hepatit av andra etiologier.

Doppler-ultraljudsmetoden används för att bestämma blodflödet i portvensystemet och förekomsten av portokavala anastomoser, vilket möjliggör diagnos av portalhypertension, inklusive hos patienter med levercirros av EBV-etiologi.

Morfologiska studier möjliggör en objektiv bedömning av den patologiska processens natur i levern, dess riktning och fungerar också som ett av de obligatoriska kriterierna för behandlingens effektivitet. Resultaten av en punktionsbiopsi kan ha ett avgörande differentialdiagnostiskt värde. Vid en tillräcklig storlek på leverpunktionen är den erhållna morfologiska informationen av avgörande betydelse för att bedöma aktiviteten, graden av fibros vid kronisk hepatit och för att välja terapeutisk taktik.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Behandling av Epstein-Barr-virushepatit

Acyklovir och ganciklovir används som etiotropisk behandling vid Epstein-Barr-virusinfektion. Antiviral behandling kombineras framgångsrikt med intravenösa immunglobuliner för behandling av isolerad Epstein-Barr-virushepatit hos levertransplantationspatienter mot bakgrund av cytostatisk behandling.

Nyligen har det gjorts framgångsrika erfarenheter med användning av rituximab, som är en monoklonal anti-CD20-antikropp, vid kronisk Epstein-Barr-virushepatit hos mottagare av donatornjurar. I detta fall sker en eliminering av perifera B-lymfocyter och celler som producerar EBV-kodat mRNA. Under behandlingen normaliseras nivån av levercellsenzymer och den morfologiska bilden i levern förbättras. Rekombinanta interferon a-preparat används för samma ändamål.

Under observation på en av klinikerna där behandling av Epstein-Barr-virushepatit utfördes fick 21 barn Viferon-behandling för kronisk Epstein-Barr-virushepatit. Bland dem hade 12 barn förvärvad och 9 med kongenital Epstein-Barr-virushepatit. 17 barn var under 1 år, 2 - från 1 till 3 år, 2 - över 3 år.

För behandling av kronisk Epstein-Barr-virushepatit fick 16 barn monoterapi med Viferon i rektala suppositorier, 5 med Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner. Interferondosen är 5 miljoner IE/m2, 3 gånger i veckan.

Behandlingstiden var 6 månader för 11 patienter, 9 månader för 6 och 12 månader för 4 barn. Kriterierna för interferonbehandlingens effektivitet fastställdes i enlighet med EUROHEP:s konsensus.

Kontrollgruppen bestod av 23 barn, inklusive 16 patienter med förvärvad akut och 7 med förvärvad kronisk Epstein-Barr-virushepatit. Dessa barn fick grundläggande behandling, inklusive endast koleretiska läkemedel, vitaminpreparat och leverskyddsmedel.

Mot bakgrund av viferonbehandling hade 2 barn (9,5 %) primär biokemisk, 2 (9,5 %) primär virologisk, 1 (4,8 %) stabil virologisk, 1 (4,8 %) långvarig virologisk och 7 (33,3 %) långvarig fullständig remission. Ingen remission observerades hos 8 (38,1 %). Inga signifikanta skillnader i behandlingseffektiviteten hos barn med kongenital och förvärvad Epstein-Barr-virushepatit observerades.

Således var andelen barn med kronisk Epstein-Barr-virushepatit som utvecklade fullständig remission mot bakgrund av viferonbehandling låg - cirka 30 %. Den sammanlagda gruppen av barn som utvecklade viss remission utgjorde dock 61,9 % av det totala antalet patienter. Samtidigt saknades remission hos mer än 1/3 av patienterna. Under samma tidsram utvecklades inte spontan remission hos något barn från kontrollgruppen.

För att besvara frågan om beroendet av frekvensen av uppnådd remission vid Epstein-Barr-virushepatit under behandling identifierades två grupper. Den första inkluderade patienter som fick monoterapi med Viferon, den andra - de som fick Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner.

Det fanns inga signifikanta skillnader i svårighetsgraden av cytolysen hos patienter från olika grupper. Endast en tendens till lägre svårighetsgrad av cytolysen noterades mot bakgrund av kombinerad behandling med Viferon och intravenösa immunglobuliner. P-värdena varierade från p>0,05 till p>0,1.

Ett liknande mönster observerades vid bedömning av virusets replikativa aktivitet vid kronisk Epstein-Barr-virushepatit hos barn som behandlats enligt olika scheman. Frekvensen av EBV-DNA-detektion under dynamisk observation var praktiskt taget densamma hos barn från båda grupperna. Endast något lägre replikativ aktivitet hos viruset observerades hos patienter som behandlades med Viferon i kombination med intravenösa immunglobuliner. P-värdena varierade från p>0,05 till p>0,2.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]