Exalieff

Exalief är ett antiepileptiskt läkemedel.

Indikationer Exalieff

Det är indicerat för eliminering av lokala epileptiska anfall (med eller utan sekundärt generaliseringsstadium) hos vuxna (som adjuvant läkemedel).

Släpp formulär

Den tillverkas i tablettform (volymen av en tablett är 800 mg). En blisterförpackning innehåller 10 tabletter. En förpackning innehåller 2, 3 och 6 eller 9 blisterremsor.

Farmakodynamik

Den exakta verkningsmekanismen för eslikarbazepinacetat är okänd, men elektrofysiologiska tester in vitro har visat att den aktiva komponenten och dess nedbrytningsprodukter stabiliserar inaktiverade spänningsstyrda natriumkanaler. Detta förhindrar deras aktivering, vilket gör att periodisk neuronal excitabilitet kan upprätthållas.

Eslikarbazepinacetat med sina aktiva sönderfallsprodukter förhindrar uppkomsten av epileptiska anfall i prekliniska modeller, vilket gör det möjligt att förutsäga den antikonvulsiva effekten på människor. Samtidigt manifesteras dess farmakologiska egenskaper hos människor huvudsakligen genom den aktiva sönderfallsprodukten av denna substans - eslikarbazepin.

Farmakokinetik

Den aktiva substansen metaboliseras till eslikarbazepin. Vid oralt intag förblir plasmakoncentrationen av den aktiva substansen vanligtvis under de kvantitativa bestämningsvärdena. Maximal koncentration av eslikarbazepin observeras 2-3 timmar efter tablettintag. Läkemedlets biotillgänglighet anses vara hög, eftersom antalet observerade nedbrytningsprodukter i urinen motsvarar mer än 90 % av den intagna dosen av den aktiva substansen.

Metabolitsyntesen med plasmaprotein är ganska låg (<40 %) och är inte beroende av substansens koncentration. In vitro-tester visar att närvaron av diazepam med warfarin, fenytoin och digoxin med tolbutamid har liten effekt på syntesen av substansen med protein - detsamma observeras i motsatt riktning.

Den aktiva komponenten omvandlas efter den första leverpassagen intensivt och mycket snabbt genom hydrolys till sin huvudsakliga aktiva nedbrytningsprodukt – eslikarbazepin.

Den når sin maximala plasmakoncentration 2–3 timmar efter intag av läkemedlet, och steady-state-koncentration observeras efter 4–5 dagars tabletttagning en gång dagligen. Detta motsvarar en effektiv halveringstid på cirka 20–24 timmar. Vid testning på friska frivilliga och vuxna med epilepsi var den synbara halveringstiden 10–20 respektive 13–20 timmar.

En liten andel av följande nedbrytningsprodukter observeras i plasma: oxkarbazepin, såväl som R-likarbazepin (har farmakologiska egenskaper), och dessutom konjugat av den aktiva substansen med nedbrytningsprodukten, såväl som R-likarbazepin tillsammans med oxkarbazepin och glukuronsyra.

Tabletternas aktiva komponent påverkar inte kroppens egen reningskoefficient och ämnesomsättning.

Experimentella tester på färska humana hepatocyter visade att eslikarbazepin svagt kan inducera aktiviteten av UGT1A1-isoenism, vilken är involverad i glukuronideringsprocesser.

Utsöndringen av läkemedlets nedbrytningsprodukter sker huvudsakligen via njurarna (oförändrade och i form av konjugat tillsammans med glukuronsyra). Samtidigt utgör eslikarbazepin tillsammans med dess glukuronid mer än 90 % av de nedbrytningsprodukter som utsöndras via urinen (ungefär 2/3 utsöndras i form av eslikarbazepin och ytterligare 1/3 som glukuronid).

Dosering och administrering

Oral administrering, oavsett födointag. Läkemedlet är ett hjälpläkemedel under antikonvulsiv behandling. Tabletten kan delas i lika stora halvor.

Den initiala dagliga dosen är 400 mg per dag (engångsdos). Efter 1–2 veckors behandling kan den ökas till 800 mg. Med hänsyn till den enskilda patientens svar på behandlingen är det tillåtet att öka den dagliga dosen till 1200 mg engångsdos.

[ 2 ]

Använd Exalieff under graviditet

Det finns ingen information om användning av läkemedlet hos gravida kvinnor. Djurförsök har visat att läkemedlet har reproduktionstoxicitet.

Det är nödvändigt att omvärdera lämpligheten av att använda läkemedlet om graviditet planeras eller redan har inträffat under behandlingen. I detta fall bör Exalief förskrivas i lägsta effektiva doser, och dessutom, om möjligt, åtminstone under första trimestern, bör monoterapi användas.

Patienter bör varnas för att användning av läkemedel ökar risken för medfödda defekter hos fostret, och dessutom bör de ges möjlighet att genomföra prenatala screeningprocedurer.

Kontra

Bland kontraindikationerna för läkemedlet:

• intolerans mot läkemedlets aktiva komponent, såväl som andra derivat av karboxamid (såsom karbamazepin eller oxkarbazepin) eller hjälpämnen;
• AV-block (II eller III grad);
• svår njursvikt (det finns otillräcklig information om användning av läkemedel i denna patientgrupp);
• svår leversvikt (farmakokinetiken för den aktiva komponenten i Exalief har inte studerats i denna patientgrupp);
• barn under 18 år (eftersom det inte finns några data om läkemedlets effektivitet och säkerhet i ovan nämnda patientgrupp).

Bör tas med försiktighet:

• äldre patienter (65+ år) (eftersom det inte finns tillräcklig information om säkerheten vid läkemedelsanvändning i denna grupp);
• om det finns en låg nivå av tyroxin i blodet;
• vid hjärtledningsstörningar eller i kombination med läkemedel som förlänger PR-intervallet;
• vid måttlig eller mild njursvikt (i sådana fall justeras dosen efter kreatininclearance) eller leversvikt (i detta fall bör försiktighet iakttas, eftersom kliniska data gällande denna patientkategori är begränsade);
• vid hyponatremi.

Bieffekter Exalieff

Biverkningarna var generellt måttliga till milda och förekom huvudsakligen i de tidiga stadierna av behandlingen.

Biverkningar beror vanligtvis på läkemedlets dosering och är relaterade till det faktum att det tillhör karboxamidgruppen. Oftast observerades sådana manifestationer som utveckling av illamående och svår huvudvärk med yrsel, samt en känsla av dåsighet, under studier av patienter som lider av epilepsi. Dessutom observerades följande symtom:

• lymfatiska och hematopoetiska system: anemi utvecklas sällan, ännu mer sällan – trombocytopeni eller leukopeni;
• Immunsystemet: tecken på överkänslighet har ibland uppträtt;
• endokrina systemorgan: hypotyreos utvecklas ibland;
• näring och ämnesomsättning: i sällsynta fall utvecklas en minskad eller tvärtom en ökning av aptiten, och dessutom fetma, elektrolytobalans och hyponatremi. Dehydrering eller kakexi förekommer också i sällsynta fall;
• psykiska störningar: depression, apati, nervositet, irritabilitet, agitation observeras ibland. Sömnlöshet, förvirring, gråtmildhet, instabilt humör, utveckling av ADHD är möjlig, liksom hämning av psykomotoriska reaktioner, uppkomsten av psykotiska störningar och utveckling av ett stressigt tillstånd;
• NS-organ: oftast finns det en känsla av dåsighet eller yrsel; huvudvärk, tremor, uppmärksamhetsstörningar eller motorisk koordinationsstörning är också ganska vanliga. Mindre vanliga är amnesi eller minnesstörningar, balansstörningar, svår dåsighet, dysestesi, lugnande effekt eller afasi. Sådana manifestationer som letargi, dystoni, luktstörningar, obalans i det autonoma nervsystemet, cerebellär ataxi eller cerebellärt syndrom är möjliga. Dessutom kan nystagmus, tal- och sömnfasstörningar, grand mal-anfall, nervneuropati, brännande känsla, dysartri, ageusti och hypoestesi utvecklas;
• synorgan: oftast dimsyn eller dubbelseende; sällan – oscillopsi, synstörningar eller tillhörande rörelser i ögonen, rodnad i ögonslemhinnan, sackadiska rörelser eller smärta i ögonen;
• hörselorganen tillsammans med labyrintsjukdomar: oftast uppstår yrsel; ibland – hörselnedsättning, buller eller smärta i öronen;
• hjärt-kärlsystemet: bradykardi eller dess sinusform uppträder ibland, och dessutom en känsla av hjärtrytm. Dessutom utvecklas ibland hypo- eller hypertoni, liksom ortostatisk kollaps;
• luftvägar, bröstben och mediastinum: ibland utvecklas smärta i bröstbenet, näsblod och dessutom dysfoni;
• Mag-tarmkanalen: oftast kräkningar med illamående och diarré; ibland - gastrit, obehag eller smärta i buken, gaser, dyspeptiska symtom, muntorrhet samt obehag i epigastriet. Dessutom duodenit, enkel gingivit eller dess hypertrofiska form, IBS, tjärliknande avföring, tandvärk och stomatit, samt dysfagi och pankreatit;
• lever och gallvägar: leverdysfunktion observeras ibland;
• subkutan vävnad och hud: oftast förekommer utslag; mer sällan utvecklas torr hud, alopeci, hud- eller nagelskador, samt erytem eller hyperhidros;
• bindväv och muskuloskeletala vävnader: smärta i nacke eller rygg, såväl som muskler, uppträder ibland;
• njurar och urinvägar: sällan - infektiös process eller nokturi;
• mjölkkörtlar tillsammans med reproduktionssystemet: ibland utvecklas menstruationscykelrubbningar;
• Allmänna reaktioner: oftast – gångstörningar och trötthetskänsla; i sällsynta fall förekommer sjukdomskänsla, perifert ödem, asteni, kalla extremiteter, sjukdomskänsla och frossa;
• Instrumentella data och analyser: ibland sker en minskning/ökning av blodtrycket, och även viktminskning, en minskning av det diastoliska eller sura blodtrycket. Det är också möjligt att minska natrium- eller hemoglobinkoncentrationen i blodet, minska hematokrittalet och även koncentrationen av T3 eller T4. Aktiviteten hos levertransaminaser, koncentrationen av triglycerider och hjärtfrekvensen kan öka.

[ 1 ]

Överdos

Oavsiktlig överdosering av läkemedlet orsakar följande symtom - hemiplegi, yrsel och ostadig gång. Exalief har ingen specifik motgift.

I sådana fall vidtas stödjande åtgärder och eliminering av symtom på sjukdomen. Vid behov elimineras nedbrytningsprodukterna av läkemedlets aktiva substans effektivt genom hemodialys.

Interaktioner med andra droger

Eslikarbazepinacetat omvandlas aktivt till substansen eslikarbazepin och utsöndras huvudsakligen genom glukuronidering. In vitro-studier visar att eslikarbazepin fungerar som en svag inducerare av CYP3A4-isoenzymet, och även av UDP-GT. Detta gör att vi kan dra slutsatsen att eslikarbazepin kan inducera metabolismen av olika läkemedel in vivo (metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4-isoenzymet eller genom konjugering via UDP-GT).

I början av användningen av Exalief, eller under perioden med läkemedelsutsättning eller doseringsändring, förvärvar enzymerna ny aktivitet under loppet av 2–3 veckor. Denna fördröjning måste beaktas före och under användning av andra läkemedel som kräver dosjustering när de används i kombination med Exalief.

Eslikarbazepin hämmar aktiviteten hos isoenzymet CYP2C19, vilket kan resultera i möjligheten till dosberoende interaktioner med läkemedel som primärt metaboliseras av ovan nämnda isoenzym.

Vid testning på friska frivilliga resulterade kombinationen av den aktiva komponenten Exalief (800 mg en gång dagligen) och karbamazepin (400 mg två gånger dagligen) i en minskning av effekten av den aktiva nedbrytningsprodukten eslikarbazepin (med cirka 32 %). Denna effekt beror troligen på induktionen av glukuronideringsprocessen. Det bör noteras att effekten av karbamazepin tillsammans med dess nedbrytningsprodukt, karbamazepinepoxid, inte förstärktes. Med tanke på varje patients individuella svar på behandlingen är det därför möjligt att dosen av Exalief behöver ökas vid kombination av läkemedlet med karbamazepin. Studier har visat att kombinerad användning med karbamazepin ökar risken för följande biverkningar hos en patient: diplopi (hos cirka 11,4 % av alla patienter); motorisk koordinationsstörning (hos cirka 6,7 % av alla patienter); och yrsel (hos cirka 30 % av alla patienter). Dessutom är det möjligt att andra specifika biverkningar kan förstärkas, vilket kan orsakas av kombinationen av ovanstående medicinska element.

Tester med friska frivilliga har visat att kombinerad användning av läkemedlet med fenytoin i en daglig dos på 1200 mg (engångsdos) försvagade eslikarbazepins effektivitet (med cirka 31–33 %) – denna effekt utvecklas troligen på grund av induktion av glukuronideringsprocesser. Under denna tid noterades också en ökning av fenytoins effekt (medelvärde - cirka 31–35 %). Denna effekt antas orsakas av hämningen av isoenzymet CYP2C19. Med tanke på den enskilda patientens svar på behandlingsprocessen kan det därför vara nödvändigt att öka dosen av Exalief och samtidigt minska dosen av fenytoin.

Glukuronidering är den huvudsakliga metabolismvägen för eslikarbazepin och lamotrigin. Som ett resultat finns det en möjlighet till interaktion mellan dessa läkemedel. Tester med friska frivilliga som fick eslikarbazepinacetat en gång i en mängd av 1200 mg per dag visade att deras interaktion är ganska svag (det sker en minskning av lamotrigins effektivitet med cirka 15%) - detta gör det möjligt att undvika dosjusteringar. På grund av den individuella reaktionen hos varje organism kan dock en sådan interaktion hos vissa patienter orsaka läkemedelssignifikanta effekter.

Vid testning av interaktionen mellan topiramat och eslikarbazepinacetat som togs samtidigt (i en engångsdos på 1200 mg) på friska frivilliga observerades inga signifikanta förändringar i effekten av de senare, men topiramats effektivitet minskade med 18 % (detta beror troligen på en minskad biotillgänglighet av substansen). I sådana fall är ingen dosjustering nödvändig.

En analys av farmakokinetiska data som erhållits under fas 3-testning (hos vuxna patienter med epilepsi) visade att kombination med levetiracetam eller valproat inte påverkar effekten av eslikarbazepin, men denna information stöds inte av resultaten från interaktionstester mellan dessa läkemedel.

Administrering av Zebinix (engångsdos på 1200 mg dagligen) till kvinnor som använder orala preventivmedel resulterar i en minskning av den systemiska exponeringen för levonorgestrel och etinylestradiol (medelvärden: 37 respektive 42 %). Det antas att effekten beror på induktion av CYP3A4-isoenzymet.

Kvinnor som behåller sin reproduktiva potential rekommenderas att använda beprövade preventivmetoder under läkemedlets intag, samt fram till slutet av den aktuella menstruationscykeln - efter att den har avbrutits.

Studier på friska frivilliga med kombinationen av läkemedlet (engångsdos på 800 mg) och simvastatin visade en minskning av den systemiska exponeringen av det senare med cirka 50 %. Denna reaktion beror sannolikt på induktion av isoenzymet CYP3A4. Samtidig administrering av dessa två läkemedel kan kräva en ökning av dosen simvastatin.

Vid testning av en kombination av Exalief (1200 mg dosering) med rosuvastatin hos friska frivilliga observerades en minskning av den systemiska effekten av det senare (den genomsnittliga indikatorn var 36-39%). Det var inte möjligt att fastställa orsaken till denna interaktion, men det antas att orsaken är en kränkning av aktiviteten hos rosuvastatinöverföring eller en kombination av denna faktor med processen att inducera metabolismen av detta ämne. På grund av att sambandet mellan aktiviteten och effekten av läkemedel ännu inte har identifierats är det nödvändigt att noggrant övervaka patientens svar på behandlingen (till exempel övervaka kolesterolnivåerna).

När Exalief (1200 mg dos) kombinerades med warfarin observerades en liten (23 %) men statistiskt signifikant minskning av det senares effektivitet. Ingen effekt av läkemedlet på blodkoagulering eller de farmakokinetiska egenskaperna hos R-warfarin observerades. Eftersom individuella reaktioner på denna läkemedelskombination hos patienter (i de första behandlingsstadierna eller efter avslutad behandling) kan variera, är det nödvändigt att noggrant övervaka INR-övervakningsindikatorerna.

Under interaktionstester på friska frivilliga mellan läkemedlet (1200 mg dos) och digoxin observerades ingen effekt av eslikarbazepinacetat på de farmakokinetiska parametrarna för digoxin. Dessa data tyder på att Zemalief inte påverkar substansen P-glykoprotein.

Eftersom den aktiva komponenten i Exalief har en liknande struktur som tricykliska antikroppar, finns det en teoretisk möjlighet för dess interaktion med MAO-hämmare.

[ 3 ]

Förvaringsförhållanden

Läkemedlet förvaras under normala förhållanden för medicinska preparat, oåtkomligt för små barn. Temperaturen får inte överstiga 30 °C.

Hållbarhetstid

Exalief är tillåtet att användas i 2 år från läkemedlets utgivningsdatum.