Diagnos av läkemedelsinducerad leverskada

Läkemedelsinducerad leverskada orsakas oftast av antibiotika, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), hjärt-kärl-, neuro- och psykotropa läkemedel, dvs. i stort sett alla moderna läkemedel. Man bör anta att alla läkemedel kan orsaka leverskador, och vid behov kontakta tillverkare och organisationer som ansvarar för säkerheten hos de läkemedel som används.

När man intervjuar patienten eller dennes anhöriga är det nödvändigt att ta reda på dosen, metoden och varaktigheten för läkemedlens intag, samt hur de använts tidigare.

Läkemedelsinducerad leverskada uppstår vanligtvis 5–90 dagar efter att läkemedelsbehandlingen påbörjats. En positiv effekt av läkemedelsutsättning indikeras när transaminasaktiviteten minskar med 50 % inom 8 dagar efter läkemedelsutsättning. Upprepad administrering av läkemedlet är oacceptabelt. Upprepad leverskada på grund av oavsiktlig administrering tjänar dock som bevis på läkemedlets hepatotoxicitet.

Leversjukdomar av andra etiologier är uteslutna: hepatit (A, B, C) och autoimmun leversjukdom, samt gallvägsobstruktion.

I svåra fall kan leverbiopsi hjälpa till med diagnosen. Läkemedelsinducerad leverskada kännetecknas av fettlever, granulom, gallgångsskador, zonal nekros och ospecifika förändringar i hepatocyter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hepatocytnekroszon 3

Levercellsskador orsakas sällan av själva läkemedlet; det orsakas vanligtvis av en toxisk metabolit. Läkemedelsmetaboliserande enzymer aktiverar den kemiskt stabila formen av läkemedlet och omvandlar det till polära metaboliter. Dessa metaboliter, som är kraftfulla alkylerande, arylerande eller acetylerande ämnen, binder kovalent till levermolekyler som är viktiga för hepatocyternas funktion, vilket resulterar i nekros. Detta följs av utarmning av intracellulära avgiftande ämnen, särskilt glutation. Dessutom producerar oxidativa reaktioner som involverar cytokrom P450 metaboliter med en oparad elektron, de så kallade fria radikalerna. De kan binda kovalent till proteiner och omättade fettsyror i cellmembran och, genom att orsaka lipidperoxidation (LPO), leda till deras skada. Som ett resultat av överdriven kalciumkoncentration i cytosolen och undertryckande av mitokondriefunktionen dör hepatocyten. Nekros är mest uttalad i zon 3, där den högsta koncentrationen av läkemedelsmetaboliserande enzymer observeras, och syretrycket i sinusoidblodet är minimalt. Fettlever hos hepatocyter utvecklas, men den inflammatoriska reaktionen är obetydlig.

Taktik för läkemedelsinducerad leverskada

	Anteckningar
Misstanke om någon drog	Tillverkaren och de organisationer som ansvarar för säkerheten hos de läkemedel som används bör kontaktas.
Läkemedelshistoria	Ta reda på alla mediciner som tas, deras dosering, behandlingstid och tidigare användning
Stoppa mottagningen	Snabb minskning av transaminasnivåer
Uppföljningsbesök	Vanligtvis oavsiktligt intag; avsiktligt intag är sällsynt
Uteslutning av andra leversjukdomar	Hepatit A, B, C och autoimmuna sjukdomar; gallvägsobstruktion
Leverbiopsi	Om nödvändigt; fettlever, granulom, zonal hepatit, gallgångsskador är karakteristiska

Levernekros är dosberoende. Detta tillstånd kan reproduceras i djurförsök. Andra organ påverkas också, och njurskador är ofta den viktigaste. Mild övergående gulsot observeras i milda fall. Biokemisk undersökning visar en signifikant ökning av transaminasaktiviteten. PV ökar snabbt. Ljusmikroskopi av levern visar tydligt avgränsad nekros i zon 3, diffusa fettförändringar och en mild inflammatorisk reaktion. Ibland detekteras uttalad periportal fibros. Ett typiskt exempel på en sådan reaktion är paracetamolförgiftning.

Svårighetsgraden av zon 3-nekros kan vara oproportionerlig i förhållande till dosen av det intagna läkemedlet. Nekrosmekanismen kan i sådana fall inte förklaras av en direkt cytotoxisk effekt av läkemedlet; idiosynkrasi hos dess metaboliter antas. Halotan orsakar ibland sammanslagna zonala eller massiva nekroser, såväl som en inflammatorisk reaktion. Produkterna av minskad metabolism, som uppstår vid både oxidation och reduktion av läkemedlet, kan ha en hög reaktiv kapacitet. Oavsett bildningsmetod kan alla metaboliter binda till cellulära makromolekyler och orsaka lipidperoxidation och inaktivering av enzymer, både de som är involverade i läkemedelsmetabolism och de som inte är involverade i den.