Demens vid Alzheimers sjukdom - Vad är det som händer?

Makroskopiska förändringar vid Alzheimers sjukdom inkluderar diffus hjärnatrofi med en minskning av konvolutionernas volym och vidgning av sulci. Patohistologisk undersökning av patienter med Alzheimers sjukdom avslöjar senila plack, neurofibrillära trassel och en minskning av antalet neuroner. Liknande förändringar är möjliga vid normalt hjärnåldrande, men Alzheimers sjukdom kännetecknas av deras kvantitativa uttryck och lokalisering, vilket har diagnostisk betydelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kolinerga system

Vid Alzheimers sjukdom störs funktionen hos de kolinerga systemen i hjärnan. En negativ korrelation har funnits mellan aktiviteten hos acetylkolintransferas (ett enzym som ansvarar för syntesen av acetylkolin) efter döden och svårighetsgraden av demens bestämd med hjälp av speciella skalor strax före döden. Selektiv död av kolinerga neuroner har noterats vid Alzheimers sjukdom. En negativ effekt av antikolinerga läkemedel på prestandan i minnestester har observerats hos både försöksdjur och människor. Samtidigt ledde administrering av läkemedel som förstärker den kolinerga aktiviteten till förbättrad testprestanda hos försöksdjur och människor med strukturella förändringar i hjärnan eller som exponerats för antikolinerga läkemedel. Rollen av försvagad kolinergisk systemaktivitet i patogenesen av Alzheimers sjukdom bekräftas också av de positiva resultaten från kliniska prövningar av kolinesterashämmare, ett enzym som säkerställer den metaboliska nedbrytningen av acetylkolin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenerga system

Neurokemiska förändringar vid Alzheimers sjukdom är komplexa. Förändringar i kolinerg aktivitet kan förstärkas av dysfunktion i andra neurotransmittorsystem. Klonidin, som är en agonist av presynaptiska alfa2-adrenerga receptorer, kan störa funktionen i frontala cortex. Alfa2-adrenerga receptorantagonister (t.ex. idazoxan) ökar frisättningen av noradrenalin genom att blockera presynaptiska receptorer. Djurstudier har visat att kolinesterashämmare förbättrar inlärningsförmågan, och blockering av presynaptiska alfa2-adrenerga receptorer kan förstärka denna effekt. Således noterades en ökning av inlärningsförmågan hos försöksdjur som administrerades en subtröskeldos av acetylkolinesterashämmare i kombination med alfa2-adrenerga receptorantagonister. Kliniska prövningar av denna läkemedelskombination pågår för närvarande.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mekanismer för neuronal död

Excitatoriska aminosyror

Exciterande aminosyror (EAA) kan spela en viktig roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Det har fastställts att apoptos (programmerad celldöd) kan bero på ökad aktivitet i hjärnans glutamaterga system. Höga koncentrationer av glutamat och aspartat detekteras i hippocampus, kortikokortikala och kortikostriatala projektioner. Aktivering av glutamatreceptorer leder till långsiktig potentiering, vilket kan ligga till grund för bildandet av minnesspår. Hyperstimulering av dessa receptorer kan orsaka en neurotoxisk effekt. Tre typer av jonotropa EAA-receptorer har identifierats: NMDA, AMPA och icainat. NMDA-receptorer, som spelar en viktig roll i minnes- och inlärningsprocesser, kan stimuleras av glutamat och aspartat, medan NMDA i sig är en kemisk analog av glutaminsyra. Effekten av glutamatstimulering av NMDA-receptorn moduleras allosteriskt av receptorställen som interagerar med polyamin och glycin. Kalciumkanalen associerad med NMDA-receptorn blockeras av magnesiumjoner på ett spänningsberoende sätt. NMDA-receptorantagonister, som verkar först efter receptoraktivering, har också en bindningsplats i jonkanalen. Neurobeskyddande egenskaper hos både NMDA- och AMPA-receptorantagonister har påvisats på försöksdjur.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oxidativ stress

Oxidation med bildandet av fria radikaler kan åtminstone delvis vara ansvarig för neuronala skador vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Det föreslås att den toxiska effekten av B-amyloid vid Alzheimers sjukdom medieras av fria radikaler. Fria radikalfångare och andra läkemedel som hämmar oxidativ skada på neuroner (t.ex. immunsuppressiva medel som hämmar transkription av faktorer involverade i den neurodegenerativa processen) kan spela en roll i behandlingen av Alzheimers sjukdom i framtiden.

Kalcium

Kalcium är en kemisk budbärare som spelar en viktig roll i nervsystemets funktion. Dessutom kan nervskador orsakas av störningar i kalciumhomeostasen. I studier utförda på både försöksdjur och människor har nimodipin (men inte andra kalciumkanalblockerare) visat sig förbättra minne och inlärning.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Inflammation

Inblandningen av inflammatoriska mekanismer i patogenesen av Alzheimers sjukdom bevisas av epidemiologiska data, detektion av inflammatoriska faktorer i områden med neurodegeneration, samt data som erhållits in vitro och på försöksdjur. Således har det fastställts att Alzheimers sjukdom är mindre vanligt hos patienter som har tagit icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) under lång tid, såväl som de som behandlas för reumatoid artrit. En prospektiv studie i Baltimore (USA) visade en lägre risk att utveckla Alzheimers sjukdom hos individer som tar NSAID i mer än 2 år jämfört med en åldersmatchad kontrollgrupp, och ju längre de tog NSAID, desto lägre var risken för sjukdomen. Dessutom minskade användningen av NSAID risken att utveckla sjukdomen hos disharmoniska tvillingpar som riskerade Alzheimers sjukdom.

Bland markörerna för den inflammatoriska processen inom områdena neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom detekteras interleukinerna IL-1 och IL-6, aktiverade mikroglia, Clq (en tidig komponent i komplementkaskaden) och akutfasreaktanter. Studier av vävnadskulturer in vitro och på försöksdjur bekräftar konceptet att inflammatoriska faktorer kan delta i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Till exempel visades det i en transgen musmodell att ökad produktion av IL-6 är associerad med utvecklingen av neurodegeneration, och toxiciteten hos β-amyloid förstärks av Clq, som interagerar med det och främjar dess aggregering. I olika cellkulturer ökar IL-2 produktionen av amyloidprekursorprotein och förstärker den toxiska effekten av β-amyloid 1-42.

Amyloidproteinmetabolism

Enligt amyloidkaskadhypotesen som Selkoe föreslagit är amyloidbildning det inledande steget i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Neuritiska plack som innehåller amyloid finns vid Alzheimers sjukdom i de områden i hjärnan som är involverade i minnesprocesser, och tätheten av dessa plack är proportionell mot svårighetsgraden av kognitiv nedsättning. Dessutom är genetiska mutationer som ligger till grund för Alzheimers sjukdom associerade med ökad produktion och deposition av amyloid. Dessutom har patienter med Downs syndrom som utvecklar Alzheimers sjukdom vid 50 års ålder amyloidavlagringar i hjärnan i tidig ålder - långt före utvecklingen av andra patomorfologiska förändringar som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom. In vitro skadar beta-amyloid neuroner, aktiverar mikroglia och inflammatoriska processer, och blockering av β-amyloidbildning förhindrar den toxiska effekten. Transgena möss som har fått en muterad mänsklig gen för amyloidprekursorproteinet utvecklar många av de patologiska egenskaperna hos Alzheimers sjukdom. Ur ett farmakologiskt perspektiv är det initiala steget i amyloidkaskaden ett potentiellt mål för terapeutisk intervention vid Alzheimers sjukdom.

Tau-proteinmetabolism

Neurofibrillära trassel är en annan karakteristisk histopatologisk markör för Alzheimers sjukdom, men de förekommer även vid ett antal andra neurodegenerativa sjukdomar. Trassel består av parade filament som bildas som ett resultat av patologisk aggregering av tau-protein. De finns huvudsakligen i axoner. Patologisk fosforylering av tau-protein kan störa stabiliteten i mikrotubulisystemet och delta i bildandet av trassel. Fosforylerat tau-protein detekteras i hippocampus, parietal- och frontalbarken, det vill säga i de områden som drabbas av Alzheimers sjukdom. Läkemedel som påverkar metabolismen av tau-protein kan skydda neuroner från den förstörelse som är förknippad med bildandet av trassel.

Genetik och molekylärbiologi

Vissa fall av Alzheimers sjukdom är associerade med mutationer i generna som kodar för presenilin-1, presenilin-2 och amyloidprekursorprotein. Andra genotyper, såsom APOE-e4, är associerade med en ökad risk att utveckla Alzheimers sjukdom. Det finns tre alleler av apolipoprotein E (APOE)-genen, belägna på kromosom 19: APOE-e2, APOE-e3 och APOE-e4. APOE-e4-allelen finns med ökad frekvens hos äldre personer placerade på vårdhem. I vissa studier var förekomsten av APOE-e4-allelen bland patienter med sen Alzheimers sjukdom associerad med en ökad risk att utveckla sjukdomen, en tidigare dödsålder och ett svårare sjukdomsförlopp, men dessa data bekräftades inte av andra forskare.