Demens vid Alzheimers: Vad händer?

Makroskopiska förändringar i Alzheimers sjukdom innefattar diffus hjärnatrofi med en minskning av volymen av omvälvningar och utvidgning av furorna. Med patohistologisk undersökning diagnostiseras patienter med Alzheimers sjukdom med senila plack, neurofibrillära glomeruli och en minskning av antalet neuroner. Liknande förändringar är möjliga och med normal åldrande av hjärnan, men för Alzheimers sjukdom kännetecknas de av deras kvantitativa uttryck och lokalisering, vilka är av diagnostisk betydelse.

[1], [2], [3], [4]

Kolinerga system

Alzheimers sjukdom i hjärnan stör de kolinerga systemens funktion. Det fanns en negativ korrelation mellan den specifika aktiviteten postmortem acetyltransferas (enzym ansvarar för syntesen av acetylkolin) och svårighetsgraden av demens såsom bestämts med hjälp av speciella skalor strax före döden. Alzheimers sjukdom markerade den selektiva döden av kolinerga neuroner. Såsom i laboratoriedjur och människor avslöjade en negativ effekt av antikolinerga medel för utförandet av tester som utvärderar minne. Samtidigt fördelningen av medel förstärkande kolinerga aktivitet resulterade i förbättrad prestanda tester i laboratoriedjur och människor med strukturella förändringar i hjärnan eller exponerade antikolinergika. Roll försvagning aktivitet av kolinerga system i patogenesen av Alzheimers sjukdom och bekräfta positiva resultat från kliniska prövningar av kolinesterashämmare - enzym som ger metaboliska nedbrytningen av acetylkolin.

[5], [6], [7], [8],

Adrenerga system

Neurokemiska förändringar i Alzheimers sjukdom är komplexa. Förändringar i kolinerg aktivitet kan potentieras genom dysfunktion hos andra neurotransmittorsystem. Clonidin, som är en agonist av presynaptiska alfa 2-adrenerga receptorer, kan störa funktionen av den främre cortexen. Alfa-2-adrenerga antagonister (t ex idazoxan) ökar frisättningen av noradrenalin genom blockering av presynaptiska receptorer. Djurstudier har visat att kolinesterashämmare ökar inlärningsförmågan, och blockaden av presynaptiska alfa 2-adrenerga receptorer kan förstärka denna effekt. Sålunda observerades en ökning av laboratoriernas inlärningsförmåga, vilken administrerades en subtröskeldos av acetylkolinesterashämmare i kombination med alfa2-adrenoreceptorantagonister. Kliniska studier av denna kombination av läkemedel pågår för närvarande.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Mekanismer av neuronal död

Spännande aminosyror

Excitatoriska aminosyror (VAL) kan spela en viktig roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Det har fastställts att apoptos (programmerad celldöd) kan vara resultatet av ökad aktivitet av glutamatergiska hjärnsystem. Höga koncentrationer av glutamat och aspartat detekteras i hippocampus-, kortikortikala och kortikostatala projicer. Aktivering av glutamatreceptorer leder till långsiktig potentiering, som kan ligga till grund för bildandet av minnesspår. Hyperstimulering av dessa receptorer kan orsaka neurotoxisk effekt. Tre typer av jonotropa BAA-receptorer har identifierats: NMDA, AMPA och acetat. NMDA-receptorer som spelar en viktig roll i minnes- och inlärningsprocesser kan stimuleras av glutamat och aspartat, medan NMDA i sig är en kemisk analog av glutaminsyra. Effekten av NMDA-receptorglutamatstimulering är allosterisk modulerad av receptorställen som interagerar med polyamin och glycin. Kalciumkanalen associerad med NMDA-receptorn blockeras av magnesiumjoner på ett potentiellt beroende sätt. NMDA-receptorantagonister, som endast verkar efter aktivering av receptorerna, har också en bindningsplats i jonkanalen. Laboratoriedjur visar neuroprotektiva egenskaper hos antagonister av både NMDA- och AMPA-receptorer.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Oxidativ stress

Oxidering med bildandet av fria radikaler kan vara ansvarig, åtminstone delvis, för skador på neuroner i Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Det föreslås att den toxiska effekten av B-amyloid i Alzheimers sjukdom medieras av fria radikaler. "Cleaners" av fria radikaler och andra läkemedel som inhiberar oxidativ neuronal skada (t ex immunsuppressiva som inhiberar de transkriptionsfaktorer som är involverade i den neurodegenerativa processen) i framtiden kan spela en roll vid behandling av Alzheimers sjukdom.

Kalcium

Kalcium är en kemisk mediator som spelar en viktig roll i neurons funktion. Dessutom kan skador på neuroner orsakas av en överträdelse av kalciumhomeostas. I studier som har utförts både hos försöksdjur och hos människor har det visat sig att nimodipin (men inte andra kalciumkanalblockerare) kan förbättra minne och lärande.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Inflammation

På deltagande inflammatoriska mekanismer i Alzheimers sjukdom patogenes epidemiologiska data indikerar detektion av inflammatoriska faktorer i de zoner av neurodegeneration, såväl som de data som erhållits in vitro och hos försöksdjur. Det har fastställts att Alzheimers sjukdom är mindre vanligt hos patienter som får långvariga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), samt den behandlande om reumatoid artrit. En prospektiv studie i Baltimore (USA) fann en lägre risk att utveckla Alzheimers sjukdom hos personer som tar NSAID i mer än 2 år, jämfört med åldersmatchade kontrollgruppen, och ju längre de tog NSAID, desto lägre risk för sjukdom. Dessutom minskade användningen av NSAIDs överraskande par tvillingar med risken för Alzheimers sjukdom risken för att utveckla sjukdomen och fördröja utvecklingen.

Eftersom markörer för inflammation i de områden av neurodegeneration vid Alzheimers sjukdom avslöjade interleukiner IL-I och IL-6, aktiverad mikroglia, Clq (tidiga komponenter i komplementkaskaden), såväl som akutfasreaktanter. Studier av vävnadskulturer in vitro och på försöksdjur bekräftar konceptet att inflammatoriska faktorer kan delta i patogenesen av astma. Exempelvis en transgen musmodell, visades det att ökad produktion av IL-6 är associerad med utvecklingen av neurodegeneration, och den P-amyloidtoxicitet förstärks av Clq, som samverkar med den och främjar dess aggregering. I olika cellkulturer ökar IL-2 produktionen av amyloidprekursorprotein och ökar den toxiska effekten av P-amyloid 1-42.

Metabolism av amyloidprotein

Enligt hypotesen om den amyloidkaskad som föreslagits av Selkoe är bildandet av amyloid det initierande steget i patogenesen av Alzheimers sjukdom. Neuritiska plack innehållande amyloid närvarande i Alzheimers sjukdom i de områden i den involverade i minnesprocesser hjärnan, är tätheten av plack i proportion till hur allvarligt kognitiv försämring. Dessutom är de genetiska mutationer som ligger till grund för Alzheimers sjukdom associerade med en ökning av produktion och amyloidavsättning. Dessutom hos patienter med Downs syndrom som får 50 års ålder, är Alzheimers sjukdom vid en tidig ålder finns i hjärnan amyloidavlagringar - långt innan utvecklingen av andra patologiska förändringar karakteristiska för Alzheimers sjukdom. In vitro beta amyloid skador neuroner, aktiverar microglia och inflammatoriska processer, och blockering av P-amyloidbildning förhindrar toxiska effekter. I transgena möss transplanterade med den mutanta humana amyloidprecursorproteingenen utvecklas många av de patomorfologiska tecknen på Alzheimers sjukdom. Ur farmakologiskt synvinkel är initieringssteget av amyloidkaskaden ett potentiellt mål för terapeutisk ingrepp i Alzheimers sjukdom.

Metabolism av tau-protein

Neurofibrillära glomeruli är en annan karakteristisk patogistologisk markör för Alzheimers sjukdom, men de uppträder också i ett antal andra neurodegenerativa sjukdomar. Glomeruli består av parade filament som bildas som ett resultat av patologisk aggregering av tau-protein. För det mesta finns de i axoner. Patologisk fosforylering av tau-protein kan störa mikrotubulets stabilitet och delta i bildandet av glomeruli. Fosforylerat tau-protein detekteras i hippocampus, parietal och frontal cortex, det vill säga i de zoner som påverkas av Alzheimers sjukdom. Medel som påverkar metabolism av tau-protein kan skydda neuroner från förstörelsen i samband med bildandet av glomeruli.

Genetik och molekylärbiologi

Utvecklingen av vissa fall av Alzheimers sjukdom är förknippad med mutationer i de gener som kodar presenilin 1, presenilin 2, och amyloidprekursorprotein. Andra genotyper, till exempel APOE-e4, är associerade med en ökad risk för Alzheimers sjukdom. Det finns tre allelen av apolipoprotein E-genen (APOE), lokaliserade på 19: e kromosom: APOE-E2 och APOE-es och APOE-e4. Allele APOE-e4 med ökad frekvens detekteras hos äldre personer som placeras i vårdinstitutioner. I några studier var förekomsten av APOE-e4-allelen hos patienter med Alzheimers sjukdom med sen debut i samband med en ökad risk att utveckla sjukdomen, tidigare livslängd och en allvarligare sjukdomsförlopp, men andra forskare har dessa fynd inte bekräftats.