Demens vid Alzheimers sjukdom - Behandling

Hittills har FDA godkänt fyra acetylkolinesterashämmare – takrin, donepezil, rivastigmin och galantamin – för mild till måttlig Alzheimers sjukdom, och NMDA-glutamatreceptorantagonisten memantin för svår demens.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin) var den första kolinesterashämmaren som godkändes för användning vid Alzheimers sjukdom. Det är en centralt verkande, icke-kompetitiv, reversibel hämmare av acetylkolinesteras. Även om läkemedlet syntetiserades 1945, erkändes dess förmåga att hämma acetylkolinesteras inte förrän 1953. Takrin bromsar symtomprogressionen hos vissa patienter med Alzheimers sjukdom, men flera månaders titrering krävs för att uppnå en terapeutisk dos. Användningen av takrin vid Alzheimers sjukdom begränsas av behovet av dosering fyra gånger dagligen och frekvent övervakning av serumnivåerna av läkemedel, samt risken för hepatotoxicitet och gastrointestinala biverkningar.

Farmakokinetik

Takrin absorberas väl från tarmen, men dess biotillgänglighet kan minska med 30–40 % vid intag tillsammans med mat. Läkemedlets plasmakoncentration når en topp 1–2 timmar efter oral administrering. Steady-state-koncentrationer uppnås 24–36 timmar efter starten av regelbunden administrering. Distributionsvolymen för takrin är 300 l/kg och halveringstiden är från 2 till 3 timmar. Läkemedlet metaboliseras i levern av CYP1A2 HCYP2D6-isoenzymer. Det genomgår hydroxylering och konjugering för att bilda 1-hydroxitakrin. Eftersom endast en mycket liten mängd takrin utsöndras av njurarna krävs ingen dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Farmakodynamik

Baserat på takrins farmakologiska verkan kan man anta att dess terapeutiska effekt är förknippad med en ökning av koncentrationen av acetylkolin i hjärnan. Sambandet mellan plasmakoncentrationen av takrin och den intagna dosen av läkemedlet är icke-linjärt. Plasmakoncentrationerna av takrin är dubbelt så höga hos kvinnor som hos män, möjligen på grund av lägre CYP1A2-aktivitet. Eftersom komponenter i tobaksrök inducerar CYP1A2 är serumnivån av takrin hos rökare en tredjedel lägre än hos icke-rökare. Takrinclearance påverkas inte av ålder.

Kliniska prövningar

Det är anmärkningsvärt att den metodologiska sundheten i de olika kliniska prövningarna som utvärderar effekten av takrin vid Alzheimers sjukdom är betydande. De första studierna visade lovande resultat, men de var inte kontrollerade. Resultaten från efterföljande studier på 1980-talet var blandade på grund av metodologiska brister, inklusive otillräckliga doser eller otillräcklig behandlingstid. Först efter att två väl utformade 12- och 30-veckorsstudier visat effekten av takrin godkändes läkemedlet för användning.

Problem i samband med användningen av läkemedlet

För att uppnå en terapeutisk effekt bör den dagliga dosen av takrin vara minst 80 mg och vanligtvis mer än 120 mg. Den minsta titreringsperioden som krävs för att nå en dos på 120 mg/dag bör vara minst 12 veckor. Om gastrointestinala biverkningar eller ökad transaminasaktivitet uppstår kan titreringsperioden förlängas. Takrin bör sättas ut om leverns transaminasaktivitet överstiger den övre normalgränsen med 5 gånger. Läkemedlet kan dock återupptas efter normalisering av transaminasnivåerna, eftersom i detta fall ett betydande antal patienter kan uppnå en högre dos än initialdosen med långsammare titrering. Inga dödliga utfall på grund av hepatit noterades under kliniska prövningar. Takrin bör användas med försiktighet vid supraventrikulära hjärtarytmier och magsår, eftersom läkemedlet förstärker den parasympatiska aktiviteten.

Biverkningar

Oftast orsakar takrin biverkningar från mag-tarmkanalen. Dessa inkluderar dyspepsi, illamående, kräkningar, diarré, anorexi och buksmärtor. Vid användning av läkemedlet är det nödvändigt att regelbundet övervaka transaminasernas aktivitet för att i tid upptäcka leverpatologi, men det förblir ofta asymptomatiskt. Även om frekvensen av många biverkningar hos patienter som tog takrin var likartad med deras frekvens i kontrollgruppen som tog placebo, observerades utträde ur studien signifikant oftare i gruppen som fick testläkemedlet.

Läkemedelsinteraktioner

När takrin kombineras med teofyllin eller cimetidin ökar serumkoncentrationen av båda läkemedlen eftersom de metaboliseras av enzymet CYP1A2. Takrin hämmar aktiviteten hos butylkolinesteras, ett enzym som säkerställer nedbrytningen av succinylkolin, vilket gör att effekten av muskelavslappnande medel kan förlängas.

[ 4 ]

Dosering

Takrin bör endast förskrivas efter en grundlig fysisk undersökning och bestämning av levertransaminasaktivitet. Behandlingen inleds med en dos på 10 mg 4 gånger per dag, sedan ökas var 6:e vecka med 10 mg till en dos på 40 mg 4 gånger per dag. Titrering kan begränsas av gastrointestinala biverkningar, förhöjda transaminasnivåer eller andra biverkningar. Toleransen kan förbättras genom att läkemedlet tas tillsammans med mat, men biotillgängligheten minskar med 30–40 %. Om transaminasnivåerna ökar bör dosen inte ökas igen och kan kräva en dosreduktion. Om takrin sätts ut i mer än 4 veckor återupptas behandlingen med en dos på 10 mg 4 gånger per dag.

Leverövervakning och återinförande av dosen

Om patienten tolererar takrin väl, utan en signifikant ökning av levertransaminasnivåerna (alaninaminotransferas (ALAT)-nivåerna överstiger inte den övre normalgränsen med mer än 2 gånger), rekommenderas det att bestämma ALAT-aktiviteten en gång varannan vecka i 16 veckor, sedan en gång i månaden i 2 månader och sedan en gång var tredje månad. Om ALAT-nivån överstiger den övre normalgränsen med 2-3 gånger rekommenderas det att genomföra denna studie varje vecka. Om ALAT-nivån överstiger den övre normalgränsen med 3-5 gånger, bör takrindosen minskas till 40 mg per dag och enzymaktiviteten bör övervakas varje vecka. När ALAT-nivån normaliseras kan dostitrering återupptas, medan transaminasaktiviteten bör bestämmas en gång varannan vecka. Om ALAT-nivån överstiger den övre normalgränsen med 5 gånger, bör läkemedlet sättas ut och fortsatt övervakning av eventuella tecken på toxisk hepatit. Om gulsot (med totala bilirubinnivåer vanligtvis överstigande 3 mg/dl) eller överkänslighetssymtom (t.ex. feber) utvecklas, bör takrinbehandlingen avbrytas permanent utan ytterligare återinsättning. I studier av takrins hepatotoxiska effekt kunde 88 % av patienterna återuppta behandlingen med läkemedlet, och i 72 % av fallen uppnåddes en högre dos än den vid vilken läkemedlet måste avbrytas.

Vid återupptagande av takrinbehandling bör serumenzymnivåerna mätas varje vecka. När transaminasaktiviteten har återgått till det normala återupptas takrinbehandlingen med en dos på 10 mg 4 gånger dagligen. Efter 6 veckor kan dosen ökas om det inte finns några allvarliga biverkningar och transaminasnivåerna inte överstiger tre eller mer gånger den övre gränsen för normal. När transaminasnivåerna har återgått till det normala kan behandlingen återupptas även om ALAT-nivåerna var upp till 10 gånger den övre gränsen för normal. Vid överkänslighet mot takrin, manifesterad som eosinofili eller granulomatös hepatit, är återinsättning av läkemedlet dock inte tillåten.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapeutisk verkan av takrin

Takrin kan förlänga överlevnaden hos patienter med Alzheimers sjukdom och minska behovet av institutionsvård. En tvåårig uppföljning av 90 % av 663 patienter i en 30-veckors klinisk prövning av takrin visade att de som tog mer än 80 mg takrin per dag löpte mindre risk att dö eller bli institutionsvårdade än de som tog lägre doser av läkemedlet (oddskvot > 2,7). Även om avsaknaden av en kontrollgrupp gör det svårt att generalisera resultaten, gör dos-responssambandet dem lovande.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezilhydroklorid (2,3-dihydro-5,6-demetoxi-2[[1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]metyl]-1H-inden-1-monohydroklorid) är den andra acetylkolinesterashämmaren som godkänts i USA för användning vid Alzheimers sjukdom. Dess fördelar jämfört med takrin inkluderar möjligheten att administreras en gång dagligen, avsaknaden av signifikant hepatotoxicitet och behovet av regelbunden övervakning av serumenzymaktivitet. Dessutom finns det inget behov av långvarig dostitrering, och behandlingen kan påbörjas omedelbart med en terapeutisk dos. In vitro är donepezil relativt selektivt för att blockera acetylkolinesteras och har en mindre effekt på butylkolinesteras.

Farmakokinetik

Vid oralt intag når biotillgängligheten för donepezil 100 % och påverkas inte av födointag. Läkemedlets plasmakoncentration når en topp 3–4 timmar efter oral administrering med en steady-state-distributionsvolym på 12 l/kg. Donepezil är till 96 % bundet till plasmaproteiner, främst albumin (75 %) och surt alfa1-glykoprotein (21 %). Steady-state-plasmanivåer uppnås efter 15 dagar, medan en 4–7-faldig ökning av donepezilkoncentrationerna är möjlig. Halveringsperioden är 70 timmar. Donepezil metaboliseras i levern av CYP3D4- och CYP2D6-enzymer och genomgår glukuronidering. Som ett resultat bildas två aktiva metaboliter, två inaktiva metaboliter och många små metaboliter – alla utsöndras i urinen. Enligt tillverkaren minskar läkemedlets leverclearance med 20 % vid leversjukdomar (t.ex. icke-progressiv alkoholisk cirros) jämfört med friska individer. Vid njursjukdomar förändras inte clearance av donepezil.

Farmakodynamik

Donepezil är en icke-kompetitiv, reversibel hämmare av acetylkolinhydrolys. Således ökar den huvudsakligen den synaptiska koncentrationen av denna neurotransmittor i hjärnan. Donepezil är en mer aktiv hämmare av acetylkolinesteras än takrin och 1250 gånger mer effektiv på att blockera acetylkolinesteras än butylkolinesteras. Det finns en linjär korrelation mellan den orala dosen (1-10 mg/dag) och läkemedlets plasmakoncentration.

Kliniska prövningar

Effektivitet i att bromsa utvecklingen av Alzheimers symtom har visats i flera kliniska prövningar. I en 12 veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad studie på patienter med en sannolik diagnos av Alzheimers sjukdom orsakade donepezil 5 mg/dag en signifikant förbättring av ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) jämfört med placebo. Ingen signifikant effekt observerades med lägre doser (1 mg och 3 mg per dag). I en annan 12 veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad studie orsakade donepezil 5 mg och 10 mg en signifikant förbättring av ADAS-Cog jämfört med placebo. Skillnaderna mellan 5 mg- och 10 mg-grupperna var inte statistiskt signifikanta. Vid uppföljningsundersökningen efter en 3 veckor lång washout-period upptäcktes ingen terapeutisk effekt av donepezil. Vid slutet av den 12:e veckan uppvisade patienter som tog donepezil även statistiskt signifikant (jämfört med placebogruppen) förbättring på CIВIC-Plus-skalan, vilket möjliggör bedömning av läkarens kliniska intryck baserat på resultaten av ett samtal med patienten och dennes vårdgivare.

Effekten av donepezil demonstrerades också i en 30-veckorsstudie som utvärderade patienternas tillstånd med hjälp av ADAS- och CIВIC-Plus-skalorna. De första 24 veckorna av studien inkluderade aktiv behandling och organiserades enligt den dubbelblinda, placebokontrollerade principen; de sista 6 veckorna var en washout-period organiserad enligt den blinda, placebokontrollerade principen. Patienterna randomiserades till tre grupper, varav en fick donepezil i en dos på 5 mg/dag, en annan - 10 mg/dag (efter en veckas intag av 5 mg/dag) och den tredje - placebo. Vid slutet av 24 veckor noterades statistiskt signifikant (jämfört med placebo) förbättring enligt ADAS-Cog- och CIВIC-Plus-skalorna i båda patientgrupperna som tog donepezil. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan patienter som tog 5 mg och 10 mg donepezil. Men vid slutet av den 6 veckor långa blinda washout-perioden fanns det inga signifikanta skillnader i ADAS-Cog mellan patienter som tog donepezil och placebo. Detta indikerade att donepezil inte påverkar sjukdomsförloppet. Inga direkta jämförande studier av takrin och donepezil har genomförts, men den högsta graden av förbättring i ADAS-Cog med donepezil var lägre än med takrin.

Problem i samband med användningen av läkemedlet

Donepezil har ingen hepatotoxisk effekt. Eftersom donepezil förstärker aktiviteten i det parasympatiska systemet bör försiktighet iakttas vid förskrivning av läkemedlet till patienter med supraventrikulär hjärtrytmrubbning, inklusive sjuk sinussyndrom. På grund av den parasympatikomimetiska effekten kan donepezil orsaka gastrointestinal dysfunktion och öka surhetsgraden i magsaften. Under behandling med donepezil bör patienter som tar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och har en historia av magsår övervakas noggrant på grund av risken för gastrointestinal blödning. Vid användning av 10 mg per dag observeras illamående, diarré och kräkningar oftare än vid användning av 5 mg per dag.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av donepezil inkluderar diarré, illamående, sömnlöshet, kräkningar, kramper, trötthet och anorexi (tabell 9.6). De är vanligtvis milda och försvinner vid fortsatt behandling. Biverkningar är vanligare hos kvinnor och äldre. Illamående, diarré och kräkningar är de vanligaste biverkningarna av donepezil som leder till avbrytande av behandlingen. I en av de citerade studierna var patienter som tog 10 mg dagligen (efter en veckas intag av 5 mg dagligen) mer benägna att avbryta behandlingen än de som tog 5 mg dagligen. I studiens öppna fas, när dosen ökades till 10 mg dagligen efter 6 veckor, var dessa biverkningar mindre vanliga än vid snabbare titrering; deras incidens var densamma som hos patienter som tog 5 mg dagligen.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-studier visar att en betydande del av det intagna läkemedlet binder till plasmaproteiner och kan tränga undan andra läkemedels (furosemid, warfarin, digoxin) från deras proteinbindning. Huruvida detta fenomen har klinisk betydelse är dock fortfarande oklart. Denna fråga är mycket viktig, eftersom många patienter med Alzheimers sjukdom tar flera läkemedel samtidigt. Även om tillverkaren rapporterar att bindningen av donepezil till albumin inte påverkas av furosemid, warfarin eller digoxin, är det fortfarande oklart hur effekten av donepezil förändras hos patienter med näringsbrist eller kakexi. Tillverkaren rapporterar också att donepezil inte har en signifikant farmakokinetisk effekt på effekten av warfarin, teofyllin, cimetidin, digoxin, även om inga data tillhandahålls som bekräftar detta. På grund av blockaden av butylkolinesteras kan effekten av succinylkolin förstärkas. Läkemedel som hämmar CYP2D6 eller CYP3A4 kan hämma metabolismen av donepezil, vilket resulterar i ökade serumnivåer av båda föreningarna. Omvänt kan inducerare av CYP2D6 eller CYP3A4 öka elimineringen av donepezil.

Dosering och administrering

Donepezil finns som tabletter innehållande 5 mg och 10 mg donepezilhydroklorid. Det rekommenderas att behandlingen inleds med en dos på 5 mg en gång dagligen. För att minimera biverkningar som uppstår vid maximala läkemedelskoncentrationer administreras läkemedlet vanligtvis på kvällen, med maximala plasmakoncentrationer under sömnen. Resultaten från kliniska prövningar tillåter inte ett definitivt svar på om det är lämpligt att öka donepezildosen från 5 till 10 mg per dag. Även om inga statistiskt signifikanta skillnader i effekten av dessa två doser observerades, noterades en trend mot en högre effekt av dosen 10 mg/dag jämfört med dosen 5 mg/dag. Patienten och läkaren bör gemensamt avgöra om det är lämpligt att öka dosen till 10 mg/dag. Halveringstiden är 70 timmar, men denna indikator fastställdes hos unga personer, och liknande studier har inte utförts på äldre. Eftersom farmakokinetiska och farmakodynamiska förändringar hos äldre patienter kan leda till en ökning av läkemedlets halveringstid, är det att föredra att använda en dos på 5 mg/dag hos patienter i denna åldersgrupp. Erfarenhet visar att en ökning av dosen från 5 mg till 10 mg per dag bör ske tidigast efter 4–6 veckor, med noggrann övervakning av terapeutiska och eventuella biverkningar.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

En kompetitiv reversibel hämmare av acetylkolinesteras som inte påverkar butyrylkolinesteras. Dessutom, tack vare den allosteriska effekten, kan den öka känsligheten hos nikotinkolinerga receptorer. Multicenterstudier utförda i USA och Europa visade att läkemedlet i doser på 16 mg/dag och 24 mg/dag förbättrar ADAS-poäng som återspeglar taltillstånd, minne och motoriska funktioner. Biverkningar noterades hos 13 % av patienterna som tog 16 mg/dag och hos 17 % av patienterna som tog 24 mg/dag. För närvarande är användningen av läkemedlet vid Alzheimers sjukdom godkänd av FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

En "pseudo-irreversibel" karbamatkolinesterashämmare med selektiv verkan i hippocampus och hjärnbarken. I en 26 veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad studie var läkemedlet mer effektivt än placebo och hade en gynnsam effekt på minne och andra kognitiva funktioner, såväl som patientens dagliga aktiviteter. Högre doser (6-12 mg/dag) hade en mer signifikant effekt än lägre doser (1-4 mg). Den senare skilde sig inte i effektivitet från placebo i en studie. Behandlingen påbörjas vanligtvis med en dos på 1,5 mg två gånger dagligen, och kan sedan, med hänsyn till effekten, successivt ökas till 3 mg två gånger dagligen, 4,5 mg två gånger dagligen, 6 mg två gånger dagligen. Intervallet mellan dosökningar bör vara minst 2-4 veckor. Biverkningar (inklusive viktminskning) förekommer hos ungefär hälften av patienterna som tar höga doser av läkemedlet, och i 25 % av fallen kräver de att det sätts ut.

Memantin är ett amantadinderivat, en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist med låg affinitet och en modulator av glutamaterg transmission. Dubbelblinda, placebokontrollerade studier har visat att hos patienter med Alzheimers sjukdom med måttlig till svår demens bromsar memantinbehandling utvecklingen av kognitiv nedsättning, ökar motivation, motorisk aktivitet och självständighet i vardagen, samt minskar belastningen på vårdgivare. Den initiala dosen memantin är 5 mg/dag, vilken ökas till 10 mg/dag efter en vecka och till 20 mg/dag efter 2-3 veckor om effekten är otillräcklig. Därefter kan dosen ökas till 30 mg/dag vid behov.

Experimentella farmakologiska metoder för behandling av Alzheimers sjukdom

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Kolinesterashämmare

Fysostigmin är en kortverkande, reversibel kolinesterashämmare som kräver frekvent dosering. Dess användning begränsas av frekventa perifera kolinerga effekter såsom illamående och kräkningar. En långverkande oral formulering av fysostigmin har utvecklats och har visat sig vara effektiv i kliniska fas III-studier, men används inte längre på grund av frekventa biverkningar.

Eptastigmin är en långverkande form av fysostigmin (heptylfysostigmin) som har visat viss nytta vid Alzheimers sjukdom, även om dos-responskurvan var inverterad U-formad. På grund av frekventa gastrointestinala biverkningar och ett rapporterat fall av agranulocytos rekommenderas inte läkemedlet för användning vid Alzheimers sjukdom.

Metrifonat är en irreversibel acetylkolinesterashämmare, med liknande kemisk struktur som giftiga gaser. Metrifonat blockerar acetylkolinesteras i mycket större utsträckning än butylkolinesteras. Det används för närvarande för att behandla schistosomiasis. In vivo omvandlas läkemedlet till diklorvos, en långverkande organisk kolinesterashämmare. Djurstudier och tidiga kliniska prövningar har visat lovande resultat, men på grund av toxicitet är läkemedlet för närvarande inte godkänt för användning vid Alzheimers sjukdom.

[ 27 ], [ 28 ]

Muskarinreceptoragonister

Hittills har fem typer av muskarinreceptorer (M1–M5) identifierats som är involverade i kontrollen av kognitiva och posturala funktioner. Dessa receptorer är G-proteinkopplade och finns i hjärnan och det autonoma nervsystemet. M1-receptorer är vanligast i områden i hjärnan som ansvarar för minne och inlärning och påverkas inte av utvecklingen av Alzheimers sjukdom. M4-receptorer är av särskilt intresse eftersom deras densitet i hjärnbarken ökar vid Alzheimers sjukdom. Vid systemisk administrering kan muskarinreceptoragonister inte härma normal pulsstimulering av receptorer, vilket sannolikt är orsaken till deras minskade känslighet (desensibilisering). Enligt vissa data kan dock tonisk stimulering av receptorer vara viktig i processerna för uppmärksamhet och upprätthållande av vakenhet. Kliniska studier av muskarinreceptoragonister har visat att de kan ha en positiv effekt. Det är möjligt att dessa läkemedel kan vara mer användbara i ett sent skede av sjukdomen, när antalet presynaptiska kolinerga neuroner är signifikant minskat, eller i kombination med kolinesterashämmare.

Milamelin. En ospecifik partiell agonist av muskarinreceptorer som förbättrar kognitiva funktioner i en laboratoriemodell. Läkemedlet tolereras väl av både friska personer och patienter med Alzheimers sjukdom. Även om den dos milamelin som krävs för att stimulera de centrala kolinerga systemen är lägre än den dos som säkerställer aktivering av det perifera kolinerga systemet, är biverkningar som illamående, kräkningar och smärtsamma magkramper möjliga vid användning av läkemedlet. En multicenterstudie av milamelin vid Alzheimers sjukdom pågår för närvarande.

Xanomelin. Partiell agonist av M1- och M4-receptorer. Studier har visat generellt tillfredsställande tolerabilitet av läkemedlet, men i vissa fall har läkemedlet fått sättas ut på grund av biverkningar från mag-tarmkanalen och arteriell hypotoni. En fas III-studie visade en viss positiv effekt av xanomelin på "icke-kognitiva" symtom. En transdermal form av läkemedlet har också studerats.

Nikotin

Nikotinreceptorer för acetylkolin spelar också en viktig roll i kognitiva funktioner. Genom att binda till presynaptiska receptorer underlättar nikotin frisättningen av acetylkolin och andra neurotransmittorer som är involverade i inlärning och minne. Baserat på detta kan man anta att nikotinreceptoragonister kan vara effektiva vid Alzheimers sjukdom.

Patomorfologiska studier och funktionell neuroavbildning har visat en minskning av antalet nikotinreceptorer hos patienter med Alzheimers sjukdom. När nikotin förskrivs till patienter med Alzheimers sjukdom minskar antalet intrusionsfel. Vid behandling med nikotin noteras dess biverkning på affektstatus. Nikotin kan administreras transdermalt eller intravenöst. Det kan antas att nikotins effektivitet kommer att minska allt eftersom sjukdomen fortskrider - parallellt med minskningen av antalet och känsligheten hos nikotinreceptorer.

Mekanismer för neuronal död. Möjligheterna att behandla Alzheimers sjukdom är förknippade med utvecklingen av läkemedel som kan påverka mekanismerna för skada och död av neuroner.

Andra agens som påverkar glutamatöverföring

Som nämnts kan ökad glutamatergisk transmission främja apoptos och celldöd. Av denna anledning kan aniracetam och ampakiner vara användbara vid Alzheimers sjukdom.

Aniracetam är ett pyrrolidinderivat som påverkar metabotropa och AMPA-känsliga glutamatreceptorer. Positiv modulering av dessa receptorer kan underlätta kolinerg transmission. Hos försöksdjur och människor med experimentellt inducerad kognitiv nedsättning förbättrade aniracetam testprestanda. Aniracetams förmåga att positivt påverka kognitiva funktioner har också visats i vissa kliniska studier, men dessa resultat har inte bekräftats av andra författare. Förvirring, trötthet, ångest, rastlöshet, sömnlöshet och vissa andra biverkningar noterades vid användning av läkemedlet, men de krävde inte att läkemedlet avbröts. Läkemedlet hade ingen signifikant effekt på leverfunktionen.

Ampakiner. Minskningen av antalet glutamat-AMPA-receptorer som finns i hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom kan leda till störningar i kalciumhomeostasen och neuronala skador. Ampakiner kan öka aktiviteten hos AMPA-receptorer och underlätta inlärnings- och minnesprocesser genom att förbättra långsiktig potentiering. Placebokontrollerade fas II-kliniska studier av ampakiner utförda på friska vuxna män visade läkemedlens förmåga att förbättra omedelbar återkallelse. För närvarande studeras säkerheten och effekten av ampakin CX-516.

Oxidativa stressreducerande medel

Oxidation av fria radikaler kan vara orsaken till nervskador vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Dessutom kan fria radikaler mediera den toxiska effekten av beta-amyloid vid Alzheimers sjukdom (Pike, Cotman, 1996). Följaktligen kan antioxidantläkemedel vara effektiva vid Alzheimers sjukdom.

E-vitamin och selegilin. E-vitamin och selegilin har antioxidativa effekter. En tvåårig, dubbelblind, placebokontrollerad studie visade att hos patienter med måttlig till svår Alzheimers sjukdom (mätt med Clinical Dementia Rating Scale) fördröjde E-vitamin (2000 IE/dag) och selegilin (10 mg/dag), ensamt och i kombination, några av de händelser som fungerade som riktmärken för att bedöma effekt: död, placering på vårdhem och förlust av egenvårdsfunktioner. Emellertid observerades ingen förstärkning av effekten med kombinationen av selegilin och E-vitamin. Varken läkemedlet eller kombinationen förbättrade kognitiv funktion jämfört med baslinjen eller placebo.

Idebenon. Idebenon är kemiskt likt ubikinon, en mellanprodukt av oxidativ fosforylering. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie hade idebenon i doser upp till 360 mg/dag en positiv effekt hos patienter med Alzheimers sjukdom. Patienter som tog idebenon uppvisade mer gynnsamma ADAS-poäng (inklusive den kognitiva underskalan ADAS-Cog) och ett högre Clinical Global Impression-poäng efter 6 och 12 månaders behandling än patienter som tog placebo. Fas III-studier av idebenon pågår för närvarande i USA.

Extrakt av växten Ginkgo biloba, som möjligen har antioxidant- och kolesterolhämmande aktivitet, har testats i stor utsträckning vid Alzheimers sjukdom. Flera studier har visat att de kan ha en måttlig positiv effekt på vissa kognitiva funktioner, men har relativt liten effekt på allmäntillståndet. Ytterligare studier av dessa läkemedels effektivitet behövs. Kalciumkanalblockerare. Eftersom störningar i kalciumhomeostasen kan vara en av mekanismerna för skador och död av neuroner, har kliniska prövningar av kalciumkanalblockerare (kalciumantagonister) genomförts vid Alzheimers sjukdom.

Nimodipin. Nimodipin har rapporterats förbättra inlärning och minne hos människor och försöksdjur, även om dessa resultat inte har bekräftats av andra författare. Det är möjligt att neuroner är selektivt känsliga för en given dos nimodipin, beroende på den optimala kalciumnivån i cellerna. I en studie på patienter med Alzheimers sjukdom förbättrades således minnesförmågan (men inte andra kognitiva funktioner) när man tog nimodipin i en relativt låg dos (90 mg/dag), medan läkemedlets effekt vid en högre dos (180 mg/dag) inte skilde sig från placebos effekt.

Nervtillväxtfaktor

Nervtillväxtfaktor (NGF) är ett ämne som är nödvändigt för överlevnad, regenerering och funktion av kolinerga neuroner. NGF transporteras av neuroner i retrograd riktning och binder till receptorer i den främre basala regionen av hjärnan, hippocampus och hjärnbarken. Detta leder till en ökning av syntesen av acetylkolin på grund av ökad produktion av acetylkolintransferas, ett enzym som säkerställer syntesen av denna neurotransmittor. De neurobeskyddande egenskaperna hos NGF avslöjades hos primater i ett experiment med neuronala skador. I en av de kliniska studierna noterades en ökning av cerebralt blodflöde, förbättring av verbalt minne och en ökning av densiteten av nikotinreceptorer hos 3 patienter som fick NGF intraventrikulärt. Tydligen reglerar NGF tillståndet hos nikotinreceptorer och kan förbättra glukosmetabolismen i hjärnan. Eftersom det inte kan penetrera blod-hjärnbarriären är dess kliniska användning dock begränsad. Användningen av ämnen som kan penetrera blod-hjärnbarriären och förstärka effekten av endogen NGF kan vara effektiv vid Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Östrogener

Östrogener kan förhindra amyloidavsättning i hjärnan och främja överlevnad och tillväxt av kolinerga neuroner. En liten placebokontrollerad studie visade att intag av 17-P-östradiol i 5 veckor förbättrade uppmärksamhet och verbalt minne. Epidemiologiska data bekräftar indirekt att östrogener kan fördröja uppkomsten av Alzheimers sjukdom. I en prospektiv studie av en stor grupp kvinnor, varav 12,5 % tog östrogener som ersättningsterapi efter klimakteriet, noterades att kvinnor som tog östrogener utvecklade Alzheimers sjukdom vid en senare ålder än kvinnor som inte tog hormoner. Den relativa risken att utveckla Alzheimers sjukdom hos kvinnor som inte tog östrogener efter klimakteriet var tre gånger högre än hos kvinnor som tog östrogener som ersättningsterapi, även efter att ha tagit hänsyn till etnicitet, utbildning och ALOE-genotyp. Ytterligare bekräftelse på den positiva effekten av östrogener erhölls i en studie av pensionerade kvinnor: det noterades att kvinnor som tog östrogener hade en lägre risk att utveckla Alzheimers sjukdom än de som inte fick hormonersättningsterapi. Det positiva resultatet berodde på användningstiden och dosen av östrogen. Hos kvinnor med Alzheimers sjukdom noterades, enligt SPECT-data, en minskning av svårighetsgraden av långsamma vågsaktiviteten i EEG och en ökning av cerebralt blodflöde i motoriska cortex och basala frontala cortex under behandling med östrogen. Hos kvinnor med Alzheimers sjukdom ökade poängen för Mini-Mental State Examination (MMSE) 3 och 6 veckor efter påbörjad östrogenbehandling. Två nyligen genomförda dubbelblinda, placebokontrollerade studier kunde dock inte bekräfta att östrogen bromsar utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinationsbehandling

Eftersom patogenesen för Alzheimers sjukdom uppenbarligen är multifaktoriell, verkar det logiskt att använda en kombination av flera läkemedel för dess behandling. Det är möjligt att en kombinerad (multimodal) metod i framtiden kommer att användas för att behandla Alzheimers sjukdom, liknande den som för närvarande används vid behandling av arteriell hypertoni, hjärtsjukdomar, cancer och AIDS. En retrospektiv analys av resultaten från en 30-veckors takrinstudie visade att en mer signifikant förbättring av funktionella och kognitiva indikatorer noterades hos kvinnor som samtidigt tog östrogener. Det finns bevis för en positiv effekt av en kombination av kolinesterashämmare och det glutamaterga läkemedlet memantin. Emellertid kommer endast en prospektiv studie av kombinationer av kolinesterashämmare med östrogener, memantin eller andra läkemedel att göra det möjligt för oss att fastställa deras effektivitet och rekommendera dem som standardbehandling. En kombination av två eller flera läkemedel leder inte alltid till en ökad effekt. Till exempel visade en studie av vitamin E och selegilin att varje läkemedel var överlägset placebo på ett antal "icke-kognitiva" mått, men ingen ytterligare fördel observerades när läkemedlen kombinerades. Kombinationsbehandling för Alzheimers sjukdom innebär inte bara att kombinera flera läkemedel, utan också att kombinera läkemedelsbehandling med psykosociala insatser för att korrigera de kognitiva och beteendemässiga störningar som förekommer vid Alzheimers sjukdom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]