Barretts esofagus - Orsaker

Under senare år har förekomsten av Barretts esofagus ökat, både på grund av en ökning av antalet patienter och en bredare användning av esofagusskopi vid undersökning med riktade biopsier och histologisk undersökning av biopsimaterial. Manligt kön, långvarig gastroesofageal refluxsjukdom (GERD), stora bråck i diafragmans öppning betraktas ofta som riskfaktorer för utveckling av Barretts esofagus, och är också ofta förknippade med en hög grad av dysplasi. Barretts esofagus kan förekomma hos patienter i åldern 20 till 80 år, med den vanligaste förekomsten mellan 47 och 66 år, och hos de som lider av GERD - från ett år till 26 år. Det har också noterats att Barretts esofagus förekommer oftare hos män. Enligt vissa data utvecklas Barretts esofagus i 20-80% av fallen hos patienter med GERD med refluxesofagit på grund av långvarig sura uppstötningar, och sannolikheten för dess förekomst ökar med ökande ålder hos patienterna (oftare efter 40 år) och GERD:s varaktighet. Enligt andra data förekommer Barretts esofagus endast i 1% av fallen hos patienter som lider av GERD (med ett förhållande mellan män och kvinnor på 2:1). Tyvärr finns det inga korrekta data om frekvensen av Barretts esofagus och den efterföljande utvecklingen av esofagusadenokarcinom på grund av olika skäl (esofagoskopi utförs inte alltid, inklusive biopsi av misstänkta områden för patologiska skador på esofagusslemhinnan, dessutom konsulterar GERD-patienter inte alltid en läkare, inte ens de som rekommenderas dynamisk observation, etc.).

Bland de etiologiska faktorerna för Barretts esofagus ges en viss roll till försämrad livskvalitet, rökmissbruk, frekvent alkoholkonsumtion (även måttlig ölkonsumtion), effekterna av olika läkemedel som skadar det stratifierade skivepitelet i matstrupen (särskilt under kemoterapi med cyklofosfamid, 5-fluorouracil), gastroesofageal reflux. Inga skillnader har funnits i effekten av rökning och alkoholkonsumtion på utvecklingen av Barretts esofagus, såväl som mellan patienter med Barretts esofagus och patienter med GERD i refluxesofagitstadiet. Enligt våra observationer är det dock fortfarande lämpligt för patienter med GERD att avstå från att dricka alkoholhaltiga drycker, särskilt de med en alkoholhalt under 20 grader, vilka signifikant och under en längre tid ökar syrabildningen i magsäcken jämfört med starkare alkoholhaltiga drycker.

Frågan om det möjliga sambandet mellan ett ökat kroppsmasseindex (BMI) eller dess frånvaro hos patienter med GERD, inklusive komplicerat av Barretts esofagus, diskuteras regelbundet. En synvinkel: ett ökat BMI påverkar inte frekvensen av typiska refluxsymtom, endast hos unga personer kan en ökning av BMI betraktas som en riskfaktor för utveckling av Barretts esofagus, enligt en annan åsikt påverkar en ökning av midjemåttet hos patienter med GERD utvecklingen av Barretts esofagus. Det hävdas också att en ökad längd hos personer är en riskfaktor för utveckling av Barretts esofagus.

Metaplasi är en ihållande omvandling av en vävnad till en annan, som skiljer sig från den första i sin struktur och funktion, samtidigt som den bibehåller sin grundläggande arttillhörighet. Skador på esofagusslemhinnan orsakade av innehållet i reflux-DHE, främst syra, gallsyror och pankreasenzymer, bidrar till utvecklingen av "kemisk" gastrit på det patologiskt förändrade epitelet i den terminala delen av matstrupen, vilket manifesteras av dystrofiska och inflammatoriska förändringar i slemhinnan, inklusive uppkomsten av intestinal och/eller gastrisk metaplasi. Man tror att patienter med Barretts esofagus har större förutsättningar för utveckling av gastrit i samband med gallans effekter än patienter med okomplicerad GERD eller icke-ulcerös (funktionell) dyspepsi. Förekomsten av "kemisk" gastrit kan bidra till utvecklingen av intestinal metaplasi och dysplasi av epitelet i esofagusslemhinnan.

Uppkomsten av metaplasi är en konsekvens av den konstanta effekten av aggressiva ämnen (saltsyra, pepsin, gallsyror och pankreatiska enzymer) som skadar mogna celler i esofagusepitelet samtidigt som de stimulerar förvrängd differentiering av omogna, prolifererande celler. I grund och botten är intestinal metaplasi i ett visst skede tydligen en adaptiv reaktion i människokroppen som främjar bildandet av cylindriskt epitel, vilket har större motståndskraft mot skador på epitelet av aggressiva faktorer. Emellertid är den patogenetiska mekanismen som orsakar uppkomsten av metaplasi i Barretts esofagus inte helt klarlagd.

Utvecklingen av tarmmetaplasi är möjlig inte bara proximalt, utan även direkt i Z-linjeområdet, och sådan tarmmetaplasi bör enligt vissa forskare inte betraktas som ett förstadium till cancer. Det är nödvändigt att komma ihåg att utvecklingen av matstrupscancer är möjlig utan uppkomsten av Barretts metaplasi.

Dysplasi anses oftast vara det mest kända tecknet på tidigare neoplastiska förändringar i slemhinnan i Barretts esofagus och även av vissa forskare som en neoplastisk lesion av det kolumnära epitelet begränsat av basalmembranet, och följaktligen en faktor som föregår malign transformation. Dysplasi och cancerutveckling hos patienter med Barretts esofagus är vanligtvis förknippade med intestinal metaplasi. Upptäckten av dysplasi i Barretts esofagus förklaras dock först och främst av variationen i prevalensen av dysplasi.

Vid undersökning av patienter med Barretts esofagus upptäcks låggradig dysplasi i 4,7 % av fallen och höggradig dysplasi i 2,5 %. Tyvärr finns det inga tillförlitliga data om överlevnadsgraden för patienter med Barretts esofagus efter behandling. Det är känt att dysplasi inte alltid omvandlas till cancer och till och med kan genomgå "omvänd" utveckling, dvs. försvinna. Graden (svårighetsgraden) av dysplasi kan endast bestämmas genom histologisk undersökning av biopsimaterial. Vid bedömning av biopsimaterial är det ofta svårt att skilja mellan höggradig dysplasi och carcinoma in situ. Den senare termen används alltmer i praktiken på grund av möjlig förväxling med intramukosalt karcinom. Betydande skillnader är kända i tolkningen av dysplasi i Barretts esofagus baserat på histologisk undersökning av biopsier. Därför är det lämpligt att utvärdera biopsimaterial oberoende av varandra av två olika patologer.

Esofagusskada ökar i intensitet och omfattning i närvaro av reflux innehållande syra, galla och pankreasenzymer. Under inverkan av gallsalter aktiveras cyklooxygenas-2 (COX-2), vars hämning hos laboratorieråttor leder till en minskad risk för cancerutveckling. Hos patienter med dysplasi och cancer har en ökning av nivån av COX-2-hämning fastställts.

Utvecklingen av GERD, inklusive uppkomsten av Barretts esofagus, är till stor del förknippad med en obalans mellan olika aggressiva faktorers inverkan på slemhinnan och tillståndet hos slemhinnans skyddande faktorer. De skyddande faktorerna inkluderar mekanisk clearance (normal peristaltisk aktivitet och tonus i bröstesofagus), normal kemisk clearance (optimal produktion av saliv och bikarbonater, som har en neutraliserande biologisk effekt), resistens i esofagusslemhinnan, normal motilitet i matstrupe, magsäck och tolvfingertarm, samt "antirefluxbarriären" i esofagus-gastrisk övergång och den nedre esofagussfinktern. Tillsammans med den nedre esofagussfinktern är His-vinkeln och korsningen av diafragmans esofagusöppning direkt involverade i bildandet av "låsningsbarriären".

Sura uppstötningar i matstrupen anses vanligtvis vara den huvudsakliga faktorn, vilken under vissa förhållanden kan vara den mest aggressiva och orsaka skador främst på epitelet i slemhinnan i den terminala delen av matstrupen. I princip är förekomsten av DGE-reflux möjlig både hos friska personer (en fysiologisk handling som inträffar oftare under dagen, främst efter en stor måltid och "gasbildande" drycker, och mer sällan på natten), och hos sjuka personer för vilka refluxtiden, under vilken pH-nivån i matstrupen är mindre än 4, är mer än 5% av den totala tiden för intraesofageal pH-mätning. Det är allmänt accepterat att i den nedre tredjedelen av matstrupen är pH-värdet, enligt intraesofageal pH-mätning, normalt 6,0; förekomsten av sura uppstötningar är möjlig vid ett pH på mindre än 4 eller alkalisk (gall) reflux - vid ett pH på mer än 7,0.

Gallåterflöde till matstrupen anses alltmer vara en av de viktigaste faktorerna bakom misslyckandet med läkemedelsbehandling för GERD komplicerad av Barretts esofagus, baserat enbart på användningen av protonpumpshämmare vid behandling av patienter. Enligt våra observationer leder långvarig och kontinuerlig behandling av patienter med protonpumpshämmare till en minskning av syrasekretionen från parietalcellerna i magslemhinnan, vilket skapar förutsättningar för en ökning av koncentrationen av gallsyror (i avsaknad av signifikant utspädning av gallsyror som utsöndras av parietalcellerna i magslemhinnan med syra), vilket i sin tur skapar förutsättningar för ökad patologisk verkan av gallsyror (salter) på matstrupens slemhinna, vilket leder till uppkomsten (progressionen) av Barretts esofagus.

Intensiteten av patologiska förändringar i slemhinnan i magsäckens antrum orsakade av galla hos patienter med Barretts esofagus är mer uttalad vid kronisk gastrit i samband med gallans effekt på slemhinnan än hos patienter med okomplicerad GERD och hos patienter med kronisk gastrit och icke-ulcerös dyspepsi, vilket indikerar den patologiska rollen av galla som finns i refluxatet som en möjlig faktor i utvecklingen av intestinal metaplasi och malignitet i matstrupen.

En undersökning av patofysiologiska avvikelser mätt med motilitet, pH, endoskopi och Bilitec-testning, samt faktorer associerade med Barretts esofagus, visade att kvinnor med tecken på gastroesofageal reflux (jämfört med män) löpte signifikant lägre risk att ha ett positivt 24-timmars pH-test, en defekt i den nedre esofagussfinktern eller ett hiatusbråck; kvinnor med gastroesofageal reflux hade signifikant lägre exponering för esofageal syra. Ökad exponering för esofageal bilirubin var den enda signifikanta faktorn associerad med Barretts esofagus hos både män och kvinnor med GERD. Tydligen har kvinnor och män med Barretts esofagus jämförbar svårighetsgrad av DGE-reflux, och kvinnligt kön skyddar inte mot utveckling av Barretts esofagus hos patienter med kliniskt uppenbar GERD. Esofageal exponering av bilirubin hos sådana patienter är en ledande faktor i utvecklingen av Barretts esofagus, särskilt vid långtidsbehandling med syrahämmande behandling.

Dessa data bekräftade till viss del våra observationer om behovet av att ta hänsyn till gallsyrors effekt på matstrupens slemhinna när man väljer ett behandlingsalternativ för patienter med GERD, inklusive de med Barretts esofagus, och, om nödvändigt, att använda läkemedel som eliminerar den patologiska effekten av gallsyror vid behandling av patienter (till exempel att dessutom förskriva icke-absorberbara antacida till patienter). Ett annat argument för denna slutsats var det tidigare identifierade faktum att nivån av syraproduktion hos både patienter med GERD och patienter med Barretts esofagus inte alltid är förhöjd.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barretts esofagus och helicobacter pylori

Det finns olika data om frekvensen av Helicobacter pylori (HP) hos patienter med Barretts esofagus, tydligen till stor del beroende på metoderna för att bestämma prevalensen av Barretts esofagus och HP, populationen etc. Hos patienter som lider av GERD observeras HP i 44,2% av fallen, medan det i Barretts esofagus observeras i 39,2% av fallen (statistiskt opålitligt). När man delade in patienter med Barretts esofagus i undergrupper beroende på frånvaro av dysplasi, förekomst av låggradig dysplasi, höggradig dysplasi eller adenokarcinom, fann man att prevalensen av HP var signifikant lägre hos patienter med höggradig Barretts dysplasi (14,3%) och adenokarcinom (15%) jämfört med patienter i kontrollgruppen (44,2%), patienter med Barretts esofagus (35,1%) eller Barretts esofagus med låggradig dysplasi (36,2%, p = 0,016). Bland patienter med GERD är höggradig Barretts dysplasi och esofagusadenokarcinom mycket vanligare hos patienter som inte är infekterade med HP, vilket tydligen spelar en skyddande roll och minskar sannolikheten för adenokarcinomutveckling från epitelet som anses karakteristiskt för Barretts esofagus.

Redan 1998-2001 lades denna hypotes fram vid Central Research Institute of Gastroenterology (Moskva) (CRIG) baserat på en analys av resultaten från studier som fastställde följande faktum: med en minskning av frekvensen av HP-kolonisering av magslemhinnan vid GERD ökar sannolikheten för mer uttalade patologiska förändringar i matstrupsslemhinnan, dvs. ett svårare förlopp av GERD noteras. Denna ståndpunkt stöds av det faktum att sekundär hypersekretion av syra efter behandling med omeprazol observeras hos HP-negativa individer. Graden av denna hypersekretion korrelerar med nivån av ökningen av intragastriskt pH under behandlingen. Hos HP-positiva individer maskeras detta fenomen av ihållande hämning av saltsyrasekretion.

Centrala forskningsinstitutet för gastroenterologi har fastställt att HP-utrotning försämrar de långsiktiga behandlingsresultaten för patienter med GERD, vilket till stor del beror på en ökning av nivån av syrasekretion, vilket är en aggressiv faktor. Det är uppenbart att HP-infektion minskar risken för matstrupscancer. Kolonisering av CaA-positiva HP-stammar kan spela en skyddande roll i relation till bildandet av korta och långa segment av Barretts esofagus, såväl som till deras maligna degeneration, oavsett längden på matstrupssegmentet.

Vad orsakar magsår i matstrupen? Denna fråga har inte diskuterats särskilt mycket på sistone. Tidigare har forskare nämnt förekomsten av tarm- och magsårsmetaplasi, vilket uppstår mot bakgrund av stratifierat skivepitel i matstrupens terminala del, medan vissa trodde att i områden med magsårsmetaplasi kan magsår i matstrupen bildas, och i områden med tarmsårsmetaplasi adenokarcinom i matstrupen. Vissa västerländska forskare nämner vanligtvis endast tarmsårsmetaplasi med närvaro av specialiserat cylindriskt (prismatiskt) epitel som en riskfaktor för uppkomsten av adenokarcinom i matstrupen, och kringgår frågan om vilket epitel som faktiskt orsakar matstrupsår.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]