Barbiturater

Barbiturater är derivat av barbitursyra. Sedan de skapades och introducerades i praktiken 1903 har de använts i stor utsträckning över hela världen som hypnotika och antikonvulsiva medel. Inom anestesiologin har de använts längre än andra intravenösa anestetika.

Under senare år har de fått ge vika för den dominerande hypnotiska position de hade i flera decennier. För närvarande är listan över barbiturater som används för anestesi begränsad till natriumtiopental, metohexital och hexobarbital. Natriumtiopental var standardhypnotikumet för induktion av anestesi från 1934 fram till introduktionen av propofol 1989. Fenobarbital (se avsnitt III), som administreras oralt, kan användas som premedicinering.

Klassificeringen av barbiturater efter verkningstid är inte helt korrekt, eftersom även efter användning av ultrakortverkande läkemedel varar deras kvarvarande plasmakoncentration och effekter i flera timmar. Dessutom förändras verkningsvaraktigheten avsevärt vid infusion. Därför är det motiverat att klassificera barbiturater endast efter den kemiska substitutionen av kolatomer i barbitursyra. Oxybarbiturater (hexobarbital, metohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) behåller en syreatom i positionen för den andra kolatomen. I tiobarbiturater (natriumtiopental, tiamylal) är denna atom ersatt av en svavelatom.

Effekten och aktiviteten hos barbiturater beror till stor del på deras struktur. Till exempel bestämmer graden av kedjeförgrening i position 2 och 5 av kolatomerna i barbituratringen styrkan och varaktigheten av den hypnotiska effekten. Det är därför tiamylal och sekobarbital är starkare än natriumtiopental och verkar längre. Att ersätta den andra kolatomen med en svavelatom (sulfurisering) ökar fettlösligheten och gör därför barbiturater till ett starkt hypnotikum med snabb insättande och kortare verkningstid (natriumtiopental). Metylgruppen vid kväveatomen bestämmer läkemedlets korta verkningstid (metohexital), men orsakar en högre sannolikhet för exciterande reaktioner. Närvaron av en fenylgrupp i position 5 av atomen ger ökad antikonvulsiv aktivitet (fenobarbital).

De flesta barbiturater har stereoisomerer på grund av rotation kring den 5:e kolatomen. Med samma förmåga att penetrera det centrala nervsystemet och liknande farmakokinetik är 1-isomerer av natriumtiopental, tiamylal, pentobarbital och sekobarbital nästan 2 gånger starkare än d-isomerer. Metohexital har 4 stereoisomerer. Beta-1-isomeren är 4-5 gånger starkare än a-1-isomeren. Men beta-isomeren avgör överdriven motorisk aktivitet. Därför produceras alla barbiturater som racemiska blandningar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturater: plats i terapi

För närvarande används barbiturater huvudsakligen för att inducera anestesi. Hexobarbital och metohexital administreras vanligtvis som en 1% lösning, och natriumtiopental administreras som en 1-2,5% lösning. Medvetandeförlust baserat på kliniska och EEG-tecken återspeglar inte anestesidjupet och kan åtföljas av hyperreflexi. Därför bör traumatiska manipulationer, inklusive trakealintubation, utföras med ytterligare användning av andra läkemedel (opioider). Fördelen med metohexital är en snabbare återhämtning av medvetandet efter administrering, vilket är viktigt för öppenvård. Men det orsakar myoklonus, hicka och andra tecken på upphetsning oftare än natriumtiopental.

Barbiturater används numera sällan som en komponent för att upprätthålla anestesi. Detta beror på förekomsten av biverkningar och olämplig farmakokinetik. De kan användas som monoanestetikum vid kardioversion och elektrokonvulsiv terapi. Med tillkomsten av BD har användningen av barbiturater som premedicinering begränsats kraftigt.

På intensivvårdsavdelningen (IVA) används barbiturater för att förebygga och lindra kramper, för att minska intrakraniellt tryck hos neurokirurgiska patienter och mer sällan som lugnande medel. Användning av barbiturater för att uppnå sedering är inte motiverat vid smärttillstånd. I vissa fall används barbiturater för att lindra psykomotorisk agitation.

Djurförsök har visat att höga doser barbiturater leder till en minskning av medelartärtrycket, MC, och PM02. Metohexital har en mindre effekt på metabolism och vasokonstriktion än natriumtiopental, och verkar också kortare. Vid ocklusion av hjärnartären minskar barbiturater infarktzonen, men är inte till någon nytta vid stroke eller hjärtstillestånd.

Hos människor gav natriumtiopental i en dos på 30–40 mg/kg kroppsvikt skydd under hjärtklaffskirurgi under normotermisk artificiell cirkulation (AC). Natriumtiopental skyddar dåligt perfunderade områden i hjärnan hos patienter med förhöjt ICP på grund av carotisendarterektomi och thorakal aortaaneurysm. Emellertid orsakar sådana höga doser av barbiturater allvarlig systemisk hypotoni, kräver större inotropiskt stöd och åtföljs av en förlängd uppvaknandeperiod.

Barbituraters förmåga att förbättra hjärnöverlevnaden efter generell ischemi och hypoxi på grund av kranialt trauma eller cirkulationsstillestånd har inte bekräftats.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Verkningsmekanism och farmakologiska effekter

Mekanismen för CNS-depression med intravenösa anestetika är inte helt klarlagd. Enligt moderna koncept finns det ingen universell mekanism för alla generella anestetika. Lipid- och proteinteorierna har ersatts av teorin om jonkanaler och neurotransmittorer. Som bekant sker det centrala nervsystemets funktion under förhållanden med balans mellan system som aktiverar och hämmar ledningen av nervimpulser. GABA anses vara den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i centrala nervsystemet hos däggdjur. Dess huvudsakliga verkningsställe är GABA-receptorn, som är ett heteroligomert glykoproteinkomplex bestående av minst 5 platser kombinerade runt de så kallade kloridkanalerna. Aktivering av GABA-receptorn leder till ökat inflöde av kloridjoner in i cellen, membranhyperpolarisering och en minskning av den postsynaptiska neuronens respons på exciterande neurotransmittorer. Förutom GABA-receptorn innehåller komplexet bensodiazepin, barbiturat, steroid, pikrotoxin och andra bindningsställen. IV-anestetika kan interagera olika med olika platser i GABAA-receptorkomplexet.

Barbiturater minskar för det första hastigheten för GABA-dissociation från den aktiverade receptorn, vilket förlänger öppningen av jonkanalen. För det andra aktiverar de i något högre koncentrationer, imiterande GABA även i dess frånvaro, kloridkanaler direkt. Till skillnad från BD är barbiturater inte så selektiva i sin verkan, de kan undertrycka aktiviteten hos exciterande neurotransmittorer, även utanför synapserna. Detta kan förklara deras förmåga att orsaka det kirurgiska stadiet av anestesi. De undertrycker selektivt ledningen av impulser i ganglierna i det sympatiska nervsystemet, vilket till exempel åtföljs av en minskning av blodtrycket.

Effekter av barbiturater på centrala nervsystemet

Barbiturater har dosberoende sederande, hypnotiska och antikonvulsiva effekter.

Beroende på dosering orsakar barbiturater sedering, sömnlöshet och i fall av överdosering även kirurgisk anestesi och koma. Intensiteten av de sederande-hypnotiska och antikonvulsiva effekterna varierar mellan olika barbiturater. Beroende på den relativa styrkan av effekten på centrala nervsystemet och vagusnervsystemet är de ordnade i följande ordning: metohexital > tiamylal > natriumtiopental > hexobarbital. Dessutom är metohexital i ekvivalenta doser cirka 2,5 gånger starkare än natriumtiopental och dess effekt är 2 gånger kortare. Effekten av andra barbiturater är mindre stark.

I subanestetiska doser kan barbiturater orsaka ökad smärtkänslighet - hyperalgesi, vilket åtföljs av tårflöde, takypné, takykardi, hypertoni och agitation. På grundval av detta ansågs barbiturater till och med vara antianalgetika, vilket inte bekräftades senare.

Barbituraternas antikonvulsiva egenskaper förklaras huvudsakligen av postsynaptisk aktivering av GABA, förändringar i membranets konduktivitet för kloridjoner och antagonism av glutaminerga och kolinerga excitationer. Dessutom är presynaptisk blockering av kalciumjoners inträde i nervändarna och en minskning av transmittorfrisättning möjlig. Barbiturater har olika effekter på konvulsiv aktivitet. Således kan natriumtiopental och fenobarbital snabbt stoppa kramper när andra läkemedel är ineffektiva. Metohexital kan orsaka kramper vid användning i höga doser och långvarig infusion.

Elektroencefalografiska förändringar orsakade av barbiturater beror på deras dos och skiljer sig åt i fas: från snabb lågspänningsaktivitet efter administrering av små doser, blandade, högamplitud- och lågfrekventa 5- och 9-vågor under fördjupad anestesi till utbrott av undertryckning och platt EEG. Bilden efter medvetslöshet liknar fysiologisk sömn. Men även med en sådan EEG-bild kan intensiv smärtstimulering orsaka uppvaknande.

Effekten av barbiturater på framkallade potentialer har sina egna särdrag. Dosberoende förändringar i somatosensoriska framkallade potentialer (SSEP) och auditiva framkallade potentialer (AEP) i hjärnan observeras. Men även när en isoelektrisk EEG uppnås mot bakgrund av administrering av natriumtiopental är komponenterna i SSEP tillgängliga för registrering. Natriumtiopental minskar amplituden hos motoriska framkallade potentialer (MEP) i större utsträckning än metohexital. Det bispektrala indexet (BIS) är ett bra kriterium för den hypnotiska effekten av barbiturater.

Barbiturater anses vara hjärnskyddande läkemedel. I synnerhet hämmar fenobarbital och natriumtiopental de elektrofysiologiska, biokemiska och morfologiska förändringar som uppstår till följd av ischemi, vilket förbättrar återhämtningen av pyramidala celler i hjärnan. Detta skydd kan bero på ett antal direkta neurobeskyddande och indirekta effekter:

• minskad cerebral metabolism i områden med hög hjärnaktivitet;
• undertryckande av excitation genom inaktivering av kväveoxid (NO), försvagning av glutamatkonvulsiv aktivitet (under ischemi lämnar K+ neuroner genom glutamatkatjonreceptorkanaler, och Na+ och Ca2+ kommer in, vilket orsakar en obalans i neuronal membranpotential);
• vasokonstriktion av friska områden i hjärnan och shuntning av blod till de drabbade områdena;
• minskning av intrakraniellt tryck;
• ökat cerebralt perfusionstryck (CPP);
• stabilisering av liposommembran;
• minska produktionen av fria radikaler.

Man bör dock komma ihåg att höga doser barbiturater, tillsammans med deras negativa hemodynamiska effekt, förstärker immunsuppressionen, vilket kan begränsa deras kliniska effektivitet. Natriumtiopental kan vara användbart hos neurokirurgiska patienter med ökat ICP (minskar MBF och syreförbrukning i hjärnan - PM02), med ocklusion av intrakraniella kärl, dvs. fokal ischemi.

Effekten av barbiturater på hjärt-kärlsystemet

Läkemedlets kardiovaskulära effekter bestäms av administreringsvägen och beror vid intravenös injektion på den använda dosen, såväl som på den initiala cirkulerande blodvolymen (CBV) och tillståndet i det kardiovaskulära och autonoma nervsystemet. Hos normovolemiska patienter sker efter administrering av en induktionsdos en övergående minskning av blodtrycket med 10–20 % med en kompensatorisk ökning av hjärtfrekvensen med 15–20 slag/min. Den främsta orsaken är perifer venodilatation, vilket är ett resultat av depression av det vasomotoriska centrumet i medulla oblongata och en minskning av sympatisk stimulering från centrala nervsystemet. Utvidgning av kapacitanskärl och en minskning av venöst återflöde orsakar en minskning av hjärtminutvolym (CO) och blodtryck. Myokardiell kontraktilitet minskar i mindre utsträckning än vid användning av inhalationsanestetika, men mer än vid användning av andra intravenösa anestetika. Möjliga mekanismer inkluderar effekten på transmembran kalciumström och kväveoxidupptag. Baroflexen förändras något, och hjärtfrekvensen ökar som ett resultat av hypotoni mer signifikant med metohexital än med natriumtiopental. Ökningen av hjärtfrekvensen leder till ökad syreförbrukning i myokardiet. OPSS är vanligtvis oförändrad. I frånvaro av hypoxemi och hyperkarbi observeras inga rytmstörningar. Högre doser har en direkt effekt på myokardiet. Myokardiets känslighet för katekolaminer minskar. I sällsynta fall kan hjärtstillestånd inträffa.

Barbiturater drar ihop hjärnkärlen, vilket minskar CBF och ICP. Blodtrycket minskar i mindre utsträckning än det intrakraniella trycket, så cerebral perfusion förändras inte signifikant (CPP ökar vanligtvis till och med). Detta är extremt viktigt för patienter med förhöjt ICP.

Graden av PM02 är också dosberoende och återspeglar en minskning av neuronalt, men inte metaboliskt, syrebehov. Koncentrationerna av laktat, pyruvat, fosfokreatin, adenosintrifosfat (ATP) och glukos förändras inte signifikant. En verklig minskning av hjärnans metaboliska syrebehov uppnås endast genom att skapa hypotermi.

Efter introduktion av barbiturater under induktionen minskar det intraokulära trycket med cirka 40 %. Detta gör deras användning säker vid alla oftalmologiska ingrepp. Användningen av suxametonium återställer det intraokulära trycket till den ursprungliga nivån eller överstiger den till och med.

Barbiturater minskar den basala ämnesomsättningen, vilket orsakar värmeförlust på grund av vasodilatation. En minskning av kroppstemperaturen och en störning i termoregleringen kan åtföljas av postoperativ frossa.

Effekter av barbiturater på andningssystemet

Effekterna av läkemedel beror på dos, administreringshastighet och premedicineringens kvalitet. Liksom andra anestetika orsakar barbiturater en minskning av andningscentrets känslighet för naturliga stimulanter av dess aktivitet - CO2 och O2. Som ett resultat av denna centrala depression minskar andningsdjupet och -frekvensen (RR) upp till apné. Normalisering av ventilationsparametrar sker snabbare än återställandet av andningscentrets reaktion på hyperkapni och hypoxemi. Hosta, hicka och myoklonus komplicerar lungventilationen.

Den uttalade vagotoniska effekten av barbiturater kan i vissa fall vara orsaken till hypersekretion av slem. Laryngospasm och bronkospasm är möjliga. Dessa komplikationer uppstår vanligtvis vid installation av en luftväg (intubationstub, larynxmask) mot bakgrund av ytlig anestesi. Det bör noteras att vid induktion med barbiturater undertrycks larynxreflexerna i mindre utsträckning än efter administrering av motsvarande doser propofol. Barbiturater undertrycker den skyddande mekanismen för mukociliär clearance av trakeobronkialträdet (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Effekter på mag-tarmkanalen, levern och njurarna

Induktion av anestesi med barbiturater påverkar inte levern och mag-tarmkanalen signifikant hos friska patienter. Barbiturater, som ökar vagusnervens aktivitet, ökar utsöndringen av saliv och slem i mag-tarmkanalen. Hexobarbital hämmar tarmens motoriska aktivitet. Vid användning på fastande mage är illamående och kräkningar sällsynta.

Genom att sänka det systemiska blodtrycket kan barbiturater minska renalt blodflöde, glomerulär filtration och tubulär sekretion. Adekvat infusionsbehandling och korrigering av hypotoni förhindrar kliniskt signifikanta effekter av barbiturater på njurarna.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Effekt på endokrin respons

Natriumtiopental minskar plasmakoncentrationerna av kortisol. Till skillnad från etomidat förhindrar det dock inte binjurebarkstimulering till följd av kirurgisk stress. Patienter med myxödem uppvisar ökad känslighet för natriumtiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Effekt på neuromuskulär transmission

Barbiturater påverkar inte den neuromuskulära övergången och orsakar inte muskelavslappning. I höga doser minskar de känsligheten hos det postsynaptiska membranet i den neuromuskulära synapsen för acetylkolinets verkan och minskar skelettmuskulaturens tonus.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerans

Barbiturater kan inducera levermikrosomala enzymer involverade i deras egen metabolism. Sådan självanduktion är en möjlig mekanism för att utveckla tolerans mot dem. Akut tolerans mot barbiturater är dock snabbare än enzyminduktion. Tolerans som uttrycks i maximal grad leder till en sexfaldig ökning av behovet av läkemedel. Tolerans mot barbituraters sederande effekt utvecklas snabbare och är mer uttalad än mot den antikonvulsiva effekten.

Korstolerans mot sederande-hypnotiska läkemedel kan inte uteslutas. Detta bör beaktas i samband med det kända missbruket av dessa läkemedel i städer och förekomsten av blandmissbruk.

Farmakokinetik

Som svaga syror absorberas barbiturater mycket snabbt i magsäcken och tunntarmen. Natriumsalterna absorberas snabbare än fria syror som barbital och fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, metohexital och natriumtiopental kan administreras intramuskulärt. Barbital kan också administreras rektalt som lavemang (föredras hos barn). Metohexital, natriumtiopental och hexobarbital kan också administreras rektalt som en 5 % lösning; effekten insätts långsammare.

Den huvudsakliga administreringsvägen för barbiturater är intravenös. Hastigheten och fullständigheten av läkemedlets penetration genom blod-hjärnbarriären (BBB) bestäms av deras fysikalisk-kemiska egenskaper. Läkemedel med mindre molekylstorlek, större lipidlöslighet och en lägre grad av bindning till plasmaproteiner har större penetrationsförmåga.

Lipidlösligheten hos barbiturater bestäms nästan uteslutande av lipidlösligheten hos den icke-joniserade (icke-dissocierade) delen av läkemedlet. Dissociationsgraden beror på deras förmåga att bilda joner i ett vattenhaltigt medium och på pH-värdet i detta medium. Barbiturater är svaga syror med en dissociationskonstant (pKa) något högre än 7. Detta innebär att vid fysiologiska pH-värden i blodet är ungefär hälften av läkemedlet i ett icke-joniserat tillstånd. Vid acidos minskar de svaga syrornas förmåga att dissociera, vilket innebär att den icke-joniserade formen av läkemedlet ökar, dvs. den form i vilken läkemedlet kan penetrera blodhöftkärnan och utöva en bedövande effekt. Emellertid penetrerar inte allt icke-joniserat läkemedel CNS. En viss del av det binder till plasmaproteiner; detta komplex förlorar, på grund av sin stora storlek, förmågan att passera genom vävnadsbarriärer. Således motverkar en minskning av dissociationen och en samtidig ökning av bindningen till plasmaproteiner processer.

På grund av närvaron av en svavelatom binder tiobarbiturater starkare till proteiner än oxibarbiturater. Tillstånd som leder till minskad bindning av läkemedel till proteiner (levercirros, uremi, hos nyfödda) kan orsaka ökad känslighet för barbiturater.

Distributionen av barbiturater bestäms av deras fettlöslighet och blodflöde i vävnaderna. Tiobarbiturater och metohexital är lättlösliga i fetter, så deras effekt på det centrala nervsystemet börjar mycket snabbt - ungefär i en underarm-hjärncirkulationscykel. På kort tid balanseras koncentrationen av läkemedel i blodet och hjärnan, varefter deras ytterligare intensiva omfördelning till andra vävnader sker (Vdss - distributionsvolym i jämviktstillstånd), vilket bestämmer en minskning av koncentrationen av läkemedel i det centrala nervsystemet och ett snabbt upphörande av effekten efter en enda bolus. På grund av att blodtillförseln till hjärnan vid hypovolemi minskar inte lika mycket som till muskler och fettvävnad, ökar koncentrationen av barbiturater i den centrala kammaren (blodplasma, hjärna), vilket bestämmer en större grad av cerebral och kardiovaskulär depression.

Tiopentalnatrium och andra barbiturater ackumuleras väl i fettvävnad, men denna process utvecklas långsamt på grund av dålig perfusion av fettvävnad. Vid upprepad administrering eller långvarig infusion mättas muskel- och fettvävnader till stor del med läkemedlet, och deras återgång till blodet fördröjs. Slutet på läkemedlets effekt blir beroende av den långsamma processen för läkemedlets absorption av fettvävnaden och av dess clearance. Detta leder till en signifikant ökning av halveringstiden, dvs. den tid som krävs för att halvera läkemedlets plasmakoncentration. Närvaron av stora fettdepåer bidrar till att förlänga effekten av barbiturater.

Eftersom barbiturater är svaga syror, kommer acidos att öka deras icke-joniserade fraktion, som är mer lipidlöslig än den joniserade fraktionen, och därför penetrerar blod-hjärnbarriären snabbare. Således ökar acidos, och alkalos minskar, effekten av barbiturater. Emellertid åtföljs inte andningsförändringar i blodets pH-värde, till skillnad från metaboliska förändringar, av så signifikanta förändringar i joniseringsgraden och läkemedlens förmåga att penetrera blod-hjärnbarriären.

Oxybarbiturater metaboliseras endast i hepatocyternas endoplasmatiska retikulum, medan tiobarbiturater metaboliseras i viss utsträckning utanför levern (troligen i njurarna och centrala nervsystemet). Barbiturater oxideras av sidokedjorna vid den 5:e kolatomen. De resulterande alkoholerna, syrorna och ketonerna är vanligtvis inaktiva. Oxidation sker mycket långsammare än omfördelning av vävnader.

Genom oxidation av sidokedjan vid C5, avsvavling av C2-positionen och hydrolytisk öppning av barbituratringen metaboliseras natriumtiopental till hydroxitiopental och instabila karboxylsyraderivat. Vid höga doser kan avsvavling ske för att bilda pentobarbital. Metabolismhastigheten för natriumtiopental efter en enstaka administrering är 12–16 % per timme.

Metohexital metaboliseras genom demetylering och oxidation. Det bryts ner snabbare än natriumtiopental på grund av dess lägre lipidlöslighet och större tillgänglighet för metabolism. Oxidation av sidokedjan producerar inaktivt hydrometohexital. Proteinbindningen av båda läkemedlen är ganska signifikant, men clearance av natriumtiopental är lägre på grund av en lägre grad av hepatisk extraktion. Eftersom T1/2p är direkt proportionell mot distributionsvolymen och omvänt proportionell mot clearance, är skillnaden i T1/2(3 mellan natriumtiopental och metohexital associerad med deras elimineringshastighet. Trots den trefaldiga skillnaden i clearance är den viktigaste faktorn för att induktionsdosen av vart och ett av läkemedlen upphör att ge effekt omfördelningsprocessen. Mindre än 10 % av dessa barbiturater finns kvar i hjärnan 30 minuter efter administrering. Cirka 15 minuter senare är deras koncentrationer i musklerna utjämnade, och efter 30 minuter fortsätter deras innehåll i fettvävnad att öka och når ett maximum efter 2,5 timmar. Fullständig återhämtning av psykomotoriska funktioner bestäms av ämnesomsättningshastigheten och sker snabbare efter administrering av metohexital än natriumtiopental. Dessutom beror hepatisk clearance av metohexital, jämfört med natriumtiopental, mer på systemiskt och hepatiskt blodflöde. Hexobarbitals farmakokinetik är nära den för natriumtiopental.

Leverclearance av barbiturater kan påverkas av leverdysfunktion på grund av sjukdom eller ålder, hämning av mikrosomala enzymaktivitet, men inte av hepatiskt blodflöde. Induktion av mikrosomala enzymer av externa faktorer, såsom rökare och stadsbor, kan resultera i ökat behov av barbiturater.

Barbiturater (förutom fenobarbital) utsöndras oförändrade i små mängder (högst 1 %). Vattenlösliga glukuronider av metaboliter utsöndras huvudsakligen via njurarna genom glomerulär filtration. Njurfunktionsnedsättning påverkar således inte elimineringen av barbiturater signifikant. Trots att distributionsvolymen inte förändras med åldern, är övergångshastigheten för natriumtiopental från den centrala till den perifera sektorn långsammare (cirka 30 %) hos äldre och gamla personer jämfört med yngre vuxna. Denna avmattning i intersektoral clearance skapar en högre koncentration av läkemedlet i plasma och hjärna, vilket ger en mer uttalad anestetisk effekt hos äldre personer.

Plasmakoncentrationen av barbiturat som krävs för att framkalla medvetslöshet förändras inte med åldern. Hos barn skiljer sig inte proteinbindningen och distributionsvolymen för natriumtiopental från de hos vuxna, men T1/2 är kortare på grund av snabbare hepatisk clearance. Därför sker återhämtning av medvetandet hos spädbarn och barn snabbare. Under graviditet ökar T1/2 på grund av bättre proteinbindning. T1/2 är förlängd hos överviktiga patienter på grund av större distribution till överskottsfett.

Kontraindikationer

Barbiturater är kontraindicerade vid individuell intolerans, organiska lever- och njursjukdomar med svår leverinsufficiens och familjär porfyri (inklusive latent porfyri). De kan inte användas vid chock, kollaps eller svår cirkulationssvikt.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbituratberoende och abstinenssyndrom

Långvarig användning av alla sederande-hypnotiska läkemedel kan orsaka fysiskt beroende. Syndromets svårighetsgrad beror på vilken dos som används och hur snabbt det specifika läkemedlet elimineras.

Fysiskt beroende av barbiturater är nära relaterat till tolerans mot dem.

Barbituratabstinenssyndromet liknar alkoholabstinens (ångest, tremor, muskelryckningar, illamående, kräkningar etc.). I detta fall är kramper en ganska sen manifestation. Abstinenssymtom kan lindras genom att förskriva ett kortverkande barbiturat, klonidin, propranolol. Svårighetsgraden av abstinenssymtomet beror på elimineringshastigheten. Således kommer barbiturater med långsam eliminering att ha en fördröjd och mildare klinisk bild av abstinenssymtomet. Abrupt utsättning av även små doser fenobarbital vid behandling av epilepsi kan dock leda till större anfall.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Tolerans och biverkningar

Barbiturater tolereras generellt väl. Förekomsten av biverkningar och toxicitet hos barbiturater är huvudsakligen förknippad med överdosering och administrering av koncentrerade lösningar. De vanligaste biverkningarna av barbiturater är dosberoende depression av blodcirkulation och andning, samt initial excitation av centrala nervsystemet under induktion – en paradoxal effekt. Mindre vanliga är smärta vid administrering och anafylaktiska reaktioner.

Den paradoxala effekten av barbiturater utvecklas när de hämmande effekterna av det centrala nervsystemet undertrycks och manifesteras av mild excitation i form av muskelhypertonicitet, tremor eller ryckningar, samt hosta och hicka. Svårighetsgraden av dessa symtom är högre med metohexital än med natriumtiopental, särskilt om dosen av den förra överstiger 1,5 mg/kg. Excitationen elimineras genom fördjupad anestesi. Dessutom minimeras de exciterande effekterna genom premedicinering av atropin eller opioider och förstärks efter premedicinering med skopolamin eller fenotiaziner.

En överdos av barbiturater manifesteras av ökande symtom på medvetandeminskning upp till koma och åtföljs av depression av blodcirkulation och andning. Barbiturater har inga specifika farmakologiska antagonister för behandling av överdosering. Naloxon och dess analoger eliminerar inte deras effekter. Analeptiska läkemedel (bemegrid, etimizol) användes som motgift mot barbiturater, men det fastställdes senare att sannolikheten för de biverkningar de orsakar överstiger deras användbarhet. I synnerhet stimulerar bemegrid, förutom den "uppvaknande" effekten och stimulering av andningscentret, även vasomotoriska centret och har konvulsiv aktivitet. Etimizol stimulerar hemodynamiken i mindre utsträckning, har inte konvulsiv aktivitet, men saknar "uppvaknande" aktivitet och förstärker till och med effekten av anestetika.

Allergiska reaktioner mot oxibarbiturater är sällsynta och kan inkludera klåda och ett övergående urtikarieutslag på övre delen av bröstet, halsen och ansiktet. Efter induktion med tiobarbiturater är allergiska reaktioner vanligare och inkluderar urtikaria, ansiktsödem, bronkospasm och chock. Förutom anafylaktiska reaktioner förekommer anafylaktoida reaktioner, dock mer sällan. Till skillnad från oxibarbiturater orsakar natriumtiopental och särskilt tiamylal en dosberoende frisättning av histamin (upp till 20 %), men detta är sällan av klinisk betydelse. I de flesta fall har patienter en historia av allergier.

Allvarliga allergiska reaktioner mot barbiturater är sällsynta (1 av 30 000 patienter), men är förknippade med hög dödlighet. Därför bör behandlingen vara kraftig och inkludera adrenalin (1 ml i en utspädning av 1:10 000), vätskeinfusion och teofyllin för att lindra bronkospasm.

Intressant nog rapporterar ungefär en tredjedel av vuxna patienter av båda könen (särskilt yngre) en lök- eller vitlöksliknande lukt och smak vid injektion av natriumtiopental. Barbiturater är i allmänhet smärtfria när de injiceras i stora vener i underarmen. Men när de injiceras i små vener på handryggen eller handleden är smärtincidensen med metohexital ungefär dubbelt så hög som med natriumtiopental. Risken för venös trombos är högre med koncentrerade lösningar.

Av yttersta vikt är frågan om oavsiktlig intraarteriell eller subkutan injektion av barbiturater. Om en 1%-ig lösning av oxibarbiturater injiceras intraarteriellt eller subkutant kan måttligt lokalt obehag utan oönskade konsekvenser observeras. Om mer koncentrerade lösningar eller tiobarbiturater injiceras extravasalt kan dock smärta, svullnad och rodnad i vävnaderna vid injektionsstället och utbredd nekros uppstå. Svårighetsgraden av dessa symtom beror på koncentrationen och den totala mängden injicerat läkemedel. Felaktig intraarteriell injektion av koncentrerade tiobarbituratlösningar orsakar intensiv artärspasm. Detta åtföljs omedelbart av intensiv brännande smärta från injektionsstället till fingrarna, som kan kvarstå i timmar, samt blekning. Under anestesi kan fläckig cyanos och mörkfärgning av extremiteten observeras. Hyperestesi, svullnad och begränsad rörlighet kan observeras senare. Ovanstående manifestationer karakteriserar kemisk endarterit med skadadjup från endotelet till muskelskiktet.

I de svåraste fallen utvecklas trombos, gangrän i extremiteten och nervskador. För att stoppa kärlkramp och späda ut barbituratet injiceras papaverin (40–80 mg i 10–20 ml fysiologisk lösning) eller 5–10 ml 1 % lidokainlösning i artären. Sympatisk blockad (av stellat ganglion eller plexus brachialis) kan också minska krampen. Förekomsten av en perifer puls utesluter inte utveckling av trombos. Intraarteriell administrering av heparin och GCS följt av deras systemiska administrering kan bidra till att förhindra trombos.

Vid långvarig administrering stimulerar barbiturater en ökning av nivån av levermikrosomala enzymer. Detta är tydligt vid förskrivning av underhållsdoser och är mest uttalat vid användning av fenobarbital. Mitokondriella enzymer stimuleras också. Som ett resultat av aktivering av 5-aminolevulinatsyntetas accelereras bildandet av porfyrin och hem, vilket kan förvärra förloppet av intermittent eller familjär porfyri.

Barbiturater, särskilt i stora doser, hämmar neutrofilernas funktion (kemotaxi, fagocytos, etc.). Detta leder till en försvagning av ospecifik cellulär immunitet och den skyddande antibakteriella mekanismen.

Det finns inga data om barbituraters cancerframkallande eller mutagena effekter. Inga negativa effekter på reproduktionsfunktionen har fastställts.

Interaktion

Graden av CNS-depression vid användning av barbiturater ökar vid kombinerad användning av andra depressiva medel, såsom etanol, antihistaminer, MAO-hämmare, isoniazid, etc. Samtidig administrering med teofyllin minskar djupet och varaktigheten av effekten av natriumtiopental.

Tvärtom, vid långvarig användning orsakar barbiturater induktion av levermikrosomala enzymer och påverkar kinetiken hos läkemedel som metaboliseras med deltagande av cytokrom P450-systemet. Således accelererar de metabolismen av halotan, orala antikoagulantia, fenytoin, digoxin, läkemedel som innehåller propylenglykol, kortikosteroider, vitamin K, gallsyror, men saktar ner biotransformationen av tricykliska antidepressiva medel.

Gynnsamma kombinationer

Barbiturater används vanligtvis för att inducera anestesi. Andra intravenösa och/eller inhalationsanestetika kan användas för att upprätthålla anestesin. Barbiturater, när de används tillsammans med BD eller opioider, ger en ömsesidig minskning av behovet av varje läkemedel separat. De kombineras också väl med muskelavslappnande medel.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinationer som kräver särskild uppmärksamhet

Kombinerad användning av andra anestetika och opioider med barbiturater för induktion ökar graden av cirkulationsdepression och sannolikheten för apné. Detta bör beaktas hos försvagade, utmattade patienter, äldre patienter, med hypovolemi och samtidiga hjärt-kärlsjukdomar. De hemodynamiska effekterna av barbiturater förstärks avsevärt av propranolols verkan. Radiokontrastmedel och sulfonamider, som tränger undan barbiturater från deras bindning till plasmaproteiner, ökar andelen av den fria fraktionen av läkemedel, vilket förstärker deras effekter.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Oönskade kombinationer

Kombinerad användning av barbiturater med läkemedel som har liknande effekt på hemodynamiken (t.ex. propofol) är olämpligt. Natriumtiopental bör inte blandas med sura lösningar av andra läkemedel, eftersom detta kan leda till utfällning (t.ex. med suxametonium, atropin, ketamin, jodider).

Varningar

Liksom alla andra anestetika bör barbiturater inte användas av oerfarna personer och personer utan förmåga att ge ventilationsstöd och hantera kardiovaskulära förändringar. Vid arbete med barbiturater måste följande faktorer beaktas:

• patienternas ålder. Äldre och senila patienter är känsligare för barbiturater på grund av långsammare intersektoral omfördelning. Dessutom förekommer paradoxala exciterande reaktioner mot bakgrund av barbituratanvändning oftare hos äldre. Hos barn kan återhämtningen från stora eller upprepade doser natriumtiopental vara snabbare än hos vuxna. Hos spädbarn under ett år är återhämtningen från användning av metohexital snabbare än efter natriumtiopental;
• interventionens varaktighet. Vid upprepade administreringar eller långvarig infusion bör den kumulativa effekten av alla barbiturater, inklusive metohexital, beaktas;
• samtidiga hjärt-kärlsjukdomar. Barbiturater bör användas med försiktighet till patienter för vilka en ökning av hjärtfrekvensen eller en minskning av preload är oönskad (till exempel vid hypovolemi, konstriktiv perikardit, hjärttamponad, klaffstenos, hjärtsvikt, myokardischemi, blockader, initial sympatikotoni). Hos patienter med arteriell hypertoni är hypotoni mer uttalad än hos normotensiva patienter, oavsett grundbehandling. Vid minskad baroflex mot bakgrund av betablockerare eller centralt verkande antihypertensiva läkemedel kommer effekten att vara mer uttalad. Att minska administreringshastigheten för induktionsdosen optimerar inte situationen. Hexobarbital stimulerar vagusnerven, därför är profylaktisk administrering av M-antikolinergika lämplig vid användning.
• samtidiga luftvägssjukdomar. Natriumtiopental och metohexital anses vara säkra för patienter med bronkialastma, även om de, till skillnad från ketamin, inte orsakar bronkdilatation. Barbiturater bör dock användas med försiktighet hos patienter med bronkialastma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL);
• samtidiga leversjukdomar. Barbiturater metaboliseras huvudsakligen i levern, så de rekommenderas inte för användning vid allvarlig leverdysfunktion. Natriumtiopental kan också minska leverns blodflöde. Hypoproteinemi mot bakgrund av leversjukdomar leder till en ökning av andelen obunden fraktion och en ökad effekt av läkemedlet. Därför bör barbiturater administreras långsammare hos patienter med levercirros, i doser reducerade med 25-50%. Hos patienter med leversvikt kan effekten vara längre;
• samtidiga njursjukdomar. Hypoalbuminemi mot bakgrund av uremi orsakar lägre proteinbindning och större känslighet för läkemedel. Samtidiga njursjukdomar påverkar elimineringen av hexametonium;
• Smärtlindring under förlossningen, effekt på fostret. Natriumtiopental förändrar inte den gravida livmoderns tonus. Barbiturater penetrerar placentabarriären, och deras effekt på fostret beror på den administrerade dosen. Vid en induktionsdos på 6 mg/kg under kejsarsnitt har natriumtiopental inte en skadlig effekt på fostret. Men vid en dos på 8 mg/kg undertrycks fosteraktiviteten. Begränsad inträde av barbiturater i fostrets hjärna förklaras av deras snabba distribution i moderns kropp, placentacirkulationen, fostrets leverclearance samt utspädning av läkemedel i fostrets blod. Användning av natriumtiopental anses säkert för fostret om det avlägsnas inom 10 minuter efter induktion. T1/2 för natriumtiopental hos nyfödda efter administrering till modern under kejsarsnitt varierar från 11 till 43 timmar. Användning av natriumtiopental åtföljs av mindre depression av centrala nervsystemets funktion hos nyfödda än induktion av midazolam, men mer än vid användning av ketamin; Distributionsvolymen för natriumtiopental förändras redan vid 7-13:e graviditetsveckan, och trots ökningen av SV minskar behovet av barbiturat hos gravida kvinnor med cirka 20 %. Användning av barbiturater hos ammande mödrar kräver försiktighet;
• intrakraniell patologi. Barbiturater används ofta inom neurokirurgi och neuroanestesiologi på grund av deras gynnsamma effekter på MC, CPP, PMOa, ICP och antikonvulsiv aktivitet. Metohexital bör inte användas till patienter med epilepsi;
• öppenvårdsanestesi. Efter en engångsbolusdos metohexital sker uppvaknandet snabbare än efter administrering av natriumtiopental. Trots detta är återhämtningen av psykofysiologiska tester och EEG-mönstret långsammare med metohexital än med natriumtiopental. Detta är grunden för att rekommendera att patienter avstår från att köra fordon i 24 timmar efter generell anestesi.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]