Autoimmunt lymfoproliferativ syndrom

Autoimmun lymfoproliferativ syndrom (ALPS) är en sjukdom som är baserad på fosterskador av Fas-medierad apoptos. Det beskrivs 1995, men sedan 1960-talet var en sjukdom med en liknande fenotyp känd som CanaLe-Smiths syndrom.

Sjukdomen kännetecknas av kronisk icke-malign lymfoproliferation och hypergammaglobulinemi, som kan kombineras med olika autoimmuna störningar.

[1], [2],

Patogenes

Apoptos, eller en fysiologisk död hos en cell, är en av de integrerade mekanismerna för att upprätthålla kroppens homeostas. Apoptos utvecklas på grund av aktiveringen av olika signalmekanismer. En särskild roll i regleringen av det hematopoetiska systemet och immunsystemet spelar en apoptos förmedlad aktivering av Fas-receptorn (CD95) vid deras samverkan med den lämpliga liganden (Fas-ligand, FasL). Fas representeras på olika hematopoietiska celler, högt uttryck av Fas-receptorn är karakteristisk för aktiverade lymfocyter. Fasl uttrycks huvudsakligen av CD8 + T-lymfocyter.

Aktivering av Fas-receptorn medför en serie sekventiella intracellulära processer, av vilka är resultatet av störningar i cellkärnans DNA denaturering, förändringar i cellmembranet, vilket leder till dess sönderdelning i ett antal fragment utan övergång till det extracellulära mediet av lysosomala enzymer och utan induktion av inflammation. Vid överföring av en apoptotisk signal deltar ett antal enzymer som kallas caspaser, inkluderande caspase 8 och caspase 10, i kärnan.

Fas-medierad apoptos spelar en viktig roll i elimineringen av celler med somatiska mutationer autoreamtivnyh lymfocyter och lymfocyter, för att uppfylla sin roll i normal immunsvar. Kränkning av apoptotiska T-lymfocyter leder till en expansion av aktiverade T-celler, såväl som så kallade dubbelnegativa T-lymfocyter som uttrycker a / b-anslutningar T-cellreceptor (TCRA / b), men har ingen CD4 eller CD8-molekyler. Defekt programmerad död av B-celler i samband med ökade nivåer av interleukin 10 (IL-10) resulterar i hypergammaglobulinemi och ökad överlevnad av autoreaktiva B-lymfocyter. Kliniska konsekvenser inkluderar överdriven ackumulering av lymfocyter i blodet och lymfoidorganen, en ökad risk för autoimmuna reaktioner och tumörtillväxt.

Hittills har flera molekylära defekter identifierats, vilket leder till apoptosstörning och ALLS-utveckling. Dessa är mutationer i generna Fas, FasL, Caspase 8 och Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Symtom autoimmun lymfoproliferativ syndrom

ALPS skiljer stort variabilitet olika kliniska manifestationer och svårighetsgrad, och åldern av klinisk manifestation kan också variera beroende på svårighetsgraden av symtomen. Det finns fall av debut av autoimmuna manifestationer vid vuxen ålder, då ALPS diagnostiserades. Manifestationer lymfoproliferativt syndrom närvarande vid födseln i form av ökade lymfkörtlar hos alla grupper (perifer, intratorakalt, intra), en förstorad mjälte storlek, och ofta levern. Storleken på lymfoidorganen kan variera under hela livet, ibland är deras tillväxt noterad vid samtidiga infektioner. Lymfkörtlar har en vanlig konsistens, ibland tät; smärtfri. Det finns fall skarpt uttalade manifestation hyper syndrom härma lymfom, med en ökning i perifera lymfkörtlar, vilket leder till deformation av halsen, lymfkörtelförstoring intratorakala tills utvecklingen av kompressionssyndrom, och andningssvikt. Lymfoidinfiltrat i lungorna beskrivs. Men i många fall är manifestationerna av hyperplastiskt syndrom inte så dramatiska, och de förblir obemärkta av läkare och föräldrar. Graden av svårighetsgrad av splenomegali är också mycket variabel.

Svårighetsgraden av sjukdomsförloppet bestäms huvudsakligen av autoimmuna manifestationer, som kan utvecklas i alla åldrar. Oftast finns det olika immunhemopatier - neutropeni, trombocytopeni, hemolytisk anemi, som kan kombineras i form av två- och trestegs cytopeni. Det kan finnas en enda episode av immuncytopeni, men ofta är de kroniska eller återkommande.

I andra mer sällsynta autoimmuna manifestationer kan ses autoimmun hepatit, artrit, sialadenit, inflammatorisk tarmsjukdom, erytema nodosum, pannikulit, uveit, Guiltain-Barrés syndrom. Dessutom kan det finnas  olika  hudutslag, främst urtikaria, subfebrila eller feber utan att vara associerad med den smittsamma processen.

Hos patienter med autoimmunt lymfoproliferativ syndrom ökade incidensen av maligna tumörer i jämförelse med populationen. Fallet med hemoblastos, lymfom och fasta tumörer (levercancer, mage) beskrivs.

[8]

Formulär

År 1999 föreslogs en arbetsklassificering av autoimmun lymfoproliferativ syndrom baserat på typen av apoptosfel:

• ALP5 0 är den fullständiga CD95-bristen som härrör från homozygot nuLl-mutation i Fas / CD95-genen;
• ALPS I - En defekt av signalöverföring via Fas-receptorn.
  • ALPS la är en följd av en Fas-receptordefekt (heterozygot mutation i Fas-genen);
  • ALPS Ib är en följd av en defekt av Fas-liganden (FasL), associerad med en mutation i motsvarande gen - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic är en följd av den nyligen identifierade homozygote mutationen i FA5LG / CD178-genen;
• ALPS II - defekt av intracellulär signalering (mutation i gencaspasen 10 - ALPS IIa, i caspasgenen 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylär defekt är inte etablerad.

Arvstyp

ALPS 0-typ  - fullständig brist på CD95 - beskrivs hos endast några patienter. Eftersom deterozygotiska familjemedlemmar inte har ALPS-fenotypen föreslogs en hypotes om den autosomala recessiva typen av arv. Icke-offentliggjorda uppgifter om familjeövervakning där en patient med ALPS 0 identifierades är inte helt överens med detta uttalande. Forskarna fann att många, om inte alla, mutationer är dominerande, och att om de är homozygota, leder det till en mer uttalad fenotyp av sjukdomen.

Med  typ I ALPS är arvstypen  autosomal dominerande, med ofullständig penetrering och variabel uttrycksförmåga. I synnerhet med ALPS1a beskrivs fall av homozygositet eller kombinerad heterozygositet, vari olika mutationer av Fas-genen bestäms i båda allelerna. Dessa fall präglades av svår kurs med prenatal eller neonatal manifestation (fetalt ödem, hepatosplenomegali, anemi, trombocytopeni). Dessutom konstaterades en korrelation mellan svårighetsgraden av den kliniska symptomatologin och typen av mutation i Fas-genen; för en mutation i den intracellulära domänen är en mer allvarlig kurs karakteristisk. Totalt beskrivs över 70 patienter med ALPS la i världen. FasL-mutationen beskrivs först i en patient med kliniska manifestationer av systemisk lupus erythematosus och kronisk lymfoproliferation. Det kategoriserades som ALPS Ib, fastän fenotypen inte helt uppfyllde kriterierna för det klassiska autoimmuna lymfoproliferativa syndromet (dubbel negativa T-celler och splenomegali saknade). Den första homozygotiska A247E-mutationen i FasL-genen (extracellulär domän) beskrivs nyligen i 2006 av Del-Rey M et al. Hos en patient med icke-dödlig ALPS, vilket indikerar den viktiga rollen i terminal-domänen för FasL C0OH i interaktionen mellan Fas / FasL. Författarna föreslår att undergrupp ALPS Ic till den nuvarande klassificeringen av autoimmun lymfoproliferativ syndrom.

ALPS II typ  ärvs på ett autosomalt recessivt sätt, och många patienter med denna typ av sjukdom observerades typiska kliniska och immunologiska ALPS inklusive onormal Fas-förmedlad apoptos i vars genomförande involverar kaspas 8 (inblandade i de tidiga stadierna av intercellulär signaltransduktion vid nivån av interaktion TCR och BCR), och kaspas 10 (involverat i den apoptotiska kaskaden vid alla kända receptorer som inducerar lymfocyt apoptos).

Mer än 30 patienter har identifierats kliniska ALPS måttlig svårighetsgrad, som inkluderade hypergammaglobulinemi och en ökad nivå av dubbelnegativa T-celler i blodet, de aktiverade lymfocyter hos patienter med typ III ALPS (så heter detta syndrom) uppvisade normal aktivering FAS medierad vägen in vitro, och inga molekylära defekter hittades. Förmodligen, orsaken till sjukdomen är andra störningar apoptotiska vägar som medieras av, till exempel, Trail-R, DR3, eller DR6. En intressant observation verkar R. Qementi av N252S mutation i genen för detektion av perforin (PRF1) i en patient med ALPS typ III, som har sett en betydande minskning av NK-aktivitet. Författaren påpekar att en signifikant skillnad mellan frekvensen hos N252S detektering i patienter med ALPS (2 av 25) och frekvensen av dess detektering i kontrollgruppen (1 av 330) antyder dess association med utvecklingen av ALPS i den italienska befolkningen. Å andra sidan, F. Rieux-Laucat noterar att detta alternativ PRF1 mutationer detekteras i 18% av dem friska och i 10% av patienterna med ALPS (opublicerade data). Och dessutom, tillsammans med N252S polymorfism, fann de Fas genmutation hos en patient med ALPS och faderns hälsa, som enligt F.Rieux-Laucat, talar om en icke-patogen heterozygot N252S mutation i genen för perforin beskrivs flera tidigare R. Qementi hos en patient med ALPS (Fas-mutation) och storcell B-lymfom. Således är frågan om orsakerna till utseendet av ALPS III-typen fortfarande öppen idag.

[9], [10]

Diagnostik autoimmun lymfoproliferativ syndrom

En av tecknen på lymfoproliferativ syndrom kan vara absolut lymfocytos i perifert blod och benmärg. Innehållet av lymfocyter ökar på grund av B och T-lymfocyter, i vissa fall - endast på bekostnad av en av subpopulationerna,

Karakteristik är en ökning av innehållet i det perifera blodet av dubbel-negativa lymfocyter med fenotypen CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Dessa samma celler finns i benmärgen, lymfkörtlar, lymfocytiska infiltrationer i organen.

Reducerat uttryck av CD95 (Fas-receptorn) på lymfocyter inte är diagnostisk för den autoimmuna lymfoproliferativa syndrom, som dess nivå kan finnas kvar i det normala området på några defekter Fas mutation i den intracellulära domänen, och även på ALPS II och typ III.

Ett typiskt tecken på ett autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är hyperimmunoglobulinemi, på grund av en ökning av nivån av både alla och enskilda klasser av immunoglobuliner. Graden av ökning kan vara annorlunda.

Det finns isolerade fall av autoimmuna lymfoproliferativa syndrom med hypoimmunoglobulinemi, en natur som inte har klargjorts. Immunbrist är typiskt för patienter med ALPS IIb, även om det också beskrivs med ALPS 1a-typ.

Patienter kan detekteras genom en mängd autoantikroppar: antikroppar till blodcellerna, ANF, antikroppar mot nativt DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antikroppar mot koagulationsfaktor VIII.

Rapporterade ökade serietriglyceridnivåer hos patienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom; Den sekundära egenskapen för hypertriglyceridemi föreslås på grund av ökad produktion av cytokiner som påverkar lipidmetabolism, i synnerhet tumörnekrosfaktor (TNF). En signifikant ökning av TNF-nivåer finns hos de flesta patienter med autoimmun lymfoproliferativ syndrom. Hos vissa patienter korreleras nivån av hypertriglyceridemi med sjukdomsförloppet och ökar med exacerbationer.

Behovet av differentialdiagnostik med maligna lymfom orsakar indikationer på en öppen biopsi hos lymfkörteln. Morfologisk och immunhistokemisk undersökning av lymfkörteln visar hyperplasi parakortikala områdena och, i vissa fall, folliklar, infiltration av T- och B-lymfocyter, immunoblast, plasmaceller. I vissa fall hittas histiocyter. Strukturen av lymfkörteln lagras vanligen i enskilda fall kan det vara mer uttalad på grund raderas blandad cellinfiltration.

Hos patienter som genomgick splenektomi för kroniska immunhemopatier avslöjades blandad lymfoidinfiltrering, inklusive av celler med en dubbel negativ population.

En specifik metod för att diagnostisera autoimmuna lymfoproliferativt syndrom är studiet av apoptos perifer mononukleär (PMN) in vitro patienten vid induktion med monoklonala antikroppar till Fas-receptorn. Med ALPS finns ingen ökning av antalet apoptotiska celler när PMN inkuberas med anti-FasR antikroppar.

Molekylära diagnostiska tekniker som syftar till att identifiera mutationer i gener Fas, kaspas 8 och kaspas 10. I fallet med normala apoptos PMN resultat och närvaron av fenotypisk visade mönstret ALPS studie genen FasL

[11], [12]

Differentiell diagnos

Differentiell diagnos av autoimmun lymfoproliferativ syndrom utförs med följande sjukdomar:

• Infektionssjukdomar (virusinfektioner, tuberkulos, leishmaniasis etc.)
• Maligna lymfom.
• Hemofagocytisk lymfohistiocytos.
• Socker av ackumulering (Gaucher sjukdom).
• Sarkoidos.
• Lymfadenopati med systemisk erövring av bindväv.
• Andra immunbristtillstånd (allmän variabel immunbrist, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmun lymfoproliferativ syndrom

Med isolerat lymfoproliferativ syndrom behövs vanligtvis inte terapi, utom i fall av svår hyperplasi med mediastinum kompression syndrom, utveckling av lymfoidinfiltrater i organ. Samtidigt används immunosuppressiv terapi (glukokortikoider, cyklosporin A, cyklofosfamid),

Behandling av autoimmuna komplikationer spendera på allmänna principer terapi relevanta sjukdomar - när de administreras blodsjukdomar (metyl) prednisolon i en dos av 1-2 mg / kg, eller i pulsterapi läge med den efterföljande övergången till underhållsdoser; när det finns otillräcklig eller instabil effekt appliceras kortikosteroider kombination med andra immunsuppressiva medel, såsom mykofenolatmofetil, cyklosporin A, azatioprin, monoklonal antikropp anti-CD20 (rituximab). Behandling med hög dos intravenöst immunglobulin (IVIG) ger vanligen instabil eller otillfredsställande effekt. I samband med tendensen att kronisk eller återkommande kräver naturligtvis förlängd behandling med underhållsdoser, vilka väljs individuellt. Med otillräcklig effekt av läkemedelsbehandling kan behovet av höga doser av läkemedel, splenektomi, visa sig vara effektiv.

Vid en allvarlig kurs eller förutsägbar progression av sjukdomen indikeras transplantation av hematopoetiska stamceller, men erfarenheten av transplantation i det autoimmuna lymfoproliferativa syndromet är begränsat över hela världen.

Prognos

Prognosen beror på svårighetsgraden av sjukdomsförloppet, vilket oftast bestäms av svårighetsgraden av autoimmuna manifestationer. I svår, resistent mot terapi, hemopatier, är ett ogynnsamt resultat sannolikt.

Med ålder kan lymfoproliferativ syndrom minska, men detta utesluter inte risken för manifestation av allvarliga autoimmuna komplikationer. Under alla omständigheter bidrar en adekvat prognos till att utveckla ett optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för varje patient.

[13],