Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom

Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS) är en sjukdom som orsakas av medfödda defekter i Fas-medierad apoptos. Den beskrevs 1995, men sedan 1960-talet har en sjukdom med en liknande fenotyp varit känd som CanaLe-Smiths syndrom.

Sjukdomen kännetecknas av kronisk icke-malign lymfoproliferation och hypergammaglobulinemi, vilket kan kombineras med olika autoimmuna sjukdomar.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenes

Apoptos, eller fysiologisk celldöd, är en av de integrerade mekanismerna för att upprätthålla kroppens homeostas. Apoptos utvecklas som ett resultat av aktivering av olika signalmekanismer. Apoptos medierad av aktivering av Fas-receptorer (CD95) under deras interaktion med motsvarande ligand (Fas-ligand, FasL) spelar en speciell roll i regleringen av hematopoiessystemet och immunsystemet. Fas finns på olika hematopoetiska celler; högt uttryck av Fas-receptorn är karakteristiskt för aktiverade lymfocyter. Fasl uttrycks huvudsakligen av CD8+ T-lymfocyter.

Aktivering av Fas-receptorn innebär en serie sekventiella intracellulära processer som resulterar i desorganisation av cellkärnan, denaturering av DNA och förändringar i cellmembranet som leder till dess sönderfall i ett antal fragment utan frisättning av lysosomala enzymer i den extracellulära miljön och utan att inducera inflammation. Ett antal enzymer som kallas caspaser, inklusive caspas 8 och caspas 10, deltar i överföringen av den apoptotiska signalen till cellkärnan.

Fas-medierad apoptos spelar en viktig roll i elimineringen av celler med somatiska mutationer, autoreaktiva lymfocyter och lymfocyter som har uppfyllt sin roll i det normala immunsvaret. Nedsatt T-lymfocytapoptos leder till expansion av aktiverade T-celler, såväl som så kallade dubbelnegativa T-lymfocyter som uttrycker T-cellsreceptorn med a/b-kedjor (TCRa/b), men varken har CD4- eller CD8-molekyler. Defekt programmerad B-cellsdöd i kombination med ökade nivåer av interleukin 10 (IL-10) leder till hypergammaglobulinemi och ökad överlevnad av autoreaktiva B-lymfocyter. Kliniska konsekvenser inkluderar överdriven ansamling av lymfocyter i blodet och lymfoida organ, en ökad risk för autoimmuna reaktioner och tumörtillväxt.

Hittills har flera molekylära defekter identifierats som leder till apoptosmisslyckande och utveckling av ALL. Dessa är mutationer i generna Fas, FasL, caspase 8 och caspase 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Symtom autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS kännetecknas av en stor variation i spektrumet av kliniska manifestationer och svårighetsgraden av förloppet, och åldern för klinisk manifestation kan också fluktuera beroende på symtomens svårighetsgrad. Det finns kända fall av debut av autoimmuna manifestationer i vuxen ålder, när ALPS diagnostiserats. Manifestationer av lymfoproliferativt syndrom förekommer från födseln i form av en ökning av alla grupper av lymfkörtlar (perifera, intratorakala, intraabdominella), en ökning av mjältens storlek och ofta levern. Storleken på de lymfoida organen kan förändras under livet, ibland noteras deras ökning vid interkurrenta infektioner. Lymfkörtlarna har en normal konsistens, ibland täta; smärtfria. Det finns kända fall av allvarliga manifestationer av hyperplastiskt syndrom, imiterande lymfom, med en ökning av perifera lymfkörtlar, vilket leder till deformation av halsen, hyperplasi av de intratorakala lymfkörtlarna upp till utveckling av kompressionssyndrom och andningssvikt. Lymfoida infiltrat i lungorna har beskrivits. I många fall är dock manifestationerna av hyperplastiskt syndrom inte så dramatiska och de förblir obemärkta av läkare och föräldrar. Graden av splenomegali är också ganska varierande.

Sjukdomens svårighetsgrad bestäms huvudsakligen av autoimmuna manifestationer som kan utvecklas i alla åldrar. Oftast förekommer olika immunhemopatiformer - neutropeni, trombocytopeni, hemolytisk anemi, vilka kan kombineras i form av två- och trelinjers cytopeni. En enstaka episod av immuncytopeni kan förekomma, men de är ofta kroniska eller återkommande.

Andra, mer sällsynta autoimmuna manifestationer kan inkludera autoimmun hepatit, artrit, sialadenit, inflammatorisk tarmsjukdom, erythema nodosum, pannikulit, uveit och Guiltain-Barrés syndrom. Dessutom kan olika hudutslag, främst urtikariella, subfebrila eller feberutslag utan samband med en infektiös process, observeras.

Patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom har en ökad incidens av maligna tumörer jämfört med den allmänna befolkningen. Fall av hemoblastoser, lymfom och solida tumörer (lever- och magcancer) har beskrivits.

[ 8 ]

Formulär

År 1999 föreslogs en fungerande klassificering av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom baserat på typen av apoptosdefekt:

• ALP5 0 - fullständig brist på CD95, till följd av en homozygot nullmutation (homozygot nuLl-mutation) i Fas/CD95-genen;
• ALPS I - defekt i signaltransduktion genom Fas-receptorn.
  • I detta fall är ALPS la en konsekvens av en defekt i Fas-receptorn (heterozygot mutation i Fas-genen);
  • ALPS lb är en konsekvens av en defekt i Fas-liganden (FasL) associerad med en mutation i motsvarande gen - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic är resultatet av en nyligen identifierad homozygot mutation i FA5LG/CD178-genen;
• ALPS II - en defekt i intracellulär signalöverföring (mutation i caspase 10-genen - ALPS IIa, i caspase 8-genen - ALPS IIb);
• ALPS III - molekylär defekt ej identifierad.

Typ av arv

ALPS typ 0, en fullständig brist på CD95, har endast beskrivits hos ett fåtal patienter. Eftersom heterozygota familjemedlemmar inte har ALPS-fenotypen har ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster föreslagits. Emellertid är opublicerade data från en familj med ALPS typ 0 inte helt förenliga med detta antagande. Forskare har funnit att många, om inte alla, mutationer är dominanta, och att när de är homozygota resulterar de i en allvarligare sjukdomsfenotyp.

Vid ALPS typ I är nedärvningsmönstret autosomalt dominant, med ofullständig penetrans och variabel expressivitet. I synnerhet har fall av homozygositet eller kombinerad heterozygositet beskrivits vid ALPS1a, där olika mutationer av Fas-genen bestäms i båda allelerna. Dessa fall kännetecknades av ett allvarligt förlopp med prenatal eller neonatal manifestation (fetal hydrops, hepatosplenomegali, anemi, trombocytopeni). Dessutom fann man en korrelation mellan svårighetsgraden av kliniska symtom och typen av mutation i Fas-genen; ett allvarligare förlopp är karakteristiskt för en mutation i den intracellulära domänen. Totalt har mer än 70 patienter med ALPS la beskrivits över hela världen. FasL-mutationen beskrevs först hos en patient med kliniska manifestationer av systemisk lupus erythematosus och kronisk lymfoproliferation. Den kategoriserades som ALPS lb, även om fenotypen inte helt uppfyllde kriterierna för klassiskt autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (dubbelnegativa T-celler och splenomegali saknades). Den första homozygota mutationen A247E i FasL-genen (extracellulär domän) beskrevs nyligen, år 2006, av Del-Rey M et al. hos en patient med icke-letal ALPS, vilket indikerar en viktig roll för den terminala domänen av FasL C0OH i Fas/FasL-interaktionen. Författarna föreslår att inkludera ALPS Ic-undergruppen i den nuvarande klassificeringen av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

ALPS typ II ärvs autosomalt recessivt, och många patienter med denna typ av sjukdom har typisk klinisk och immunologisk ALPS, inklusive nedsatt Fas-medierad apoptos, i implementeringen av vilken både caspase 8 (involverat i de tidiga stadierna av intercellulär signalering vid nivån av TCR- och BCR-interaktioner) och caspase 10 (involverat i den apoptotiska kaskaden vid nivån av alla kända receptorer som inducerar lymfocytapoptos) är involverade.

Mer än 30 patienter hade en måttlig klinisk bild av ALPS, inklusive hypergammaglobulinemi och förhöjda nivåer av dubbelnegativa T-celler i blodet, och aktiverade lymfocyter från patienter med ALPS typ III (som detta syndrom kallades) visade normal aktivering av den Fas-medierade signalvägen in vitro, och inga molekylära defekter hittades. Det är möjligt att sjukdomen orsakas av störningar i andra apoptotiska signalvägar, såsom de som medieras av Trail-R, DR3 eller DR6. Av intresse är observationen av R. Qementi av N252S-mutationen i perforingenen (PRF1) hos en patient med ALPS typ III, som hade en signifikant minskning av NK-aktivitet. Författaren noterar att den signifikanta skillnaden mellan frekvensen av N252S-detektion hos patienter med ALPS (2 av 25) och frekvensen av dess detektion i kontrollgruppen (1 av 330) tyder på dess samband med utvecklingen av ALPS i den italienska befolkningen. Å andra sidan noterar F. Rieux-Laucat att han upptäckte denna variant av PRF1-mutationen hos 18 % av friska individer och hos 10 % av patienter med ALPS (opublicerade data). Och dessutom, tillsammans med N252S-polymorfismen, fann han en mutation av Fas-genen hos en patient med ALPS och hans friska far, vilket enligt F. Rieux-Laucat indikerar att den heterozygota mutationen N252S i perforingenen, som beskrivits något tidigare av R. Qementi hos en patient med ALPS (Fas-mutation) och storcelligt B-lymfom, inte är patogen. Således förblir frågan om orsakerna till ALPS typ III öppen idag.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Ett av tecknen på lymfoproliferativt syndrom kan vara absoluta lymfocyter i perifert blod och benmärg. Lymfocytinnehållet ökar på grund av B- och T-lymfocyter, i vissa fall - endast på grund av en av subpopulationerna,

Karakteristiskt är en ökning av halten av dubbelnegativa lymfocyter med fenotypen CD3+CD4-CD8-TCRa/b i perifert blod. Samma celler finns i benmärg, lymfkörtlar och lymfocytiska infiltrat i organ.

Minskat uttryck av CD95 (Fas-receptor) på lymfocyter är inte ett diagnostiskt kriterium för autoimmunt lymfoproliferativt syndrom, eftersom dess nivå kan ligga inom det normala intervallet vid vissa Fas-defekter med mutation i den intracellulära domänen, såväl som vid ALPS typ II och III.

Ett typiskt tecken på autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är hyperimmunoglobulinemi, vilket beror på en ökning av nivån av både alla och individuella klasser av immunoglobuliner. Graden av ökning kan variera.

Det finns enstaka fall av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom med hypoimmunoglobulinemi, vars natur är oklar. Immunbrist är mer typiskt för patienter med ALPS IIb, även om det även har beskrivits vid ALPS typ 1a.

Patienter kan ha olika autoantikroppar: antikroppar mot blodkroppar, ANF, antikroppar mot nativt DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antikroppar mot koagulationsfaktor VIII.

Förhöjda serumtriglyceridnivåer har rapporterats hos patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom; hypertriglyceridemi tros vara sekundär till ökad produktion av cytokiner som påverkar lipidmetabolismen, särskilt tumörnekrosfaktor (TNF). Signifikanta ökningar av TNF-nivåer finns hos de flesta patienter med autoimmunt lymfoproliferativt syndrom. Hos vissa patienter korrelerar hypertriglycerideminivåerna med sjukdomsförloppet och ökar under exacerbationer.

Behovet av differentialdiagnostik vid maligna lymfom avgör indikationerna för öppen lymfkörtelbiopsi. Morfologisk och immunhistokemisk undersökning av lymfkörteln avslöjar hyperplasi av de parakortikala zonerna och i vissa fall folliklar, infiltration av T- och B-lymfocyter, immunoblaster, plasmaceller. I vissa fall hittas histiocyter. Lymfkörtelns struktur är vanligtvis bevarad, i vissa fall kan den vara något utraderad på grund av uttalad blandad cellulär infiltration.

Hos patienter som har genomgått splenektomi för kroniska immunhematopatier detekteras blandad lymfoidinfiltration, inklusive celler från den dubbelnegativa populationen.

En specifik metod för att diagnostisera autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är studiet av apoptos av perifera mononukleära celler (PMN) hos patienten in vitro, med induktion av monoklonala antikroppar mot Fas-receptorn. Vid ALPS sker ingen ökning av antalet apoptotiska celler när PMN inkuberas med anti-FasR-antikroppar.

Molekylärdiagnostiska metoder syftar till att identifiera mutationer i generna Fas, caspase 8 och caspase 10. Vid normala resultat av PMN-apoptos och förekomst av en fenotypisk bild av ALPS är en studie av FasL-genen indicerad.

[ 11 ], [ 12 ]

Differentiell diagnos

Differentialdiagnos av autoimmunt lymfoproliferativt syndrom utförs med följande sjukdomar:

• Infektionssjukdomar (virusinfektioner, tuberkulos, leishmaniasis, etc.)
• Maligna lymfom.
• Hemofagocytisk lymfohistiocytos.
• Lagringssjukdomar (Gauchers sjukdom).
• Sarkoidos.
• Lymfadenopati vid systemiska bindvävsinfektioner.
• Andra immunbristtillstånd (vanlig variabel immunbrist, Wiskott-Aldrich syndrom).

Behandling autoimmunt lymfoproliferativt syndrom.

Vid isolerat lymfoproliferativt syndrom krävs vanligtvis inte behandling, förutom i fall av svår hyperplasi med mediastinalt kompressionssyndrom och utveckling av lymfoida infiltrat i organ. I detta fall används immunsuppressiv behandling (glukokortikoider, ciklosporin A, cyklofosfamid).

Behandling av autoimmuna komplikationer utförs enligt de allmänna principerna för behandling av motsvarande sjukdomar - vid hemopatier förskrivs (metyl)prednisolon i en dos av 1-2 mg/kg, eller i pulsbehandlingsläge med efterföljande övergång till underhållsdoser; vid otillräcklig eller instabil effekt används en kombination av kortikosteroider med andra immunsuppressiva medel, till exempel: mykofenolatmofetil, ciklosporin A, azatioprin, monoklonala antikroppar mot anti-CD20 (rituximab). Terapi med höga doser intravenöst immunglobulin (IVIG) ger som regel en otillfredsställande eller instabil effekt. På grund av tendensen till kroniskt eller återkommande förlopp är långtidsbehandling med underhållsdoser nödvändig, vilka väljs individuellt. Vid otillräcklig effekt av läkemedelsbehandling och behov av höga doser läkemedel kan splenektomi vara effektivt.

Vid svårt förlopp eller förväntad progression av sjukdomen är hematopoetisk stamcellstransplantation indicerad, men erfarenheten av transplantation vid autoimmunt lymfoproliferativt syndrom är begränsad globalt.

Prognos

Prognosen beror på sjukdomens svårighetsgrad, vilket oftast bestäms av svårighetsgraden av autoimmuna manifestationer. Vid svåra, terapiresistenta hemopatier är ett ogynnsamt utfall sannolikt.

Med åldern kan svårighetsgraden av lymfoproliferativt syndrom minska, men detta utesluter inte risken för manifestation av allvarliga autoimmuna komplikationer. I vilket fall som helst bidrar en adekvat prognos till att utveckla en optimal terapeutisk metod för varje patient.

[ 13 ]