Återfall av akut lymfoblastisk leukemi

En segerpunkt i behandlingen av akut lymfatisk leukemi hos barn kan endast sättas efter en signifikant förbättring av resultaten av behandlingen av återfall. Jämfört med resultaten av behandling av primära patienter är överlevnadsgraden för barn med återfall av akut lymfatisk leukemi fortfarande låg, 5-årsöverlevnaden för dessa patienter överstiger inte 35-40%. Chanserna för återhämtning beror direkt på utvecklingen av nya metoder inom polykemoterapi, alternativ för benmärgstransplantation etc. Det finns isolerade och kombinerade, benmärgs- och extramedullära (med CNS-skador, testikelskador, med infiltration av andra organ), mycket tidiga (inom 6 månader från diagnos), tidiga (upp till 18 månader efter diagnos) och sena (18 månader efter diagnos) återfall. Till skillnad från behandlingen av primär akut lymfatisk leukemi är världens erfarenhet av kemoterapeutisk behandling av återfall extremt begränsad. Få publikationer har analyserat grupper på högst 50-100 patienter. Det enda undantaget är en serie studier av den tyska BFM-gruppen, som inleddes 1983. I mars 1997 hade dessa studier analyserat behandlingsresultaten för över tusen patienter med det första återfallet av akut lymfatisk leukemi. Patienterna delades in i riskgrupper endast beroende på återfallets lokalisering. Kemoterapiprogram för behandling av återfall utvecklades med hänsyn till den kunskap som vunnits vid behandling av primära patienter med akut lymfatisk leukemi, både enligt ALL-BFM-seriens protokoll och andra internationella protokoll, samt med hänsyn till den globala erfarenheten av intensiv kemoterapi inom onkologi. Behandlingen baserades på användning av två olika högdoskombinationer av cytostatika - terapeutiska element (block), som alternerade med varandra med 2-3 veckors intervall från början av den ena till början av den andra. Varje kemoterapiblock inkluderade högdos metotrexat (HD MTX) i kombination med 4-5 andra kemoterapiläkemedel (kallade R1- och R2-terapeutiska element). ALL-REZ-BFM-90-studien lade till ett nytt R-terapeutiskt element (högdos cytarabin). Resultaten av dessa studier har publicerats. Följande är deras huvudsakliga resultat.

• De viktigaste faktorerna som avgör prognosen vid det första återfallet av akut lymfatisk leukemi är tidpunkten för återfall i förhållande till den initiala diagnosen och slutet av underhållsbehandlingen (mycket tidigt, tidigt och sent återfall), lokalisering (isolerad benmärg, extramedullär och kombinerad) och leukemicellernas immunfenotyp.
• Beroende på tidpunkten för sjukdomen är 10-årsöverlevnaden 38 % för ett sent återfall, 17 % för ett tidigt återfall och 10 % för ett mycket tidigt återfall.
• Beroende på lokalisering är 10-årsöverlevnaden 44 % för extramedullärt återfall, 34 % för kombinerat återfall och 15 % för isolerat benmärgsåterfall.
• Vid recidiverande akut lymfatisk leukemi av typen T-cell är långtidsöverlevnaden 9 %, och vid recidiverande akut lymfatisk leukemi med någon annan immunfenotyp är den 26 %.
• Inga skillnader i behandlingsresultat observerades vid användning av olika behandlingsregimer med högdos metotrexat (1 g/ ^m2 i 36 timmar och 5 g/m2 ⁱ 24 timmar).
• Införandet av det terapeutiska elementet R (hög dos cytarabin) i ALL-REZ-BFM-90-studien förbättrade inte behandlingsresultaten.
• Profylaktisk kranial bestrålning vid isolerade sena benmärgsåterfall ökar överlevnaden signifikant med 20–25 %.

ALL-REZ-BFM-90-studien visade för första gången tillförlitligt effekten av kemoterapins intensitet, nämligen längden på pauserna mellan blocken (mellan starten av ett och starten av nästa terapeutiska element, enligt protokollet, bör det inte gå mer än 21 dagar). Hos 66 patienter med ett uppehåll mellan det första och andra blocket på mindre än 21 dagar var överlevnadsgraden 40 %, och hos 65 patienter med ett uppehåll på mer än 25 dagar - 20 %. Således bestäms kemoterapins intensitet inte bara av dosjustering, utan också av densiteten av terapeutiska element.

Multivariat analys av behandlingsresultat hos över 1 000 patienter behandlade enligt protokollen ALL-REZ-BFM-83 och ALL-REZ-BFM-90 visade att riskgruppsstratifieringen och därmed behandlingsalternativen bör revideras. En liten grupp patienter med god prognos kan identifieras (grupp S i den nya ALL-REZ-BFM-95-studien). Dessa är patienter med sena isolerade extramedullära skov, vilket motsvarar högst 5–6 % av alla patienter (60 av 1 188) med det första skovet av ALL. Överlevnaden i denna grupp är 77 %. Cirka 15 % (175 av 1 188) är patienter i den ogynnsamma prognosgruppen med tidiga isolerade benmärgsskolv (grupp S3 ₎. Det är nödvändigt att skilja från dem en grupp patienter med en särskilt ogynnsam prognos: med mycket tidiga benmärgsskolv (isolerade och kombinerade) och benmärgsskolv av T-cellsleukemi (25 % av alla patienter - 301 av 1 188). Detta är grupp S _4. Överlevnaden i grupperna S ₃ och S ₄ är endast 1–4 %. Även om behandlingsresultaten är lika dåliga i båda grupperna, finns det signifikanta skillnader mellan dem i nivån av uppnådd remission och nivån av terapiinducerad mortalitet under induktionsperioden. Om remission uppnås hos 80 % av patienterna i grupp S _{3, så är det i grupp S4} endast hos 50 %. Förutom den höga frekvensen av refraktära fall och återfall, dör ett stort antal patienter i grupp S ₄, till skillnad från grupp S ₃, av de toxiska effekterna av terapeutiska läkemedel. Samtidigt är låg överlevnad i grupp S förknippad med en hög nivå av upprepade återfall och en kort varaktighet av den andra remissionen, sällan överstigande 8 månader. Den mest talrika gruppen representeras av patienter med en intermediär prognos (grupp S ₂ ). Dessa är patienter med sena isolerade och kombinerade benmärgsåterfall, med tidiga extramedullära återfall och med extramedullära återfall av T-cellsleukemi (652 av 1188 eller 55 % av alla patienter). Överlevnaden i denna grupp är i genomsnitt 36 % (från 30 till 50 %).

Denna stratifiering i riskgrupper är grunden för ALL-REZ-BFM-95-protokollet. Den huvudsakliga terapeutiska idén med denna studie för patienter i grupperna S3 _och S4 _är en mer intensiv timing av kemoterapi under induktionsperioden och en minskning av toxiciteten genom att minska den totala dosen av cytostatika. För detta ändamål ersattes de två första terapeutiska elementen R1 och R2 av mindre intensiva block F1 och F2, _terapeutiskt element _R3 utesluten. Behandling av patienter med en särskilt ogynnsam prognos (grupp S4 ₎ har också genomgått en förändring. Dess kärna är ett försök att övervinna läkemedelsresistensen hos tumörceller med hjälp av nya testkombinationer av cytostatika, inklusive idarubicin och tiotepa. Högdos intensiv kemoterapi hos dessa patienter är helt utesluten. Beslutet om lämpligheten av fortsatt kemoterapi efter varje terapeutiskt element fattas individuellt i varje specifikt fall.

Nya metoder för behandling av återfall av akut lymfatisk leukemi (benmärgstransplantation, immunterapi etc.) utvecklas. Forskning från BFM-gruppen har visat att den optimala metoden för att behandla barn med sent återfall är polykemoterapi. Benmärgstransplantation utförs bäst vid tidigt (mycket tidigt) eller upprepat återfall, förutsatt att tumören är känslig för behandling, eftersom goda resultat vid behandling av sena återfall med polykemoterapi har en fördel jämfört med toxiciteten hos konditioneringsregimer vid benmärgstransplantation.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]