Antiretroviral behandling

Beslutet att initiera antiretroviral behandling bör fattas gemensamt av läkaren och patienten. Innan antiretroviral behandling förskrivs i varje enskilt fall är det nödvändigt att genomföra en klinisk och laboratorieundersökning av patienten, fastställa kliniska indikationer och kontraindikationer, utvärdera laboratorieparametrar och, med hänsyn till erhållna data, utveckla en acceptabel behandlingsregim. Det är oerhört viktigt att genomföra psykologisk förberedelse med patienten för att säkerställa strikt efterlevnad av den valda behandlingen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antiretroviral behandling: indikationer

Antiretroviral behandling bör initieras baserat på laboratoriefynd, och förändringar i behandlingen bör baseras på övervakning av parametrar som plasma-HIV-RNA (virusmängd) och perifera CD4+ T-cellsantal. Dessa tester är viktiga för att bedöma virusreplikation, patientens immunstatus och risken för sjukdomsprogression. Virusmängden bestämdes initialt endast för prognostiska ändamål; idag fungerar den även som ett test för att bedöma patientresultat. Många observationer tyder på förbättrade kliniska resultat (minskad dödlighet och progression till AIDS) med minskad virusmängd.

Internationella AIDS-sällskapet höll ett särskilt möte i USA om antiretroviral behandling hos vuxna, med beaktande av konsensus från december 1999. Detta möte, jämfört med rekommendationerna från 1995, gav mer detaljerad information om övervakning under behandling, med hänsyn till definitionen av resistens.

Dessutom beaktades framväxten av nya antiretrovirala läkemedel, särskilt efavirenz, abakavir och amprenavir, vilket gav skäl för att revidera de tidigare rekommendationerna. Enligt de reviderade rekommendationerna är antiretroviral behandling indicerad för patienter:

• med HIV-RNA-nivåer över 30 000 kopior/ml,
• CD4-lymfocytnivå 350/ml,
• Behandling kan också rekommenderas för patienter med HIV-RNA från 5 000 till 30 000 kopior/ml och CD4-lymfocytnivåer mellan 350 och 500 x 10 ⁶ /l,
• Behandling kan också anses indicerad om CD4-lymfocyterna är över 500 x 10'7L och HIV-RNA är från 5000 till 30 000 kopior/ml, med hänsyn till eventuell sjukdomsprogression hos patienter med hög virusmängd.

Antiretroviral behandling bör endast påbörjas efter behandling av allvarliga opportunistiska infektioner.

År 2002 förskrevs antiretroviral behandling (APT) mer strikt till patienter med HIV-infektion (Antiretroviral therapy richtlines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). I enlighet med dessa rekommendationer rekommenderas initiering av APT hos tidigare obehandlade patienter för:

• symptomatisk HIV-infektion,
• asymptomatisk HIV-infektion med CD4-celler under 200 per ml blod,
• asymptomatisk HIV-infektion med CD4 över 200 vid snabb nedgång eller hög virusmängd, högre än 50 000–100 000 RNA-kopior/ml.

I detta fall beaktas risken för individuell toxicitet, läkemedelsinteraktioner och deras farmakokinetik. Stor vikt läggs vid patientens intresse för läkemedlet och förmågan att följa behandlingen.

Indikationer för att påbörja ART är akut HIV-infektion och stadium III AB och C, laboratorieindikationer är: minskning av CD4-lymfocyter under 0,3x109 med en ökning av koncentrationen av HIV-RNA i blodet på mer än 60 000 cop/ml. Om dessa indikatorer detekteras för första gången, krävs upprepade undersökningar med minst 4 veckors mellanrum för att besluta om ART, medan i stadium 3 A (2B enligt 1999 års klassificering) förskrivs antiretroviral behandling i form av mono- eller diterapi. Antiretroviral behandling rekommenderas för CD4 under 0,2x107L (under 200 i ml). I IV (stadium V enligt 1999 års klassificering) förskrivs inte ART.

Kvantitativ mätning av HIV RNA-nivåer i plasma rekommenderas omedelbart före påbörjande av antiretroviral behandling och efter 4–8 veckors behandling för att bedöma den initiala effekten. De flesta patienter upplever en snabb minskning av virusmängden (0,5–0,7 log₂, eller cirka 3–5 gånger) under denna tid, varvid virusmängden blir odetekterbar (<500 RNA-kopior/ml plasma) efter 12–16 veckor. Hastigheten för minskningen av virusmängden är individuell och beror på många faktorer, inklusive den initiala virusmängden och antalet CB4H-celler, förekomsten av tidigare behandling (dess varaktighet), förekomsten av opportunistiska infektioner och patientens följsamhet till den valda behandlingen.

Efterföljande mätningar av virusmängden bör utföras var 3–4:e månad. Om den dubbelt uppmätta virusmängden efter 6 månaders behandling fortfarande är mer än 500 RNA-kopior/ml plasma, bör antiretroviral behandling ändras.

Känsligare metoder för att bestämma virusmängden (upp till 50 RNA-kopior/ml) har nu utvecklats. Kliniska data bekräftar att en minskning av HIV-RNA-nivån under 50 kopior/ml är förknippad med mer fullständig och långvarig virussuppression än med en minskning av HIV-RNA till 50–500 kopior/ml plasma.

Det rekommenderas inte att mäta virusmängden inom 4 veckor efter avslutad behandling vid interkurrent infektion, symtomatisk sjukdom eller efter immunisering.

För att få mer tillförlitliga resultat bör bestämning av virusmängden utföras under samma förhållanden på grund av de befintliga skillnaderna mellan kommersiella tester.

Första linjens antiretroviral behandling: Behandlingen bör utföras med en kombination av läkemedel med hög antiviral aktivitet och god tolerabilitet. Den första behandlingen bör lämna strategiska alternativ för framtiden, dvs. inkludera läkemedel som ger minst korsresistens.

Rekommenderade scheman: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson rekommenderar DDKD4T istället för AZT+3TC.

För närvarande planeras en övergång till ett nytt koncept för APT, baserat på en mängd olika läkemedel för att skapa enklare behandlingsregimer, inklusive de där läkemedel kan tas en gång om dagen. Rekommenderade regimer: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Användning av enkla och effektiva regimer för första linjens behandling kan förlänga dess effektivitetsperioden, dvs. minska behovet av andra linjens HAART.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Antiretroviral behandling hos patienter med asymptomatisk HIV-infektion

Hittills finns det övertygande bevis för att antiretroviral behandling är framgångsrik och indicerad för alla patienter med symtomatisk HIV-infektion, oavsett virusmängd och CD4+ T-cellsantal, men för individer med asymptomatisk HIV-infektion med CD4+ T-cellsantal > 500/ml kan vi bara tala om den teoretiska framgången med att använda antiretrovirala medel på grund av bristen på data om tillräckligt långsiktiga observationer.

För närvarande använda kombinationer av antiretrovirala medel har en uttalad antiviral effekt, men alla kan orsaka biverkningar, komplikationer och interagera med andra läkemedel. Därför bör beslutet att förskriva behandling till patienter med kronisk asymptomatisk HIV-infektion baseras på en jämförelse av ett antal faktorer som avgör risken och nyttan av behandlingen.

Allvarliga argument som påverkar beslutet att initiera behandling är: verklig eller potentiell möjlighet att uppnå maximal hämning av virusreplikation; bevarande av immunfunktioner; förbättring av livskvalitet och förlängning av livslängd; minskning av risken för läkemedelsresistens på grund av tidig hämning av virusreplikation; minimala toxiska effekter och läkemedelsinteraktioner.

Negativa faktorer för tidig administrering av sådan behandling som antiretroviral terapi kan inkludera: potentiella biverkningar av läkemedlet; potentiell risk för att utveckla tidig läkemedelsresistens; potentiella begränsningar av framtida behandlingsval, etc.

Vid beslut om behandling för asymptomatiska patienter bör patientens önskan att påbörja behandling, graden av befintlig immunbrist bestämd av antalet CD4+ T-celler, risken för HIV-progression bestämd av nivån av HIV-RNA i plasma, den potentiella nyttan och risken med initial behandling och sannolikheten för att patienten följer den ordinerade behandlingen beaktas.

Om behandling förskrivs är det nödvändigt att använda kraftfulla kombinationer för att uppnå en minskning av virusmängden till en odetekterbar nivå. I allmänhet är antiretroviral behandling indicerad för alla patienter med ett CD4+ T-cellantal på <500/mm3 eller en virusmängd på >10 000 KonHU (bDNA), eller >20 000 kopior av RNA (RT-PCR) i 1 ml plasma.

För patienter med asymptomatisk HIV-infektion finns det dock för närvarande två administreringsmetoder för antiretroviral behandling: den första är en terapeutiskt mer aggressiv metod, där de flesta patienter bör behandlas i tidiga stadier av sjukdomen, med tanke på att HIV-infektion nästan alltid är progressiv; den andra är en terapeutiskt mer försiktig metod, vilket möjliggör en senare start av antiretroviral behandling, med hänsyn till graden av förväntad risk och nytta.

Det första tillvägagångssättet bygger på principen att behandlingen inleds tidigt innan signifikant immunsuppression utvecklas och en odetekterbar virusmängd uppnås. Således bör alla patienter med CD4+ T-cellantal mindre än 500/ml, liksom de med CD4+ T-cellantal större än 500/ml men en virusmängd större än 10 000 kopior (bDNA) eller 20 000 kopior (RT-PCR) i 1 ml plasma, initiera antiretroviral behandling. Tidig antiretroviral behandling kan bidra till att bevara immunkompetenta celler och utveckla ett adekvat immunsvar, så det rekommenderas att alla patienter med primär infektion ordineras antiretroviral behandling om möjligt.

I ett mer konservativt tillvägagångssätt ordineras inte antiretroviral behandling för patienter med låg virusmängd och låg risk att utveckla HIV-sjukdom med ett CD4+ T-cellantal på mindre än 500/ml. I sådana fall fortsätter övervakning och observation av patienterna.

Om antiretroviral behandling påbörjas hos patienter som inte tidigare har tagit antiretrovirala läkemedel, bör den inledas med behandlingar som innebär att virusmängden minskas till odetekterbara nivåer.

Baserat på erfarenhet med antiretrovirala medel rekommenderas antiretroviral behandling med två nukleosid-RT-hämmare och en stark proteashämmare (PI). Andra alternativa behandlingar är möjliga. De inkluderar två PI, såsom ritonavir och saquinavir (med en eller två NRTI) eller nevirapin istället för en PI. Dubbel PI-antiretroviral behandling med ritonavir och saquinavir utan NRTI dämpar viremi under detektionsgränsen och är lämplig för dosering två gånger dagligen. Tillförlitligheten hos denna kombination är dock inte väl etablerad, så det rekommenderas att lägga till minst en NRTI om antiretroviral behandling initieras med två PI.

Att ersätta en PI med nevirapin eller använda två NRTI:er ensamma minskar inte virusmängden under detektionsgränserna lika väl som två NRTI:er plus en PI, så dessa kombinationer bör endast användas när mer stringent behandling inte är möjlig. Vissa experter diskuterar dock valet av trippelbehandling, inklusive antingen en PI eller nevirapin, för patienter som inte tidigare har tagit antiretrovirala läkemedel.

Andra behandlingar som använder två PI:er eller PI:er och NNRTI:er som initial behandling är för närvarande i kliniska prövningar. Kliniska studier av två godkända NNRTI:er, stödda av virusmängdmätningar, har visat en fördel med nevirapin jämfört med delavirdin.

Det bör noteras att även om 3TS är en potent NRTI i kombination med andra NRTI, kan situationer uppstå där fullständig virussuppression inte uppnås och virusresistens mot 3TS utvecklas snabbt. Därför rekommenderas optimal användning av detta läkemedel i kombination med tre eller flera antiretrovirala medel. Sådana behandlingar bör även inkludera andra antiretrovirala medel, såsom NNRTI-preparaten nevirapin och delavirdin, mot vilka resistens utvecklas snabbt.

Under senare år har nya antiretrovirala behandlingar föreslagits. Dessa inkluderar efavirenz (Sustiva), zidovudin och lamivudin (möjligen Combivir), ett annat alternativ: indinavir, zidovudin och lamivudin, samt efavirenz, d4T, ZTC).

Användning av antiretrovirala medel som monoterapi är inte indicerat förutom när det inte finns något annat val eller hos gravida kvinnor för att förebygga perinatal infektion.

Vid behandlingsstart bör alla läkemedel tas samtidigt, i full dos, men vid användning av ritonavir, nevirapin och kombinationen av ritonavir och saquinavir bör doserna av läkemedlen justeras. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt läkemedelsinteraktioner mellan IP och andra läkemedel.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Antiretroviral behandling hos patienter med avancerad HIV-infektion

HIV-infektionsstadiet hos patienter med opportunistiska infektioner, avmagringssyndrom eller maligniteter anses vara avancerat. Alla patienter med avancerad HIV-infektion bör få antiretroviral behandling, men vissa särskilda överväganden bör tas. Om en patient har en akut opportunistisk infektion eller annan komplikation av HIV-infektion, bör beslutet att initiera behandling noggrant välja antiretrovirala behandlingar baserat på läkemedelstoxicitet, acceptans av den valda behandlingen, läkemedelsinteraktioner och laboratorieavvikelser. Initial antiretroviral behandling bör inkludera de mest intensiva behandlingarna (två NRTI: en PI). Initierad antiretroviral behandling bör inte avbrytas under en akut opportunistisk infektion eller malignitet såvida detta inte beror på läkemedelstoxicitet, intolerans eller läkemedelsinteraktioner.

Hos patienter med HIV-infektion som progredierar till AIDS och får komplexa kombinationer av antiretrovirala medel är flera läkemedelsinteraktioner möjliga, så valet bör göras med hänsyn till alla potentiella interaktioner och korstoxicitet hos läkemedel. Till exempel är användningen av rifampicin för behandling av aktiva former av tuberkulos problematisk hos patienter som får proteashämmare, vilka negativt påverkar rifampicins metabolism, men samtidigt är nödvändiga för effektiv hämning av virusreplikation hos patienter med avancerad HIV-infektion. Omvänt minskar rifampicin blodkoncentrationerna av proteashämmare, vilket kan göra den valda behandlingen suboptimal. Även om rifampicin är kontraindicerat eller inte rekommenderas för samtidig användning med alla proteashämmare, diskuteras dess användning i reducerade doser.

Andra faktorer som komplicerar förloppet av avancerad HIV-infektion inkluderar avmagringssyndrom och anorexi, vars förekomst hos en patient kan försämra absorptionen av vissa proteashämmare och minska effekten av behandlingar som antiretroviral terapi.

Benmärgssuppression i samband med AZT, liksom neutropeni orsakad av ddC, d4T och ddl, kan förvärra de direkta effekterna av HIV, vilket kan leda till läkemedelsintolerans.

Levertoxicitet i samband med vissa proteashämmare kan begränsa användningen av dessa läkemedel, särskilt hos patienter med leverdysfunktion.

Absorption och halveringstid för vissa läkemedel kan förändras vid samtidig användning av antiretrovirala medel, särskilt PI och NNRTI, vars metabolism involverar cytokrom P450-enzymer: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir och delavirdin hämmar det, nevirapin inducerar det. Cytokrom P450-hämmare har potential att öka koncentrationerna av vissa läkemedel som har liknande metaboliska vägar. Tillsats av en cytokrom P450-hämmare kan ibland förbättra den farmakokinetiska profilen för utvalda medel (t.ex. tillägg av ritonavir till saquinavir) och deras antivirala effekt, men dessa interaktioner kan leda till livshotande konsekvenser, så patienter bör informeras om alla möjliga konsekvenser och beslutet att förskriva sådana kombinationer bör överenskommas med patienten.

Potent antiretroviral behandling är ofta förknippad med en viss grad av immunåterhämtning. I detta avseende kan patienter med avancerad HIV-infektion och subkliniska opportunistiska infektioner (atypiska mykobakterioser eller CMV) utveckla nya immunsvar mot patogenen och följaktligen utveckla nya symtom i samband med förändringar i immun- och/eller inflammatoriska svar. Dessa fenomen bör inte betraktas som misslyckanden med antiretroviral behandling. I sådana fall är det nödvändigt att behandla opportunistiska infektioner parallellt med antiretroviral behandling och samtidigt övervaka virusmängden.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Antiretroviral behandling för akut HIV-infektion

Det uppskattas att minst 50 % och möjligen så många som 90 % av individer med akut HIV-infektion har åtminstone några symtom på det så kallade "akuta retrovirala syndromet" och därför är kandidater för tidig behandling. Även om det finns bevis för kortsiktiga behandlingseffekter på virusmängd och CD4+ T-cellsantal, är de långsiktiga kliniska resultaten av antiretroviral behandling för primär HIV-infektion okända. Kliniska prövningar som hittills genomförts har begränsats av små urvalsstorlekar, korta uppföljningstider och ofta av behandlingar som för närvarande anses ha suboptimal antiviral aktivitet. Dessa studier stöder dock generellt uppfattningen att antiretroviral behandling är nödvändig under akut HIV-infektion. Pågående kliniska prövningar undersöker den långsiktiga kliniska effekten av mer potenta behandlingar.

Den teoretiska motiveringen för tidig intervention argumenteras enligt följande:

• det är nödvändigt att undertrycka den initiala "explosionen" av virusreplikation och minska virusets spridningsgrad i kroppen;
• det är nödvändigt att minska svårighetsgraden av sjukdomens akuta fas;
• Det är möjligt att antiretroviral behandling kommer att påverka virusets initiala lokalisering, vilket i slutändan kan minska sjukdomsprogressionshastigheten;
• Det är möjligt att behandlingen kommer att minska mutationshastigheten hos virus genom att undertrycka deras replikation.

Många experter håller med om behandling av akut HIV-infektion baserat på teoretiska motiveringar, begränsade kliniska prövningsdata till dess fördel och HIV-klinikers erfarenhet. Läkare och patient måste dock vara tydliga med att behandling av primär HIV-infektion baseras på teoretiska överväganden och de potentiella fördelarna som beskrivs ovan måste vägas mot de möjliga riskerna, vilka inkluderar:

• biverkningar på livskvaliteten i samband med läkemedels toxiska effekter och egenskaperna hos deras administrering;
• möjligheten att utveckla läkemedelsresistens om initial antiretroviral behandling inte effektivt hämmar virusreplikation, vilket begränsar framtida behandlingsalternativ;
• behovet av att genomföra behandling av obestämd varaktighet.

Antiretroviral behandling rekommenderas för alla patienter med laboratoriebevis för akut HIV-infektion, vilket inkluderar förekomst av HIV-RNA i plasma, bestämt med en känslig PCR-analys, eller bDNA, i kombination med HIV-serologi (HIV-antikroppar). Även om plasma-HIV-RNA är den föredragna diagnostiska metoden, kan p24-antigentestning vara lämplig om detta inte är tillgängligt.

När läkare och patient väl har beslutat att påbörja antiretroviral behandling för primär HIV-infektion, bör de sträva efter att sänka HIV-RNA-nivåerna i plasma under detektionsgränsen. Nuvarande erfarenhet tyder på att antiretroviral behandling för akut HIV-infektion bör inkludera en kombination av två NRTI:er och en potent PI. Samma läkemedel som används för att behandla etablerad HIV-infektion kan användas.

Därför att:

• Det slutgiltiga målet med behandlingen är att undertrycka virusreplikation under detektionsgränsen,
• Fördelarna med terapin baseras huvudsakligen på teoretiska överväganden och
• Eftersom långsiktig klinisk nytta ännu inte har visats, är någon behandling som inte förväntas resultera i maximal hämning av virusreplikation inte acceptabel för individer med akut HIV-infektion. Ytterligare kliniska prövningar behövs för att ytterligare undersöka rollen av antiretroviral behandling vid primärinfektion.

Plasma HIV RNA och CD4+ cellantal, samt övervakning av toxicitet i den akuta fasen av HIV-infektion, bör utföras enligt vanliga riktlinjer, dvs. vid behandlingsstart, efter 4 veckor, och sedan var 3–4:e månad. Vissa experter anser att det inte är nödvändigt att mäta HIV RNA vid vecka 4 för att bedöma effektiviteten av behandlingen vid akut infektion, eftersom virusmängden kan minska (jämfört med toppen) även utan behandling.

Många experter anser också att behandling, utöver patienter med akut HIV-infektion, även är nödvändig för individer med bekräftad serokonversion under de föregående 6 månaderna. Även om den initiala "utbrottet" av viremi hos infekterade vuxna vanligtvis försvinner inom två månader, motiveras behandling vid denna tidpunkt av det faktum att virusreplikation i lymfoidvävnad under de första 6 månaderna efter infektion fortfarande inte är maximalt undertryckt av immunsystemet.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antiretroviral behandling och uppehåll

Ibland, av en eller annan anledning (outhållbara biverkningar, läkemedelsinteraktioner, brist på läkemedel etc.), avbryts antiretroviral behandling. Det finns ingen tillförlitlig information om hur många dagar, veckor eller månader ett läkemedel eller hela kombinationen kan avbrytas utan konsekvenser. Om det finns ett behov av att avbryta antiretroviral behandling under en längre period, är det teoretiskt sett bättre att avbryta alla läkemedel än att fortsätta behandlingen med ett eller två antiretrovirala läkemedel. Denna metod gör det möjligt att minimera risken för uppkomst av resistenta virusstammar.

Ett uppehåll i antiviral behandling rekommenderas också av inhemska författare. Ett uppehåll är dock endast möjligt med kontroll över nivån av CD4-celler och virusmängd.

Det diskuteras mycket om behandlingsuppehåll. Vissa författare föreslår intermittent behandling, andra anser det lämpligt att ta uppehåll i behandlingen. Intermittent antiretroviral behandling rekommenderas för de patienter vars HIV-RNA sjunker under 500 kopior per ml, uppehåll anses möjliga från 3 till 6 månader. Det är mest lovande att ta dessa uppehåll för de patienter vars virusmängd är under 50 kopior per ml och CD4 är över 300 per mm3. Dybul M et al., 2001 rekommenderar följande intermittenta behandlingsregim: zerit och lamivudin, indinavir i 7 dagar, 7 dagars uppehåll, och denna behandling fortsätter i ett år. Författarna rapporterade ett positivt resultat av att använda denna regim. Enligt Faussi, 2001, hade patienter på intermittent behandling mindre uttalat lipodystrofisyndrom, och en minskning av totala triglycerider och kolesterol observerades.

Därefter analyserade Dybul et al. resultaten av behandlingen av 70 patienter som fick behandling i 8 veckor och 4 veckor utan behandling (intermittent antiretroviral behandling). Under varje läkemedelsutsättning ökade virusmängden med cirka 20 %. Antalet CD4-celler minskade, men inte signifikant. Nivån av lipider i blodet minskade också. Enligt de senaste rekommendationerna rekommenderas antiretroviral behandling under lång tid vid en virusmängd över 30–50 kopior av RNA per ml och CD4-celler under 400. Avbrott är dock möjliga, men endast i situationer där det finns en stabil hämning av virusreplikation och en signifikant förbättring av immunologiska parametrar. Patienter som har en historia av CD4 under 200 och har registrerade opportunistiska infektioner bör systematiskt få läkemedelsbehandling utan avbrott.

Speciella schweizisk-spanska studier har visat att intermittent antiretroviral behandling hos patienter med HIV-RNA-nivåer under 400 kopior per ml och CD4 över 300 per mm3 ^, som fick högaktiv antiretroviral behandling i fyra cykler om 8 veckors behandling och 2 veckors uppehåll, var framgångsrik. Behandlingen avbröts efter 40 veckor och patienterna fick ingen behandling fram till och med 52 veckor, men antiretroviral behandling ordinerades om plasmanivån av HIV-RNA ökade över 5000 kopior per ml.

Multicenterstudier utförda av C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) i städer i Italien och USA visade möjligheten och utsikterna för avbrott i antiretroviral behandling. Användning av ett komplex av 3-4 antivirala medel kan ge en tillfällig effekt vid HAART hos kroniska patienter med HIV-infektion, men kan åtföljas av en återhämtningsökning av virusmängden och en minskning av CD4-lymfocyter. Mot bakgrund av detta föreslås det att man använder läkemedel som ökar cellulära immun-HIV-specifika Th1-T-celler och nivån av gammainterferon under avbrott i behandlingen.

Därför är antiretroviral behandling med avbrott motiverad och lämplig. Samtidigt kräver de kontrollmätningar av CD4 och virusmängd minst en gång i månaden eller mer sällan efter 2 veckor efter avslutad HAART-behandling.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Modifiering av ineffektiva antiretrovirala behandlingsregimer

Antiretroviral behandling kan vara ineffektiv. Det uppstår på grund av många omständigheter, såsom initial virusresistens mot ett eller flera läkemedel, förändrad absorption eller metabolism av läkemedel, biverkningar av läkemedels farmakokinetik på nivån av terapeutiska läkemedel, etc.

Den viktigaste parametern vid bedömning av det terapeutiska resultatet är virusmängden. Kliniska komplikationer och förändringar i antalet CD4+ T-celler kan komplettera virusmängdstestet vid bedömning av behandlingssvaret.

Vid behandlingssvikt är kriterierna för att byta antiretroviral behandling:

• minskning av HIV-RNA i plasma efter 4–8 veckor från behandlingsstart med mindre än 0,5–0,7 log|n;
• oförmåga att minska virusmängden till en oupptäckbar nivå inom 4–6 månader från behandlingsstart;
• återupptagande av virusdetektering i plasma efter initial suppression till odetekterbara nivåer, vilket bekräftar utvecklingen av resistens;
• trefaldig eller mer ökning av HIV-RNA i plasma;
• odetekterbar viremi hos patienter som får kombinationsbehandling med dubbel NRTI (patienter som får dubbla NRTI och som uppnår målet med odetekterbar virusmängd har valet att fortsätta med den behandlingen eller byta till en behandling med högre prioritet. Tidigare erfarenhet visar att fler patienter som fortsätter med dubbel NRTI-behandling så småningom upplever virologisk svikt jämfört med patienter som använder behandlingar med högre prioritet);
• ihållande minskning av CD4+ T-cellsantal bekräftad av minst två separata studier;
• klinisk försämring.

Antiretroviral behandling bör ändras i tre patientkategorier:

• individer som tar en eller två NRTI-preparat med detekterbar eller odetekterbar virusmängd:
• personer som står på potent kombinationsbehandling, inklusive IP, med återkommande neuremi efter initial suppression till odetekterbara nivåer;
• personer som står på kraftfull kombinationsbehandling, inklusive AI:er, vars virusmängd aldrig har sjunkit till oupptäckbara nivåer.

Den modifierade behandlingen för alla patienter bör undertrycka virusaktiviteten så mycket som möjligt; för den första kategorin människor är dock valet av nya kombinationer mycket bredare, eftersom de inte tog IP.

Diskussion om alternativa behandlingar bör ta hänsyn till ersättningsbehandlingens styrka, läkemedelstolerans och patientens följsamhet till behandlingen.

Rekommendationer för modifiering av behandling (Riktlinjer för behandling av HIV-infektion hos vuxna och ungdomar, USA:s hälsodepartement, maj 1999).

Rekommendationer för förändringar i behandlingen varierar beroende på indikationerna för förändringarna. Om den önskade minskningen av virusmängden har uppnåtts men patienten utvecklar toxicitet eller intolerans, bör det orsakande medlet ersättas med ett annat medel från samma klass av medel med en annan toxicitets- och tolerabilitetsprofil. Vid det sjunde europeiska symposiet om HIV-terapi "For Life", Budapest, 1-3 februari 2002, var följande frågor inom HIV-behandling relevanta: vad man ska göra efter den första misslyckandet, hur man väljer andrahandsbehandling, och hur man försöker hitta en behandling som kan undertrycka HIV-RNA till <50 kopior så mycket som möjligt. I detta fall rekommenderas att utföra:

• Analys av sjukdomshistoria - val av antiretroviralt läkemedel baserat på expertutlåtande och standardvårdsöverväganden
• Resistensanalys: genotypisk och/eller fenotypisk, korsresistens.
• Noggrann bedömning av tolerabilitet/toxicitet.
• Vid bestämning av koncentrationerna av läkemedel i kroppen bör följande beaktas:
  • följsamhet till behandling;
  • läkemedelsinteraktioner - IP, i kombination med deras förstärkning av ritonavir, med hänsyn till toxicitet och i synnerhet mitokondriell hypertoxicitet;
  • övervakning av läkemedelskoncentrationer;
  • läkemedels farmakokinetik.

Om den önskade minskningen av virusmängden har uppnåtts men patienten har fått en icke-prioriterad behandling (två NRTI eller monoterapi), kan den påbörjade behandlingen fortsätta under noggrann övervakning av virusmängden, eller så kan ett annat läkemedel läggas till den nuvarande behandlingen enligt intensiva terapeutiska behandlingar. De flesta experter anser att användningen av icke-intensiva behandlingar misslyckas och rekommenderar prioriterade behandlingar. Det finns bevis som bekräftar att terapeutiskt potenta behandlingar, inklusive protease-hämmare, misslyckas på grund av utvecklingen av korsresistenta HIV-stammar, särskilt om virusreplikation inte har undertryckts helt. Sådana fenomen är mest karakteristiska för protease-klassen. Det är uppenbart att virusstammar som har blivit resistenta mot en av protease-hämmarna blir mindre känsliga för de flesta eller alla protease-hämmare. Således kan framgången för en kombination av protease-hämmare + två NNRTI-hämmare vara begränsad, även om alla komponenter skiljer sig från den tidigare behandlingen, i vilket fall en övergång till två protease-hämmare är möjlig. Möjliga kombinationer av två protease-hämmare studeras för närvarande aktivt.

Att ändra behandlingen på grund av terapeutiskt misslyckande bör helst innebära att alla komponenter ersätts med läkemedel som inte tidigare använts av patienten. Vanligtvis används två nya NRTI-hämmare och en ny PI, två PI-hämmare med en eller två nya NRTI-hämmare, eller en PI i kombination med en NNRTI. Dosjusteringar kan krävas på grund av läkemedelsinteraktioner när proteashämmare eller PI-hämmare + NNRTI-hämmare används.

Olika antivirala behandlingsregimer underbyggs. Antiretroviral behandling - monoterapi med hushållsläkemedel - timazid 0,2x3 gånger, fosfazid 0,4x3 gånger per dag rekommenderas i de initiala stadierna av HIV-infektion med ett CD4-tal under 500 och/eller med en virusmängd på 20 000 till 100 000 kopior av HIV-RNA. Bi-antiretroviral behandling med omvänt transkriptashämmare är indicerad vid kliniska manifestationer och vid ineffektivitet av monoterapi, med hänsyn till CD4-cellantalet och virusmängden. Författarna anser dock att det är möjligt att förskriva kombinationsbehandling endast enligt kliniska indikationer i avsaknad av laboratoriedata.

Den ledande forskaren inom denna fråga, B. Gazzard (1999), målar upp en pessimistisk bild av den framtida behandlingen av HIV-infektion. Standardbehandling med högaktiv antiretroviral behandling, inklusive två NRTI-preparat i kombination med proteashämmare eller NNRTI-preparat, minskar virusmängden till en nivå som inte kan detekteras med de känsligaste metoderna. Sådan antiretroviral behandling är standarden för behandling av patienter som inte tidigare har fått antiretroviral behandling.

För det första väcker dock långsiktiga, 3-åriga kliniska studier tvivel om behandlingens effektivitet. För det andra är kostnaden för en kombinationsbehandling under ett år ganska dyr. För det tredje kräver studier som omfattar bekvämlighet, toxicitet, farmakologiska interaktioner, resistens och bristande effekt nya idéer för antiretroviral behandling.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Efterlevnad av HIV-behandlingsregim

Mycket aktiv antiretroviral behandling har krävt att man följt behandlingsregimen för att uppnå goda resultat. Konsekvensen av att inte följa den föreskrivna behandlingsregimen är risken att läkemedlet inte har någon effekt. Den största faran är att en otillräcklig dos av ett antiretroviralt läkemedel på grund av att man inte följer behandlingsregimen kan leda till en ökning av mängden DNA i plasman, utveckling av läkemedelsresistens och negativa konsekvenser i form av sjukdomsprogression och död. Faktorer som påverkar patientens noggrannhet i läkemedelsintaget är:

• I sjukdomsstadiet måste patienten vara medveten om den fara som sjukdomen utgör och tro att efterlevnaden av behandlingsregimen kommer att minska denna fara;
• Behandlingsregimen måste innebära att patienten förstår komplexiteten, varaktigheten, säkerheten och kostnaden för den behandlingsregimen som föreslås för honom;
• relationen mellan patienten och vårdpersonalen måste läkaren övervaka behovet av att konsekvent följa den föreskrivna behandlingen med hänsyn till patientens nytta och sjukdomsförloppet.

Initial antiretroviral behandling bör väljas noggrant med hänsyn till patientens önskemål och livsstil. Medverkan av en farmakolog som har detaljerade farmakologiska egenskaper hos läkemedlet är oerhört viktig. Farmaceuten bör diskutera med patienten antalet tabletter som ska tas per dag, möjligheten att välja lämpliga behandlingsalternativ, behovet av att observera intervall mellan doser, kostbehov och kostrestriktioner. Det är särskilt viktigt att beakta biverkningar, liksom möjligheten till läkemedelsinteraktioner (se bilagor). Det är också nödvändigt att ta hänsyn till begränsningarna i läkemedelsförvaringsförhållanden. Vissa läkemedel förvaras under speciella förhållanden, vilket bör beaktas för dem som tar läkemedel utanför hemmet. Vissa patienter har svårt att svälja, för vilka läkemedel i flytande form bör väljas.

En av de viktigaste aspekterna är alliansen mellan patienten och vårdpersonalen, baserad på respekt för parterna och ärligt informationsutbyte (förståelse - "compliance"). För att förbättra följsamheten till behandlingsregimen är det nödvändigt att ta hänsyn till varje specifik patients individuella behov, förklara de föreskrivna instruktionerna och ge påminnelser om att följa regimen och behandlingsschemat. Det är lämpligt att kontrollera vad patienten har kommit ihåg efter varje konsultation. Vid efterföljande observationer är det lämpligt att ha nära kontakt med patienten, möjlighet att besöka eller ringa patienten för att klargöra svårigheter med att ta mediciner och följa behandlingsregimen. Det är nödvändigt att följa regeln: ge den bästa medicinen för en given patient, med hänsyn till dennes livsstil. En farmaceut, som diskuterar alla frågor relaterade till den medicinering som tas med patienten, kan spela en viktig roll och hjälpa den HIV-infekterade personen att uppnå bästa behandlingsresultat.

Orsaker till låg följsamhet till APT:

• problemet med patientens psykologiska tillräcklighet (depression, drogberoende, psykotropa biverkningar av läkemedel),
• ett betydande antal tabletter att ta dagligen (ibland cirka 40),
• flera doser av läkemedel per dag,
• svåra förhållanden för att ta läkemedel i samband med:
  • tid på dagen,
  • närvaron, arten och tidpunkten för födointaget,
  • tar andra läkemedel,
  • administreringsförloppets särdrag (till exempel måste indinavir drickas med minst 1,5 liter vätska, vilket med 3 doser blir 4,5 liter per dag),
  • stora tabletter och kapslar,
  • obehaglig smak av läkemedel (ritonavir smakar till exempel som en blandning av alkohol och ricinolja),
  • allvarliga biverkningar (särskilt från centrala nervsystemet, lygudystrofi, hyperglykemi, laktatacidos, hyperlipidemi, blödning, osteoporos, utslag, etc.),
  • fortsatt droganvändning.

Låg följsamhet till behandling leder till:

• en ökning av virusmängden, försämring av tillståndet och en ökning av dödligheten,
• utveckling av resistens,
• en kraftig minskning av dess effektivitet.

Otillräcklig följsamhet till behandling är den främsta orsaken till den minskade effektiviteten av ART. De vanligaste orsakerna till dålig följsamhet är: patienter är mycket upptagna eller glömska (52 %), borta hemifrån (46 %), livsstilsförändringar (45 %), depression (27 %), brist på medicinering (20 %) etc. Det vill säga att prevalensen av brott mot den föreskrivna behandlingsregimen varierar från 23 % till 50 %. Ett verkligt sätt att förbättra följsamheten är att använda enklare läkemedelsregimer, helst med administrering en gång dagligen, till exempel ddl (videx) 400 mg, lamivudin (epivir) 300 mg, zerit (stavudin) 1,0 per dag, etc.

Behandlingen med en gång dagligen, som visats av N. Nelson (2002), är effektiv och vältolererad. Att minska antalet tabletter underlättar administreringen, förbättrar följsamheten och har därför potentiell terapeutisk framgång.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Antiretroviral behandling: biverkningar

Enligt klassificeringen (Antiretrovirala riktlinjer, 2002) skiljer man mellan klassspecifika biverkningar (karakteristiska för en läkemedelsklass) och de som är karakteristiska för specifika läkemedel inom en klass.

Klassspecifika biverkningar av NRTI: hyperlaktatemi med möjlig leversteatos, i sällsynta fall - lipodystrofi (Lenzon, 1997).

Klassspecifika biverkningar av intraperitoneala preparat inkluderar gastrointestinala störningar, hyperlipidemi, lipodystrofi och minskad insulinkänslighet i perifera vävnader. Metabola störningar orsakade av intraperitoneala preparat korrelerar med användningstiden. Lipidmetabolismrubbningar kan vara en riskfaktor för utveckling av hjärt-kärlsjukdomar.

Metoder för att minska biverkningarna av APT: val av läkemedelskombinationer med minimala biverkningar, optimering av läkemedelsdoser (användning av övervakning), möjlighet till behandlingsuppehåll, senare behandlingsstart eller alternerande administrering av olika behandlingar, användning av nya, mindre toxiska läkemedel eller mindre toxiska doseringsformer.

Användningen av proteashämmare har lett till utvecklingen av lipodystrofisyndrom, vilket kännetecknas av en omfördelning av fettavlagringar: förlust av fettvävnad i ansiktet och fettavlagringar i buken och nacken (Buffalo hump) med bröstförstoring, samt diabetes och risk för hjärt-kärlsjukdomar. Omvänt transkriptashämmare är mindre involverade i detta syndrom. Författaren ger en beskrivning av detta syndrom med hänsyn till annan litteraturdata. Fysiska och metabola störningar vid lipodystrofisyndrom

A. Ett eller flera av följande symtom vid användning av proteashämmare.

1. Minskning eller förlust av fett i ansiktet, armar, ben.
2. Ansamling av fett på buken, baksidan av nacken ("Buffalo hump") och bröstet hos kvinnor.
3. Torr hud och läppar.

B. Metaboliska störningar

Hyperlipidemi är en specifik effekt av proteashämmare. Behandlingstiden med proteashämmare är en betydande riskfaktor för utveckling av metabola störningar. Hyperkolesterolemi utvecklas hos 26 % av patienterna som tog proteashämmare i 1 år, hos 51 % efter 2 år och hos 83 % efter 3 år. Lipodystrofi utvecklas hos mer än 60 % av patienterna som tog proteashämmare (Saag M.. 2002). Sådana patienter har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Symtom är inte en anledning att avbryta proteashämmare. Det är nödvändigt att besluta om att byta till naefavirenz eller förskriva proteashämmaren atazanavir, som inte orsakar lipopolystrofi och till och med kan korrigera syndromet.

Läkemedel för behandling av dyslipidemi:

• Statiner - hämmar kolesterolsyntesen.

Fibrater - stimulerar aktiviteten hos LP-lipas. Gallabsorberande hartser - ökar borttagningen av kolesterol och lipider från kroppen.

Lipostat (pravastatinnatrium). Varje tablett innehåller 10 eller 20 mg pravastatinnatrium. Hjälpämnen: laktos, povidon, mikrokristallin cellulosa, natriumkarboximetylcellulosa och magnesiumstearat.

Lipostat tillhör klassen HMG-CoA-reduktashämmare, nya hypolipidemiska medel som minskar kolesterolbiosyntesen. Dessa medel är kompetitiva hämmare av 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) reduktas, ett enzym som katalyserar det initiala steget av kolesterolbiosyntesen, nämligen omvandlingen av HMG-CoAM till mevalonat, vilket bestämmer processens hastighet som helhet.

Behandling med Lipostat bör betraktas som en del av en intervention för att hantera flera riskfaktorer hos individer med ökad risk för aterosklerotisk kärlsjukdom på grund av hyperkolesterolemi.

Lipostat bör användas som tillägg till en kost begränsad på mättat fett och kolesterol i de fall där svaret på kost och annan icke-läkemedelsbehandling är otillräckligt.

Administreringssätt och dosering. Innan behandling med lipostat påbörjas bör patienten ordineras en standardkost för att sänka kolesterolet. Under behandling med läkemedlet bör patienten fortsätta att följa denna kost. Den rekommenderade dosen lipostat är 10 till 40 mg, en gång dagligen före sänggåendet. Den vanliga initialdosen är 10–20 mg. Om serumkolesterolkoncentrationen är signifikant förhöjd (till exempel totalkolesterol är mer än 300 mg/dl) kan initialdosen ökas till 40 mg per dag. Lipostat kan tas oavsett måltidstid, och den dagliga dosen kan delas upp i flera doser. Eftersom den maximala effekten av den ordinerade dosen manifesteras inom fyra veckor, bör lipidnivåerna kontrolleras regelbundet under denna period och dosen justeras därefter, med hänsyn till patientens svar på läkemedlet och de etablerade behandlingsreglerna.

Allvarliga komplikationer inkluderar osteopeni, osteoporos och osteoneuros. Patienter med ben- eller ledvärk rekommenderas att genomgå röntgenundersökning. Behandling utförs med kalcium-fosfor- och vitaminpreparat. Kirurgisk behandling är indicerad för osteonekros och patologiska frakturer.

Riktlinjer för integrerad användning av läkemedel

1. Förvänta dig avvikelser från behandlingsregimen. Utgå alltid från att behandlingsregimen inte kommer att följas.
2. Betrakta behandlingen ur patientens perspektiv. Vårdgivare bör förstå varje enskild patients situation. Läkaren bör vara medveten om patientens förväntningar, mål, känslor och synpunkter gällande sjukdomen och behandlingen.
3. Utveckla ett partnerskap mellan patienten och läkaren. Ansvaret för fattade beslut bör delas lika mellan patienten och läkaren. Det innebär att patienten ska få tillgänglig och begriplig information för att kunna fatta lämpliga beslut om behandling.
4. Inta en patientorienterad hållning. Patientnöjdhet är det viktigaste kriteriet. Patientens frågor, önskemål och känslor bör utgöra utgångspunkten för behandlingen. Eventuella avvikelser bör diskuteras.
5. Individualisera behandlingen. Alla aspekter av terapin, alla nödvändiga hjälpmedel för terapin, bör diskuteras individuellt. Universella lösningar bör undvikas.
6. Involvera familjen i det gemensamma arbetet. Familj och nära vänner bör involveras i behandlingsprocessen för att ge stöd. Patienten bör få hjälp att inte överge den sociala miljön medan han kämpar mot sjukdomen.
7. Säkerställ behandlingens varaktighet och tillgänglighet. Patienten måste vara helt säker på behandlingens varaktighet och tillgänglighet.
8. Överväg tjänster från annan social- och hälsovårdspersonal. En läkare kan bara ge en del av den professionella hjälpen i kampen mot sjukdomen. Andra specialister måste involveras.
9. Upprepa allt. Ansträngningar för att uppnå samarbete inom den terapeutiska relationen måste göras kontinuerligt under hela behandlingen.
10. Ge inte upp. Frågan om följsamhet är extremt komplex och mångfacetterad. Attityden till sjukdom och död är ett grundläggande tema i livet, särskilt i relationen mellan läkare och patient. Endast i nära och konstant samarbete kan läkare och patient nå framgång.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]