Antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom (APS) kännetecknas av ett specifikt kliniskt och laboratoriemässigt symtomkomplex, inklusive venösa och/eller arteriella tromboser, olika former av obstetrisk patologi (främst habituellt missfall), trombocytopeni, såväl som andra neurologiska, hematologiska, kutana och kardiovaskulära syndrom i närvaro av antifosfolipidantikroppar (aPL) i det cirkulerande blodet. aPL inkluderar lupusantikoagulantia (LA) och antikroppar mot kardiolipin (aCL), som reagerar med antigena determinanter hos negativt laddade membranfosfolipider eller fosfolipidbindande proteiner (beta2-glykoprotein-1, annexin V).

APS förekommer ensamt eller i kombination med andra autoimmuna sjukdomar, särskilt systemisk lupus erythematosus (SLE).

APS definieras baserat på konsensuskriterierna för den internationella klassificeringen som antogs i Sydney 2006 [ 1 ]. Den kräver kliniska kriterier såsom vaskulär (venös eller arteriell) trombos eller morbiditet under graviditet, och ett laboratoriekriterium baserat på ihållande antifosfolipidantikroppar närvarande vid två eller fler tillfällen med minst 12 veckors mellanrum. Antifosfolipidantikroppar som accepteras i laboratoriekriterierna inkluderar lupusantikoagulant (LAC), antikardiolipin (aCL) och anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG och IgM.

Epidemiologi

Den rapporterade årliga incidensen av APS var 2,1 per 100 000 personer, medan den uppskattade prevalensen var 50 per 100 000 invånare [ 2 ]

Enligt amerikanska författare når incidensen av antifosfolipidsyndrom i befolkningen 5 %. Bland patienter med habituellt missfall är antifosfolipidsyndrom 27–42 %, enligt andra forskare – 30–35 %, och utan behandling observeras embryo-/fosterdöd hos 85–90 % av kvinnor med autoantikroppar mot fosfolipider. Incidensen av sekundärt antifosfolipidsyndrom hos kvinnor är 7–9 gånger högre än hos män, vilket troligen förklaras av kvinnors större predisposition för systemiska bindvävssjukdomar.

Den exceptionella betydelsen av att behandla antifosfolipidsyndrom är att den huvudsakliga komplikationen av sjukdomen är trombos. Det är särskilt viktigt att:

• 22 % av kvinnor med antifosfolipidsyndrom har en historia av trombos, 6,9 % - trombos i hjärnkärlen;
• 24 % av alla trombotiska komplikationer uppstår under graviditet och efter förlossningen.

Risken för trombotiska komplikationer ökar under graviditet och efter förlossningen, eftersom det sker en fysiologisk ökning av blodets koagulationspotential mot bakgrund av hypervolemi.

Orsaker antifosfolipidsyndrom

Antifosfolipidsyndrom kan vara primärt, när det inte finns några tecken på autoimmun sjukdom, eller sekundärt till autoimmuna processer såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), i 40 % av fallen.[ 3 ]

Trots aktiva studier av mekanismerna för APS-utveckling är etiologin för denna sjukdom fortfarande oklar. Det är känt att infektiösa agens i vissa fall kan vara utlösande faktorer för produktionen av aPL. [ 4 ]

En ökning av aPL-titrar observeras mot bakgrund av virusinfektioner [hepatit C-virus, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, herpes zostervirus (Herpes zoster), röda hund, mässling, etc.], bakterieinfektioner (tuberkulos, stafylokock- och streptokockinfektioner, salmonellos, klamydia), spiroketos (leptospiros, syfilis, borrelios), parasitinfektioner (malaria, leishmaniasis, toxoplasmos).

Genetiska riskfaktorer ökar risken för trombos associerad med antifosfolipidantikroppar, såsom mutationer i koagulationsfaktorer. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 och C4 nollalleler har rapporterats vara associerade med antifosfolipidsyndrom.[ 5 ] Familje- och populationsstudier har visat att de loci som är mest sannolikt involverade i mottagligheten för att utveckla aPL och APS är HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 och DQ8, och i synnerhet verkar de som är mest representerade i flera etniska grupper vara HLA-DR4 och HLA-DRw53.[ 6 ]

En av de första genetiska riskfaktorerna för antifosfolipidsyndrom som upptäcktes utanför HLA-regionen var en polymorfism i β2GPI-genen. En nyligen genomförd metaanalys [ 7 ] fann ett samband mellan β2GPI Val/Leu247-polymorfismen och antifosfolipidsyndrom, och funktionella studier fann ett samband mellan denna variant och produktionen av antikroppar mot β2GPI. [ 8 ]

Andra gener som kan spela en roll i etiologin för APS inkluderar gener involverade i det inflammatoriska svaret, såsom Toll-like receptor 4 (TLR4) och Toll-like receptor 2 (TLR2), [ 9 ], [ 10 ] samt i trombocytadhesion, såsom integrin subunit alpha 2 (GP Ia) och integrin subunit beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] hos patienter som har upplevt trombotiska händelser. Andra gener inkluderar gener involverade i blodkoagulationskaskaden, såsom protein C-receptor (PROCR) och Z-beroende proteinhämmare (ZPI). [ 13 ], [ 14 ]

Totalt 16 gener associerade med trombotisk PAPS hittades i 22 studier: PF4V1 (trombocytfaktor 4 variant 1), SELP (selektin P), TLR2 (Toll-liknande receptor 2), TLR4 (Toll-liknande receptor 4), SERPINE1 (medlem i Serpin-familjen E1), B2GP1 (beta-2-glykoprotein I), GP Ia (integrin alfa 2-subenhet), GP1BA (trombocytglykoprotein Ib alfa-subenhet), F2R (koagulationsfaktor II-receptor), F2RL1 (koagulationsfaktor II-receptorliknande receptor 1), F2 (koagulationsfaktor II), TFPI (vävnadsfaktorvägshämmare), F3 (koagulationsfaktor III), VEGFA (vaskulär endoteltillväxtfaktor A), FLT1 (FMS-relaterad tyrosinkinas 1) och TNF (tumörnekrosfaktor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenes

Patogenesen är baserad på venösa och arteriella tromboser (icke-inflammatoriska), vilka kan uppstå i vilken del av kärlbädden som helst.

Trots aktiva studier av patogenesen för antifosfolipidsyndrom är det fortfarande okänt om förekomsten av aPL ensamt leder till utveckling av trombos, varför trombos inte manifesterar sig hos vissa patienter med förhöjda aPL-titrar, och varför katastrofalt antifosfolipidsyndrom inte utvecklas i alla fall. Den föreslagna tvåfaktorhypotesen betraktar förekomsten av aPL som en potentiell riskfaktor för trombos, vilket förverkligas i närvaro av en annan trombofil faktor.

Det finns primära (genetiskt bestämda) och sekundära (förvärvade, symtomatiska) former av trombofili, som skiljer sig från varandra i etiologi, arten av hemostasstörningar, komplikationer och prognos, vilket kräver en differentierad strategi för förebyggande och behandling, men ofta uppträder med liknande kliniska manifestationer.

Primära (genetiskt betingade) och förvärvade varianter av trombofili hos patienter med venös trombos

Primär (genetiskt betingad) trombofili: -

• polymorfism G1691A i genen för blodkoagulationsfaktor V (faktor V Leiden);
• polymorfism G20210A i protrombingenen (blodkoagulationsfaktor II);
• homozygot genotyp 677TT i genen som kodar för metylentetrahydrofolatreduktas;
• brist på naturliga antikoagulantia [antitrombin III (AT III), proteinerna C och S];
• klibbiga blodplättarsyndrom;
• hyperhomocysteinemi;
• ökad aktivitet eller mängd av koagulationsfaktor VIII;
• sällsynta orsaker (dysfibrinogenemi, brist på faktor XII, XI, heparin-kofaktor II, plasminogen).

Förvärvade tillstånd:

• maligna neoplasmer;
• kirurgiska ingrepp;
• trauma (särskilt frakturer i långa ben);
• graviditet och postpartumperioden;
• tar p-piller, substitutionsbehandling under postmenopausala perioden;
• immobilisering;
• myeloproliferativa sjukdomar (polycytemia vera, trombocytemi, myeloproliferativa förändringar, essentiell trombocytemi);
• hyperhomocysteinemi;
• hjärtsvikt;
• nefrotiskt syndrom (förlust av AT III i urin);
• hyperviskositet;
• makroglobulinemi (Waldenströms sjukdom);
• myelomsjukdom;
• antifosfolipidsyndrom;
• permanent central venkateter;
• inflammatorisk tarmsjukdom;
• obesitas.

APS som en variant av hematogen trombofili (det ledande kriteriet är venös trombos) är en vanlig form av hematogen trombofili. Dess andel bland flebotromboser av olika lokaliseringar är från 20 till 60 %. Den verkliga prevalensen av APS i populationen av patienter med venös trombos är dock fortfarande oklar. För närvarande är APS ett allmänmedicinskt problem, vars studier länge har gått bortom reumatiska sjukdomar, särskilt systemisk lupus erythematosus (SLE), där denna form av autoimmun hematogen trombofili har studerats mest ingående. På grund av oförutsägbarheten och mångfalden av kliniska manifestationer kan APS kallas en av de mest mystiska formerna av hematogen trombofili i kliniken för inre sjukdomar.

Trombotiska tillstånd vid APS kan orsakas av följande mekanismer.

Undertryckande av aktiviteten hos fysiologiska antikoagulantia proteinerna C och B, AT III (reduktion av heparinberoende aktivering), vilket leder till trombinemi.

Hämning av fibrinolys:

• ökning av plasminogenaktivatorhämmare (PA1);
• hämning av faktor XII-beroende fibrinolys/

Endotelcellsaktivering eller skada:

• öka den prokoagulerande aktiviteten hos endotelceller;
• ökat uttryck av vävnadsfaktor och adhesionsmolekyler;
• minskad prostacyklinsyntes;
• öka produktionen av von Willebrands faktor;
• störning av trombomodulins funktionella aktivitet, induktion av apoptos av endotelceller.

Aktivering och aggregation av trombocyter orsakas av interaktionen mellan aPL och protein-fosfolipidkomplex på trombocyternas membranytor, ökad syntes av tromboxan och en ökning av nivån av trombocytaktiverande faktor.

Förmågan hos antiendotelantikroppar och antikroppar mot beta-glykoprotein-1 att reagera med olika antigener i endotelcellmembranet i intravalvulära kapillärer och det ytliga endokardiet med utveckling av histiocytisk-fibroplastisk infiltration av klaffarna, fokal fibros och förkalkning samt klaffdeformation.

I en experimentell modell av aPL-associerad fosterförlust erhölls data som bekräftade den stora betydelsen av tumörnekrosfaktor-a (TNF-a) i detta.

Symtom antifosfolipidsyndrom

Kliniska manifestationer av APS [ 17 ]

Frekvent (>20 % av fallen)

• Venös tromboembolism.
• Trombocytopeni.
• Missfall eller fosterförlust.
• Hjärtattack eller transitorisk ischemisk attack.
• Migrän.
• Livedo-nät.

Sällsynt (10–20 % av fallen)

• Hjärtklaffssjukdom.
• Preeklampsi eller eklampsi.
• För tidig födsel.
• Hemolytisk anemi.
• Ischemisk hjärtsjukdom.

Mycket sällsynt (<10 % av fallen)

• Epilepsi.
• Demens.
• Korea.
• Retinal artärocklusion.
• Pulmonell hypertoni.
• Venöst sår i benet.
• Gngren.
• Osteonekros.
• Nefropati.
• Mesenterisk ischemi.

<1 % av fallen

• Binjureblödning.
• Transvers myelit.
• Budd-Chiari syndrom.
• Sneddons syndrom.
• Andnödssyndrom.
• Addisons syndrom.
• Regenerativ nodulär hyperplasi i levern.
• Osteonekros.
• Hudnekros.

Även om hjärtmanifestationer av APS inte ingår i diagnoskriterierna för denna sjukdom, förblir hjärtlesioner viktiga manifestationer av icke-trombotisk vaskulopati och kan variera från asymptomatiska klafflesioner till livshotande hjärtinfarkt.

Kardiologiska manifestationer av antifosfolipidsyndrom

Diagnos	Frekvens av förekomst i APS, %
Klaffpatologi Vegetation (pseudoinfektiv endokardit) Förtjockning, fibros och förkalkning av klaffblad Klaffdysfunktion (vanligtvis insufficiens)	- Mer än 1 Mer än 10 Mer än 10
Hjärtinfarkt: trombos i stora kranskärlsgrenar intramyokardiell trombos restenos efter kranskärlsbypasstransplantation restenos efter perkutan transluminal koronarangioplastik	Mer än 1 Mer än 1
Nedsatt systolisk eller diastolisk funktion i kamrarna (kronisk ischemisk dysfunktion)	Mer än 1
Intrakardiell trombos	Mindre än 1
Arteriell hypertoni	Mer än 20
Pulmonell hypertoni	Mer än 1

Arteriell hypertoni vid antifosfolipidsyndrom

Ett vanligt kliniskt tecken på antifosfolipidsyndrom (upp till 28-30%). Det kan orsakas av intrarenal ischemi på grund av trombotisk mikroangiopati, trombos i stora njurkärl, njurinfarkt, trombos i bukaorta. Ofta är arteriell hypertoni vid APS labil, i vissa fall stabil malign. För kliniker är kombinationen av arteriell hypertoni med en så karakteristisk hudlesion som retikulär livedo och trombos i hjärnkärl viktig, vilket kallas Sneddons syndrom.

Skador på hjärtklaffarna förekommer hos 30–80 % av patienter med både APS vid SLE och primär APS. Förtjockning av klaffbladen (i mitraliskoppen) är den vanligaste hjärtmanifestationen hos patienter med positiv aPL, även i frånvaro av vaskulär eller obstetrisk patologi vid både primär och sekundär APS (vid SLE). Förtjockning av trikuspidalklaffen förekommer i cirka 8 % av fallen. Man tror att klafflesioner är vanligare vid primär APS och är associerade med aPL-titern. Klafflesioner vid APS liknar de vid SLE: förtjockning av klaffbladen (mer än 3 mm), asymmetriska nodulära utväxter längs kanten av klaffstängningen eller på förmaksytan av mitralis- och/eller ventrikulärytan av aortaklaffarna. Förändringarna kan variera från mindre till grova klaffdeformationer (mycket mindre vanligt), åtföljda av attacker av hjärtastma och svår cirkulationssvikt, vilket kräver kirurgisk behandling. Trots att skador på hjärtklaffarna inte ingår i listan över moderna diagnostiska kriterier för APS, är noggrann medicinsk övervakning nödvändig vid klaffsjukdomar på grund av den betydande sannolikheten för att utveckla stroke och transitorisk ischemisk attack hos patienter med initialt befintlig hyperkoagulation orsakad av aPL.

Ett viktigt tecken anses vara förkalkning av hjärtats mitralis- och aortaklaffar, vilket anses vara en markör och en kraftfull prediktor för aterosklerotiska lesioner i kranskärlen.

Trombotisk eller aterosklerotisk ocklusion av kranskärl

Grunden för kranskärlssjukdom vid APS är arteriell trombos, som kan åtfölja kranskärlsateroskleros eller, mest intressant, vara en manifestation av trombotisk vaskulopati i frånvaro av inflammatorisk eller aterosklerotisk kärlväggssjukdom. Incidensen av hjärtinfarkt vid primär APS är ganska låg, medan vid sekundär APS överstiger prevalensen av perifer artär- och kranskärlsateroskleros den i befolkningen. APS-diagnostik bör utföras hos unga patienter med koronarpatologi eller hjärtinfarkt, särskilt i frånvaro av objektiva riskfaktorer för kranskärlssjukdom.

Systolisk och/eller diastolisk dysfunktion

Studierna är få och den verkliga prevalensen är okänd. Det finns rapporter om att vid PAFS är den diastoliska funktionen i vänster eller höger kammare nedsatt i större utsträckning, medan den systoliska funktionen i vänster kammare är nedsatt vid SLE. Forskare föreslår att den systoliska och diastoliska dysfunktionen är baserad på kronisk ischemisk kardiomyopati mot bakgrund av trombotisk vaskulopati.

Pulmonell hypertension utvecklas ofta i samband med pulmonell tromboembolisk sjukdom hos patienter med venösa tromboser och leder ofta till högerkammarsvikt och pulmonell hjärtsjukdom. En särdrag är tendensen till återkommande tromboemboliska komplikationer hos patienter med APS. Hos patienter med primär pulmonell hypertension bör, tillsammans med bestämning av genetiskt bestämda trombofilimarkörer, även screening för APS utföras på grund av risken för att utveckla trombos i mikrocirkulationsängen.

Intrakardiella tromber kan bildas i vilken som helst av hjärtkamrarna och kliniskt efterlikna hjärttumörer (myxom).

Formulär

Följande former av antifosfolipidsyndrom utmärks:

Primär APS är en oberoende sjukdom som varar länge utan tecken på annan dominerande patologi. Denna diagnos kräver en viss vaksamhet från läkaren, eftersom primär APS kan övergå till SLE med tiden.

Sekundär APS som utvecklas inom ramen för SLE eller annan sjukdom.

Katastrofal APS, kännetecknad av utbredd trombos som leder till multiorgansvikt, disseminerat intravaskulärt koagulationssyndrom (DIC-syndrom).

Komplikationer och konsekvenser

Katastrofal antifosfolipidsyndrom (CAPS) är en sällsynt och potentiellt livshotande komplikation av antifosfolipidsyndrom (APS) som kräver akut behandling. Detta tillstånd förekommer hos färre än 1 % av personer med APS. [ 18 ]

Diagnostik antifosfolipidsyndrom

År 2006 reviderades diagnoskriterierna för antifosfolipidsyndrom.[ 19 ]

Kliniska kriterier

Vaskulär trombos

• En (eller flera) kliniska episoder av arteriell, venös eller småkärlstrombos i någon vävnad eller organ. Trombos måste dokumenteras (angiografisk, Doppler eller patologisk) med undantag för ytliga tromboser. Patologisk bekräftelse måste uppvisas utan signifikant inflammation i kärlväggen.
• Graviditetens patologi
  • Ett eller flera fall av intrauterin död hos ett morfologiskt normalt foster efter den 10:e graviditetsveckan (normal fostermorfologi dokumenteras med ultraljud eller direkt undersökning av fostret).
  • Ett eller flera fall av för tidig födsel av ett morfologiskt normalt foster före den 34:e graviditetsveckan på grund av svår preeklampsi, eller eklampsi, eller svår placentainsufficiens.
  • Tre eller fler fall av spontanaborter i följd före den tionde graviditetsveckan (exklusive anatomiska defekter i livmodern, hormonella störningar, kromosomavvikelser hos modern eller fadern).

Laboratoriekriterier

• Antikroppar mot kardiolipin av IgG-isotyper och/eller IgM-isotyper, bestämda i serum i medelhöga eller höga titrar minst 2 gånger inom 12 veckor med hjälp av en standardiserad enzymimmunanalys,
• Antikroppar mot beta2-glykoprotein-1 IgG-isotyper och/eller IgM-isotyper, bestämda i serum i medelhöga eller höga titrar minst två gånger inom 12 veckor med hjälp av en standardiserad enzymimmunanalys.
• Lupusantikoagulantia i plasma i två eller fler studier med minst 12 veckors mellanrum, enligt definitionen i riktlinjerna från International Society on Thrombosis and Haemostasis (LA/Phospholipid-Dependent Antibody Study Group):
• ökning av koagulationstiden i fosfolipidberoende koagulationstester (APTT, kaolinkoagulationstid, protrombintid, tester med Russells huggormsgift, textarintid);
• bristande korrigering för ökad koagulationstid hos screeningtester vid blandning med donatorplasma;
• förkortning eller korrigering av ökningen av koagulationstiden för screeningtester med tillsats av fosfolipider;
• uteslutning av andra koagulopatier, såsom faktor VIII-hämmare eller heparin (som förlänger fosfolipidberoende koagulationstester).

En definitiv APS diagnostiseras vid förekomst av ett kliniskt eller laboratoriekriterium. Vid detektion av aPL utan kliniska manifestationer eller kliniska tecken utan laboratoriebekräftelse under en period av mindre än 12 veckor eller mer än 5 år, bör diagnosen "APS" ifrågasättas. Begreppet "seronegativ variant" av APS diskuteras av olika forskare, men denna term är inte allmänt accepterad. [ 20 ]

Diagnos av kongenitala (polymorfism av gener som kodar för koagulationsfaktor V, metylentetrahydrofolatreduktas, protrombin, plasminogen, etc.) och förvärvade riskfaktorer för trombos utesluter inte möjligheten att utveckla antifosfolipidsyndrom.

Beroende på förekomsten av viss APL kan APS-patienter delas in i följande grupper:

• kategori I - positivitet för mer än en laboratoriemarkör (i valfri kombination);
• kategori IIa - endast BA-positiv;
• kategori IIb - endast aCL-positiv;
• Kategori IIc - positiv endast för antikroppar mot beta1-glykoprotein-1.

Vid intervjuer med patienter är det lämpligt att klargöra förekomsten av trombos och obstetrisk patologi hos nära släktingar, förekomsten eller frånvaron av förvärvade riskfaktorer för trombos (trauma, kirurgi, långtidsflygningar, användning av hormonella preventivmedel etc.) och ta reda på den obstetriska anamnesen. På grund av risken för att utveckla APS är det nödvändigt att vara särskilt vaksam i förhållande till unga och medelålders patienter som utvecklade tromboemboliska komplikationer i avsaknad av möjliga förvärvade riskfaktorer för trombos och hade en tendens till återfall.

Läkarundersökning

Med tanke på den kliniska bildens mångfald bör patientens undersökning inriktas på att diagnostisera tecken på sjukdomen i samband med ischemi eller trombos i olika organ och system, och söka efter den underliggande sjukdomen som bidrog till utvecklingen av APS.

De huvudsakliga och vanligaste (20-30%) kliniska symtomen på antifosfolipidsyndrom är djup ventrombos i extremiteterna, spontana aborter i tidig graviditet, trombocytopeni, retikulära li och velo, migrän, akut cerebrovaskulär händelse och transitorisk ischemisk attack, lungemboli, spontana aborter i sen graviditet, förtjockning eller dysfunktion av hjärtklaffarna, hemolytisk anemi. Enligt Reumatologiska forskningsinstitutet förekommer följande med en frekvens på över 1 %: preeklampsi, eklampsi, epilepsi, bensår, övergående blindhet, hjärtinfarkt, trombos i artärerna i nedre extremiteterna, trombos i venerna i övre extremiteterna, pseudovaskulitlesioner, gangrän i fingrar och tår, kardiomyopati, angina pectoris, vegetation på klaffar, njurskada, multiinfarktdemens, hudnekros, avaskulär nekros i benet, pulmonell hypertension, trombos i vena subclavia, akut encefalopati, restenos efter aortokoronär bypasstransplantation (CABG), skador på mag-tarmkanalen (esofagus- och tarmischemi), trombos i näthinneartärerna, mjältinfarkt, pulmonell mikrotrombos, optisk neuropati. Mer sällsynta manifestationer av antifosfolipidsyndrom inkluderar övergående minnesförlust, cerebral ventrombos, cerebral ataxi, intrakardiell trombos, pankreasinfarkt, Addisons sjukdom, leverskada (Budd-Chiari syndrom), retinal ventrombos, blödningar i nagelbädden och postpartum hjärt-lungsyndrom.

Laboratoriediagnostik av APS (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) baseras på detektion av lupusantikoagulantia och bestämning av aPL-titrar. Parallellt utförs screeningtester på test- och normalplasma (APTT, kaolinplasmakoagulationstid, test med utspätt Russell-huggormsgift, protrombintid med utspätt tromboplastin), konfirmerande tester med en blandning av test- och normalplasma (ihållande hypokoagulation enligt screeningtester) och testplasma med överskott av kompenserande fosfolipider (normalisering av koagulationstid enligt screeningtester).

För närvarande finns det inget bevisat samband mellan värdena av totala antikroppar mot beta2-glykoprotein-1-komplexet med kofaktorproteiner (fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidyletanolamin, fosfatidylkolin, protrombin, etc.) och utveckling av APS. Måttliga och signifikanta ökningar av IgG- och IgM-klass ACL- och IgG- och IgM-klass beta2-glykoprotein-1-antikroppar, bestämda i två mätningar med ett intervall på minst 6 veckor (de anses vara laboratoriekriterier för APS) anses vara kliniskt signifikanta.

Hos patienter med APS rekommenderas det att bestämma nivån av homocystein, en oberoende riskfaktor för utveckling av ateroskleros och trombos (återkommande ventrombos, stroke, hjärtinfarkt, halspulsådersjukdom). Det är också möjligt att undersöka förekomsten av genetiskt betingad och annan förvärvad trombofili för att fastställa risken för trombos och dess återfall.

Instrumentella metoder inkluderar:

• Ultraljudsdopplerskanning av blodkärl och venografi: används för topikal diagnos av venös och arteriell trombos;
• Doppler-ekokardiografi: möjliggör diagnostisering av förändringar i klaffar vid både APS och SLE (Libman-Sachs endokardit), intrakardiell tromb, förekomst och grad av pulmonell hypertension. En signifikant skillnad mellan klaffskada och reumatisk klaffinflammation är förtjockningen av klaffbladet vid APS, som sträcker sig till mittendelen och basen av klaffbladet. Skador på ackordorna vid APS är extremt okarakteristiska;
• radioisotopisk lungscintigrafi och angiopulmonografisk undersökning: verifiering av lungemboli och fastställande av behov av trombolytisk behandling;
• EKG, 24-timmars Holter-övervakning (bekräftelse av myokardischemi), blodtrycksövervakning;
• hjärtkateterisering och koronarangiografi: indicerat för patienter för att bedöma tillståndet i koronarblodflödet, såväl som förekomsten av aterosklerotiska lesioner i kranskärlen;
• Magnetisk resonanstomografi av hjärtat och stora kärl: en oumbärlig metod för att differentiera intrakardiell trombos och hjärttumörer (myxom). I vissa fall kan det vara en alternativ metod för att studera myokardiets livskraft och perfusion;
• Datortomografi, multispiral- och elektronstråletomografi av hjärtat: diagnos och kvantitativ bedömning av kranskärlsförkalkning som markör för koronar ateroskleros, samt tromber i hjärtkamrarna.

Behandling antifosfolipidsyndrom

Behandling av antifosfolipidsyndrom (APS) syftar till att minska risken för att utveckla fler blodproppar. [ 21 ]

På grund av heterogeniteten i mekanismerna för utveckling av antifosfolipidsyndrom finns det för närvarande inga enhetliga internationella standarder för behandling och förebyggande av trombotiska komplikationer som primärt bestämmer prognosen för denna form av hematogen trombofili.

Eftersom utvecklingen av APS baseras på trombotisk vaskulopati från kapillärer till stora kärl, manifesterad av tromboser med hög risk för återfall, bör alla patienter med APS, särskilt med tecken på kardiovaskulär skada, även i avsaknad av förvärvade riskfaktorer för trombos, genomgå profylaktisk antikoagulerande behandling av antifosfolipidsyndrom. Vid utveckling av APS hos patienter med SLE används glukokortikoider och cytostatika i behandlingen tillsammans med antikoagulerande effekter. Långtidsbehandling med glukokortikoider har dock prokoagulerande aktivitet, dvs ökar risken för trombos.

För närvarande rekommenderar de flesta författare, i avsaknad av kliniska symtom hos patienter med klaffpatologi orsakad av APS, att förskriva trombocythämmande behandling - låga doser acetylsalicylsyra. Vid tromboemboliska komplikationer hos patienter med skador på klaffstrukturer, intrakardiell trombos, pulmonell hypertension, störningar i systolisk eller diastolisk funktion i vänster kammare, behövs mer aktiva åtgärder för att skapa stabil hypokoagulation. Detta kan uppnås genom långvarig administrering av vitamin K-antagonister. Vid kombinerade former av hematogen trombofili (APS + genetiskt betingad), såväl som förvärvade riskfaktorer för trombos, kan profylaktisk antikoagulantiabehandling vara obegränsat lång, ofta livslång.

Det huvudsakliga läkemedlet för profylaktisk antikoagulantiabehandling är warfarin, ett kumarinderivat. Warfarindosen väljs individuellt, liksom vid andra hematogena trombofilier, beroende på den standardiserade INR som bestäms av protrombintiden, med hänsyn till känsligheten hos det använda tromboplastinet. Vid akut trombos förskrivs warfarin samtidigt med heparin i en lägsta dos tills INR når 2,0 en dag innan heparinbehandlingen avbryts. Därefter är de optimala INR-värdena för akut trombossyndrom 2,0-3,0 i frånvaro av ytterligare riskfaktorer för trombos och 2,5-3,5 - vid hög risk för återkommande trombos (förekomst av förvärvade och ärftliga riskfaktorer för trombos). Det största problemet med långvarig användning av warfarin är risken för hemorragiska komplikationer, vilket i vissa fall kräver dosjustering av detta läkemedel eller dess utsättning. Vid APS kan även risken för warfarinnekros (reboundtrombos på 3:e-8:e dagen efter påbörjad kumarinbehandling öka, vilket beror på trombos i små hudkärl. Denna allvarliga komplikation förvärras hos patienter med initialt nedsatt aktivitet av naturliga antikoagulantia - proteinerna C och S, särskilt på grund av V-Leiden-polymorfismen, vilket bidrog till koagulationsfaktor V:s resistens mot aktiverat protein, vilket återigen betonar behovet av riktad testning för andra trombofilivarianter hos patienter med APS. Vid detektion av ovanstående kombinationer av trombofili är det att föredra att fokusera på administrering av lågmolekylära hepariner (LMWH).

Det viktigaste kännetecknet för LMWH är övervägandet av fraktioner med en molekylvikt mindre än 5400 Da och den nästan fullständiga avsaknaden av stormolekylära komponenter som råder i konventionellt (ofraktionerat) heparin. LMWH hämmar huvudsakligen faktor Xa (anti-Xa-aktivitet) snarare än trombin (anti-IIa-aktivitet), vilket är anledningen till att den antitrombotiska effekten beror på svag ankoagulerande aktivitet. Denna egenskap hos dessa läkemedel möjliggör användning av doser som effektivt förhindrar venös trombos och tromboemboliska komplikationer med minimalt uttryckt hypokoagulation (en begränsande faktor vid långtidsbehandling av patienter med venös trombos).

Hög biotillgänglighet (cirka 90 %) och genomsnittlig duration av den antitrombotiska effekten efter en enda injektion (cirka 24 timmar) gör det möjligt att begränsa en eller två injektioner per dag och underlätta användningen av LMWH hos de patienter som behöver långsiktigt trombosprevention. Den signifikant lägre affiniteten hos LMWH till antiheparinfaktorn hos trombocyter avgör deras mindre uttalade förmåga att orsaka en så formidabel komplikation som heparininducerad trombotisk trombocytopeni.

• Typ I heparininducerad trombotisk trombocytopeni (en minskning av antalet blodplättar med högst 20 %) utvecklas inom de första timmarna eller dagarna efter administrering av hepariner, är vanligtvis asymptomatisk och är inte en kontraindikation för vidare behandling.
• Typ II-heparininducerad trombotisk trombocytopeni är en allvarlig komplikation orsakad av en immunreaktion som svar på administrering av heparin, vilket uppstår vid allvarliga hemorragiska komplikationer, vilket kräver omedelbar utsättning av hepariner och övergång till indirekta antikoagulantia.

LMWH, liksom konventionella hepariner, kan inte penetrera placentan in i fostret, och detta gör att de kan användas under graviditet för att förebygga och behandla trombos hos gravida kvinnor i den komplexa behandlingen av gestos, missfall hos kvinnor med genetiskt bestämd trombofili och APS.

Alternativa behandlingar

Flera alternativa behandlingar utöver antikoagulantiabehandling, såsom statiner och hydroxiklorokin (HQ), har beskrivits. HQ har vissa in vitro-effekter som kan hjälpa vid behandling av APS, såsom att minska blodets viskositet och trombocytaggregation. Dessutom kan det ha immunologiska effekter, såsom att hämma intracellulär Toll-liknande receptor (TLR)-aktivering, samt minska produktionen av IL-1, IL-2, IL-6 och TNF-α. [ 22 ] Dessutom minskar HQ aktivering och uttryck av endosomalt NADPH-oxidas 2 (NOX2) i humana navelvensendotelceller (HUVEC) stimulerade med TNFα eller serum från kvinnor med preeklampsi. Slutligen förhindrar det förlusten av zonula occludens 1 (ZO-1)-protein, vilket minskar TNFα eller preeklampsi-seruminducerad ökad HUVEC-monolagerpermeabilitet. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinolinläkemedel har, tillsammans med antiinflammatorisk aktivitet, immunmodulerande, antiproliferativa egenskaper, antitrombotiska och hypolipidemiska effekter, vilket är viktigt vid behandling av APS både vid SLE och i den primära varianten. Mot bakgrund av intag av aminokinolinläkemedel minskar frekvensen av SLE-exacerbationer och sjukdomsaktiviteten. Hydroxiklorokin (plaquenil) förskrivs i en dos av 200-400 mg/dag, vid lever- och njurdysfunktion bör dosen minskas. De mest betydande biverkningarna av hydroxiklorokin är förknippade med synnedsättning; ackommodations- eller konvergensstörningar, dubbelseende, läkemedelsavsättning i hornhinnan, toxisk näthinneskada. Efter behandlingsstart är oftalmologisk övervakning nödvändig var tredje månad. Dessutom bör kliniska och biokemiska blodprover utföras en gång i månaden för övervakning.

Biologiska agens har också funnit sin plats i behandlingen av SLE. Läkemedlet rituximab (chimära monoklonala antikroppar mot CD 20-antigen hos B-celler), som tidigare använts för att behandla lymfom och reumatoid artrit, visade sig också effektivt hos patienter med hög SLE-aktivitet vid katastrofal APS.

De läkemedel som valts för behandling av arteriell hypertoni och cirkulationssvikt hos patienter med APS är ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare.