Antiepileptiska läkemedel

Hydantoiner

Hydantoiner karakteriseras av närvaron av en fenolisk ring bunden till en femledad ring, bestående av alternerande keto- och nitrogrupper i fyra hörn. Ersättning av sidokedjorna fästa vid den femte kväveatom som bildar kväveatomen (belägen mellan de två ketogrupperna) har en signifikant effekt på förenings farmakologiska aktivitet. Förutom fenytoin används de andra tre hydantoinerna som anti-epileptika. Den första av dessa, 5-etyl-5-fenylhydantoin, förekom fenytoin. Hans antikonvulsiva och lugnande åtgärder användes vid behandling av extrapyramidala störningar. Den höga förekomsten av läkemedelsallergi begränsade dock användningen.

Fenytoin

Fenytoin introducerades i klinisk praxis 1938 som det första icke-sedativa antiepileptiska medlet. Dess antikonvulsiva effekt bekräftades hos försöksdjur med hjälp av modellen med maximal elektrisk chock. Fenytoin är för närvarande det mest använda läkemedlet i USA för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Fenytoin har flera applikationspunkter i centrala nervsystemet. Den slutgiltiga effekten är att begränsa spridningen av epileptisk aktivitet från platsen för sin primära generation i hjärnbarken och för att minska den maximala epileptiska aktiviteten. Förmågan hos fenytoin att blockera anfall i försöksdjur med maximal elektrochock gör det möjligt att förutsäga dess effektivitet vid partiellt och sekundärt generaliserade anfall. Samtidigt kan fenytoin inte blockera anfall orsakade av pentylentetrazol, vilket korrelerar med ineffektiviteten i frånvaro.

Fenytoin blockerar utvecklingen av post-tetanisk potentiering - en ökning av neuronala systemers aktivitet efter högfrekvent stimulering. Post-tetanisk potentiering är relaterad till processerna av plasticitet hos neuroner, vilka är ett viktigt inslag i dessa celler; men samtidigt kan det delta i förstärkning och spridning av epileptiska utsläpp. Man tror att fenytoin blockerar post-tetanisk potentiering, förhindrar inträdet av kalciumjoner i neuronen eller ökar den eldfasta perioden av neuronernas natriumkanaler. Den senare effekten verkar vara nyckeln till fenytoin, eftersom det visat sig att det försvagar långvariga högfrekventa utsläpp i flera neuronala system.

Fastän fenytoin inte påverkar amplituden eller konfigurationen av individuella åtgärdspotentialer, reducerar den hastigheten vid vilken neuroner alstrar åtgärdspotentialer som svar på korta perioder av depolariserande stimulering. Denna effekt är associerad med blockaden av natriumkanaler i neuroner, sker endast i depolariserade celler och blockeras av hyperpolarisering. Sålunda är verkningsmekanismen för fenytoin sannolikt att stabilisera det inaktiva tillståndet hos natriumkanalerna hos neuroner. Denna effekt beror på cellens aktivitet och observeras inte i neuroner som inte hör till kategorin för snabb avladdning.

Fenytoin undertrycker även synaptisk överföring, som hämmar frisättningen av vissa neurotransmittorer, troligen på grund av blockaden av L-typkalciumkanaler i de presynaptiska nervändarna. I terapeutiska koncentrationer har fenytoin också en effekt på kalciumregleringssystem i hjärnceller med hjälp av kalmodulin.

Fenytoin är fortfarande en populär behandling för partiella och sekundärt generaliserade anfall, trots att det orsakar ett antal biverkningar som kan delas in i dosberoende, idiosynkratisk och kronisk.

Dosberoende toxiska effekter är huvudsakligen associerade med effekten av fenytoin på centrala nervsystemet och beror troligen på dess förmåga att blockera snabbt urladdning av neuroner. Många celler i hjärnan utmatas normalt med snabba blinkningar och är följaktligen känsliga för fenytoins verkan vid dess terapeutiska koncentration i blodet. Sålunda är de vestibulära kärnorna, som reagerar på snabba förändringar i balans och hållning, ett exempel på ett sådant system. Effekten av fenytoin på dessa celler kan förklara utvecklingen av ataxi. Eftersom oculomotor centra i bryggan består också av en snabb urladdning neuron uppbär excentriska blickriktning mot motståndet av de elastiska krafterna hos ögonhålorna, leder försvagningen av snabba bitar i detta system till utseendet på nystagmus. Dåsighet, förvirring och yrsel är andra dosrelaterade biverkningar av fenytoin. Dessa biverkningar kan observeras med den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet i blodet (10-20 μg / ml) och till och med vid en lägre koncentration (hos patienter som är överkänsliga mot dessa biverkningar eller samtidigt tar flera droger). Ataxi, dysartri, sömnighet, förvirring och nystagmus förekommer oftare om koncentrationen av läkemedlet i blodet ökar till 20-40 μg / ml. Mycket höga koncentrationer i blodet (vanligen över 40 μg / ml) orsakar allvarlig encefalopati med utvecklingen av oftalmoplegi, ibland koma medvetenhet.

Extrapyramidala komplikationer vid användning av fenytoin förekommer inte ofta, även om de ibland är mycket allvarliga. De kan ha formen av dystoni, choreoathetos, tremor eller asterixis. Liknande effekter kan vara både idiosynkratiska och dosberoende, eftersom en minskning av dosen ibland leder till återhämtning av hyperkinesi.

Effekten av fenytoin på kognitiva funktioner lockar särskild uppmärksamhet. Även om det allmänt erkänns att det har mindre effekt på kognitiva funktioner än barbiturater, finns det ingen överenskommelse att den stör den kognitiva funktionen mer än karbamazepin. Trots att de första bevisen var till förmån för karbamazepin visade en efterföljande analys att båda läkemedlen med jämförbara koncentrationer i blodet hade ungefär lika stora effekter på kognitiv prestanda.

Eftersom fenytoin effekt på atrioventrikulär överledning och ventrikulär automatik, under snabb parenteral administrering kan skada utvecklingen av hjärtfrekvens och arteriell hypotension, även om vissa av dessa effekter är utan tvekan associerat med verkan av propylenglykol, som fungerar som lösningsmedel. Även om de dosberoende effekter på det gastrointestinala området är sällsynt, vissa patienter som tar drogen observerade illamående, kräkningar, epigastrisk obehag, minskning eller ökning i kroppsvikt.

Framför allt idiosynkratiska reaktioner samtidigt tar fenytoin - en allergi, som vanligtvis manifesteras av hudutslag som liknar mässling utslag. Allvarligare kutana komplikationer när man tar drogen - ekfoliativny dermatit, Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys - inträffar med en frekvens på 1 till 10-50.000 feber, ledvärk, kan lymfadenopati och influensaliknande symtom uppträder ensamma eller i kombination med hudutslag .. Lymfadenopati kan vara så allvarlig att det orsakar misstankar om förekomst av lymfom.

Fenytoin metaboliseras i levern och hepatotoxicitet kan uppstå med både akut och långvarig administrering. En liten ökning av aspartataminotransferasnivå (ACT) och alaninaminotransferas (ALT) observeras hos cirka 10% av patienterna. Även om tecken på kolestas med en liten ökning av alkalisk fosfatasnivå observeras ofta, är en ökning av serum-bilirubinnivån relativt sällsynt. Induktion av enzymet gamma-glutamyltranspeptidas som tillhör cytokrom P450-systemet kan observeras med subakut eller kronisk administrering av fenytoin, men indikerar inte en leverskada. Beslutet att avbryta behandlingen med fenytoin kan göras på basis av den kliniska bilden och data om nivåerna av leverenzym i dynamiken, och inte på grundval av en enda studie av aktiviteten hos en av enzymerna.

Biverkande hematologiska reaktioner med fenytoin är relativt sällsynta, men kan vara allvarliga och till och med dödliga. Dessa komplikationer innefattar leukopeni, trombocytopeni, agranulocytos, disseminerad intravaskulär koagulering och isolerad aplasi av röda blodkroppar. Med långvarig administrering av fenytoin uppträder ibland makrocytos och megaloblastisk anemi, som återhämtar sig när folsyra tas. Fenytoin kan också orsaka immunologiska förändringar karakteristiska för lupus syndrom med ökade nivåer av antinukleära antikroppar, liksom interstitiell nefrit, polyarteritis nodosa och andra manifestationer av immunfunktion. Ibland minskar fenytoin nivån av immunoglobuliner i serumet.

Risken för kroniska toxiska effekter begränsar användningen av fenytoin, med största oro är en kosmetisk defekt. Fenytoin orsakar spridning av den subkutana vävnaden, vilket leder till förtjockning av huden på näsan, förgrovning av ansiktsdrag, gingival hyperplasi (som ibland kräver kirurgisk korrigering av ortodontisk ingripande), hårväxt i ansiktet och bålen. Hyperplasi av tandkött uppträder hos 25-50% av patienterna, särskilt dålig oral hygien, även om den kosmetiska defekten är mer synlig hos kvinnor och barn. Spridning av bindväv orsakar ibland Dupuytrens kontraktur, Peyronies sjukdom och lungfibros.

Fenytoin kan också orsaka polyneuropati, vanligtvis manifesterad av förlusten av achillesreflexer och en liten nedgång i exciteringen av perifera nervfibrer. Kliniskt signifikant neuropati med utveckling av svaghet och känslighetsstörningar vid användning av fenytoin sker sällan.

Med den långvariga administreringen av fenytoin är utvecklingen av ett rytitliknande tillstånd som är förknippat med en störning i omvandlingen av vitamin D-prekursorer till en metaboliskt aktiv form möjlig. Trots att nästan hälften av patienter som tar fenytoin i flera år utvecklar signifikanta förändringar i bentäthet och serumnivåer av 25-hydroxikolekalciferol är benfrakturer eller ossalgi extremt sällsynta. Ändå rekommenderar vissa läkare att ta D-vitamin samtidigt med fenytoin.

Med långvarig administrering av fenytoin lider funktionen hos det endokrina systemet ofta, eftersom läkemedlet intensivt binder till vassleproteiner vilket ökar clearance av sköldkörtelhormoner. Även om de flesta patienter har eutyroidism och en normal nivå av sköldkörtelstimulerande hormon, utvecklar vissa hypotyroidism. Fenytoin kan också störa insulinutsöndring hos patienter som är predisponerade för att utveckla diabetes och i extrema fall kan framkalla utvecklingen av hyperglykemi. Fenytoin är också kunna öka blodkoncentrationen av ACTH och kortisol minskar frisättningen av antidiuretiskt hormon, luteiniserande hormon ökar och öka metabolismen av testosteron och estradiol. Dessa effekter, liksom effekten på epileptiformutsläpp, kan påverka de fysiologiska processer som ligger till grund för sexuell aktivitet.

Vid långvarig behandling med fenytoin utvecklas cerebellär atrofi ofta med en minskning av antalet Purkinje-celler. Frågan diskuteras allmänt om denna atrofi orsakas av anfall eller själva läkemedlet. Tydligen bidrar båda faktorerna till detta, eftersom det framgår att med långvarig administrering orsakar läkemedlet cerebellär atrofi hos friska hundar. Den kliniska betydelsen av detta fenomen är fortfarande oklart.

Foster hydantoin syndrom är polymorfa manifestationer: läpp, gomspalt, hypertelorism, defekter i förmak och kammare septala anomalier utvecklingen av skelettet och centrala nervsystemet, hypospadi, missbildningar av tarmen, utvecklingsförsening, hypoplasi av fingrarna och huden mönster eller dem, mental underutveckling. Detta syndrom bör kallas fetal kramplösande syndrom, eftersom många nyfödda som lider de upplevde i livmodern effekterna av ett antal antiepileptiska läkemedel.

Fenytoin är tillgängligt som ett fritt syra- eller natriumsalt. Den vanligaste formen - dilantin - finns i form av kapslar innehållande 30 och 100 mg fenytoin natrium. Den sista dosen motsvarar 92 mg fri syra. Andra former av natriumfenytoin, inklusive tabletter innehållande 50 mg av läkemedlet (Dilatin Infatab) och generiska former av läkemedlet har en kortare halveringstid än det konventionella dilantinet. Fenytoin frigörs och suspensionens form för oral administrering, eftersom den absorberas väl på detta sätt för administrering (halveringstiden i detta fall är cirka 22 timmar). Mer än 95% av den absorberade fenytoin metaboliseras i levern, huvudsakligen genom glukuronisering. Metabolismen av fenytoin tillhandahålls huvudsakligen av CYP2C-isoenzymet hos enzymen P450.

Den terapeutiska koncentrationen av fenytoin i blodet är vanligen 10-20 μg / ml. Ett viktigt särdrag hos metabolismen av fenytoin är olinjära kinetik: genom att öka dosen emot inuti en linjär ökning av serumkoncentrationen av läkemedlet sker i ett relativt smalt område, leder till en kraftig ökning av dess blodnivå då även en liten ökning av dosen. Detta fenomen beror på det faktum att levern inte längre metabolisera fenytoin vid en hastighet som är proportionell mot dess koncentration i serum (första ordningens kinetik), och börjar att metabolisera det med en konstant hastighet (nollte ordningens kinetik). När nivån av läkemedel i blodet når den nedre gränsen av det terapeutiska, bör ytterligare ökning av dosen utföras en gång per vecka för högst 30 mg - för att undvika allvarliga manifestationer av toxicitet.

Fenytoin binder intensivt till serumproteiner, särskilt albumin, med cirka 10% av den totala mängden som är fri. Eftersom endast obundet fenytoin penetrerar blod-hjärnbarriären, kan förändringar i bindning till serumproteiner påverka läkemedlets effekt. Detta blir särskilt viktigt i vissa situationer, till exempel hypoproteinemi på grund av undernäring eller kroniska sjukdomar, liksom förändringar i serumproteinivåer under graviditeten. Även om den totala serumkoncentrationen av fenytoin minskar under graviditeten kan nivån av fri fenytoin vara densamma.

Fenytoin finns i nästan alla kroppsvätskor, inklusive cerebrospinalvätska, saliv (som kan fungera som en källa för mätning av koncentrationen av fri fenytoin), bröstmjölk, gall. På grund av sin höga löslighet i lipider är fenytoin koncentrerad i hjärnan och dess koncentration i hjärnan kan vara 100-300% av den totala koncentrationen i serumet.

Fenytoin interagerar med ett antal andra läkemedel. Så det kan påverka absorptionen, binda till serumproteiner, metabolism, farmakodynamik hos andra droger eller att uppleva motsvarande påverkan av andra läkemedel.

Samspelet mellan antiepileptika är komplext och varierande. Exempelvis inducerar fenobarbital hepatiska enzymer som metaboliserar fenytoin, men förskjuter samtidigt fenytoin från bindning till serumproteiner och konkurrerar med det för metaboliserande enzymer. Följaktligen kan koncentrationen av fenytoin samtidigt öka och minska med samtidig administrering av fenobarbital. Samspelet mellan fenytoin och karbamazepin eller valproinsyra är också varierande, men fenytoin ökar i de flesta fall metabolismen av andra medel, vilket kräver en ökning av dosen. Tvärtom hämmar karbamazepin fenytoinets metabolism, vilket ökar dess koncentration i serum. Samspelet mellan fenytoin och primidon är ännu mer komplext. Fenytoin minskar koncentrationen av mest primidon i serum, men ökar koncentrationen i blodet av dess metabolit - fenobarbital. Medan felbamat och topiramat ökar nivån av fenytoin i serum, kommer vigabatrin att minska koncentrationen i blodet. Dessa förändringar sker vanligtvis inom 10-30%.

Fenytoin är indicerat för partiella och sekundärt generaliserade anfall, inklusive epileptisk status. Denna lista innefattar fokalmotor, brännvågssensor, komplexa partiella och sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall. Fenytoin är användbar vid behandling av primär generaliserade tonisk-kloniska anfall, men med frånvaro, myoklonala och atoniska anfall är det vanligtvis ineffektivt. Med epileptisk status kan fenytoin administreras intravenöst i en laddningsdos på 18-20 mg / kg. Emellertid, i detta fall företrädesvis administreras fosfentoin, i en laddningsdos på -18-20 mg / kn I andra situationer där den terapeutiska blodkoncentrationen att nå för en dag, är läkemedlet administreras in i en laddningsdos på 400 mg tre gånger om dagen. Risken för biverkningar från mag-tarmkanalen, särskilt hög hos patienter som inte tidigare har tagit fenytoin, begränsar vanligen oral dos till en enda 500 mg dos. I mindre brådskande fall börjar fenytoinbehandling i en dos på 300 mg / dag (eller 3-5 mg / kg). Eftersom halveringstiden för läkemedlet är 22 timmar, säkerställer denna dos ett jämviktsläge inom 5-7 dagar. Även om dilantinkapslar kan tas en gång om dagen, kan andra former av fenytoin kräva ett dubbelintag beroende på skillnaderna i biotillgänglighet. Dosen av fenytoin kan ökas med 100 mg per vecka tills en terapeutisk effekt eller en toxisk effekt uppnås eller ett rekommenderat terapeutiskt intervall på 10-20 μg / ml uppnås. Efter det terapeutiska dosintervallet ytterligare öka samtidigt utföras inte mer än 30 mg, för att undvika att falla in i den icke-linjära delen av kurvan metaboliska och den tillhörande risken för plötslig uppkomst av toxiska effekter. Kapslar innehållande 50 mg substans, med en enda inträde, säkerställer vanligtvis inte den terapeutiska koncentrationen av läkemedlet under hela dagen. Suspension av fenytoin för oral administrering innehåller 125 mg aktiv substans i en 5-millimeters mätsked och 0,6% alkohol. En suspension innehållande 5 mg 30 mg av läkemedlet framställs också. Eftersom barnmetabolism är snabbare än hos vuxna, är det lämpligt att ta drogen två gånger om dagen.

När det administreras intravenöst kan fenytoin inte blandas med glukos, vilket minskar lösligheten. Administrationshastigheten ska inte överstiga 50 mg per minut. Under och efter administrering ska blodtrycket och ledningstillståndet i hjärtat övervakas för att i god tid reagera mot kränkningar av hjärtans ledning eller blodtrycksfall. Dagligt intag av fenytoin är möjligt i årtionden. Med långvarig inträde kvarstår det ett effektivt och väl tolererat läkemedel. Vissa patienter tar fenytoin i mer än 50 år. Även om läkemedlets effektivitet i allmänhet bevaras, har individer tachypylaxi. Återkallandet av läkemedlet utförs gradvis inom 1-3 månader, om biverkningarna inte kräver en snabbare avbrytning av läkemedlet.

Behandling med fenytoin rekommenderas att börja med en dos av 3-7 mg / kg per dag, oftast 5 mg / kg / dag (i genomsnittlig vuxen - 300 mg / dag). Denna dos är vanligtvis ordinerad i 1-2 delade doser. För behandling kan långverkande kapslar innehållande 100 mg och 30 mg aktiv substans eller en suspension innehållande 125 mg eller 30 mg aktiv substans i 5 ml användas. När man tar generiska läkemedel eller former med en kort åtgärd bör dagsdosen ordineras i 2-3 doser. Fenytoin för parenteral administrering är tillgänglig som en lösning innehållande 50 mg / ml fenytoinnatrium i ampuller eller 2 ml injektionsflaskor. Fenytoinnatrium för parenteral administrering kan inte administreras intramuskulärt på grund av irriterande effekter på vävnaden.

Fosfenytoin

Fosfenytoin är en fosfatester av fenytoin, som löses lättare än föräldraföreningen. Fosfenytoin klyvs av fosfataser i lungorna och blodkärl för att bilda fenytoin, med en halveringstid av 10 min Sedan fosfenytoin mer lösliga i vattenhaltiga lösningar än fenytoin, det, till skillnad från fenytoin, kräver inte närvaro av propylenglykol och etanolamin för att stabilisera lösningen. Det föreslås att några av biverkningarna av intravenöst administrerad fenytoin är associerade med dessa lösningsmedel.

Fosfenytoin orsakar mindre smärta och irritation på injektionsstället än intravenös fenytoin. Dessutom orsakar fosfenytoin i mindre grad än fenytoin, arteriell hypotension, hjärtrytmstörning och vävnadsnekros när den träffar kärlet. Dessa fördelar bevisas genom kliniska prövningar och klinisk erfarenhet.

Fastän molekylen av fosfenytoin är 50% tyngre än fenytoinmolekylen, anses det att doserna av fenytoin och fosfenyltin är ekvivalenta. Följaktligen ger administrering av 1000 mg fosfenytoin samma koncentration av fenytoin i serum som administrering av 1000 mg fenytoin. Fosfenytoin kan administreras säkert med en hastighet av 150 mg per minut, det vill säga tre gånger snabbare än fenytoin. Som ett resultat blir introduktionen snabbare och mer gynnsamma bindningsegenskaper tillhandahålls till proteinerna, varigenom nivån av fri fenytoin i blodet med administrering av fosfenytoin stiger så snabbt som när fenytoin administreras. Dessutom kan fosfenytoin administreras intramuskulärt.

Biverkningarna av fosfenytoin är i stort sett desamma som fenytoin, men verkar vara mindre uttalade. Ett undantag är klåda i ansiktet, stammen eller könsorganen i samband med snabb administrering av fosfenytoin, vilket förmodligen beror på bildningen av myrsyra under ämnesomsättningen. Andra viktiga problem som är förknippade med användning av fosfenytoin är den högre kostnaden för läkemedlet (jämfört med fenytoin) och dess begränsade tillgänglighet. Dessutom finns risk för fel: fenytoin kan förväxlas med fosfenytoin, vilket kan leda till en alltför snabb och potentiellt farlig intravenös injektion av fenytoin.

Detta är

Den har använts sedan 1956. Det används vanligtvis i situationer där fenytoin var effektivt, men på grund av den toxiska effekten blev dess ytterligare administrering omöjlig. Det orsakar nästan aldrig kosmetiska defekter och i mindre grad orsakar ataxi än fenytoin. Till bristerna av etotoin är en kort period av halvering, vilket kräver att läkemedlet tas 3-4 gånger om dagen, och uppenbarligen en lägre effekt än fenytoin. Det finns tillgängligt i tabletter på 250 och 500 mg. Genom verkningsmekanismen är det troligen lik fenytoin. Behandlingen börjar med en dos på 250 mg 4 gånger om dagen (1 g / dag) eller daglig ändring av 100 mg fenytoin till 250-500 mg etotoin. Dosen av etotoin kan ökas med 250-500 mg en gång i veckan före effekten eller utkomsten av oacceptabla biverkningar. Den totala dosen kan nå 2-3 g / dag. Den terapeutiska serumkoncentrationen är vanligen 15-45 | ig / ml. Det orsakar samma biverkningar som fenytoin, men deras sannolikhet är lägre. Den enda relativt unika bieffekten av etotoin är förvrängningen av visuell perception, uttryckt i den ökade ljusstyrkan hos uppfattat ljus. Hyperplasi av tandköttet och kosmetiska förändringar orsakade av fenytoin, när fenytoin ersätts med etytoin, kan komma tillbaka.

Ett annat kliniskt viktigt hydantoin är mefenitoin, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoin. Den terapeutiska effekten har en aktiv metabolit av mefenitin - 5-fenylgilantoin, bildad från mefenytoin genom demetylering. På egenskaperna av mephenytoin liknar hydantoiner och barbiturater och är aktiv både på modellen av maximal elektrisk chock och på modellen av pentylengetrazol-anfall i försöksdjur. Infördes 1945, används den för att behandla partiella och sekundärt generaliserade anfall. Mephenytoin är tillgängligt i tabletter på 100 mg. Den dagliga dosen varierar mellan 200 och 800 mg. Eftersom den aktiva metaboliten av mefenitoin har en halveringstid på ca 3-6 dagar, ordineras den 1 gång per dag. Trots att effekten av mefenytoin i partiella och sekundärt generaliserade anfall är utan tvivel, gäller den inte för valfria läkemedel på grund av toxicitet. I jämförelse med fenytoin orsakar mefenitoin ofta utslag, lymfadenopati, feber, svåra och till och med dödliga hematologiska komplikationer.

Barbituratı

Introducerad i klinisk praxis 1912 var fenobarbital i flera årtionden det mest använda antiepileptiska läkemedlet. För närvarande är det fortfarande det valfria läkemedlet för vissa typer av anfall i länder där kostnaden och användarvänligheten av antiepileptika är de viktigaste prioriteringarna. I USA har användningen av fenobarbital minskat på grund av en uttalad lugnande effekt och en negativ effekt på kognitiv funktion. Kemiskt är fenobarbital 5-etyl-5-fenylbarbitursyra. På grund av skillnader i fysikaliska och kemiska egenskaper är effekten av olika barbiturater väldigt olika. Barbiturater med en varaktighet av verkan (såsom fenobarbital) är antiepileptika, under det att kortverkande barbiturater (såsom tiopental och metohexital) relativt ineffektiva i epileptiska anfall och även kan förstärka epileptiform aktivitet. Fenobarbital och primidon är de två barbiturater som används mest vid behandling av epilepsi.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Fenobarbital är aktiv i ett antal experimentella modeller av epilepsi, inklusive maximal elchock modell och pentilentetrazolovyh anfall. Även om studier i djurmodeller har visat att fenobarbital bredare spektrum av aktivitet än den hos fenytoin och karbamazepin, är mest användbar kliniken fenorbarbital när samma typer av attacker som dessa läkemedel, nämligen vid partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Fenobarbital förbättrar GABAA-receptormedierade inhibitoriska postsynaptiska potentialer, genom ökning av varaktigheten av öppnandet av receptorn kloridkanal som svar på GABA. Förutom att förbättra hämmande postsynaptiska potentialer fenobarbital dämpar excitatoriska svar på glutamat i nervcellsodlingar, block neuronala urladdningar snabbare (förmodligen genom att verka på natriumkanalerna), blockeras i vissa situationer, flödet av kalciumjoner in i neuroner.

Fenobarbital absorberas väl efter intag eller intramuskulär injektion. Den terapeutiska nivån av fenobarbital i blodet varierar mellan 5 och 40 μg / ml, men ligger oftast i intervallet 10-30 μg / ml. Cirka 45% fenobarbital i blodet är associerade med serumproteiner, men endast en fri fraktion (55%) kan tränga in i hjärnan. Fenobarbital metaboliseras av cytokrom-P450-enzymsystemet i levern. Även om fenobarbital inducerar mikrosomala leverenzymer, leder detta inte till signifikant autoinduktion. En signifikant andel (25%) oförändrad fenobarbital elimineras av njurarna. Resten metaboliseras i levern och förvandlas huvudsakligen till beta-hydroxi-fenobarbital. Eliminering av fenobarbital och dess metaboliter är linjär, varvid elimineringsläkemedels halv varierar från 72 till 120 timmar. Nyfödda eliminering halv kan nå 150 timmar, gradvis förkorta under de första levnadsåren. På grund av den långa halveringstiden kan fenobarbital administreras en gång om dagen, och inget annat än vana är dikterat av rekommendationen att ta det tre gånger. Strukturformel en gång om dagen. Om behandlingen inte startas med en laddningsfenobarbitaldos krävs en jämviktskoncentration av läkemedlet i serum flera veckors administrering.

Tillsats av nivå ökar valproinsyra snabbt fenobarbital blod med 20-50%, medan samtidig mottagning av fenytoin har på blodkoncentrationen av fenobarbital varierbara effekten. Carbamazepin, topiramat och bensodiaziner påverkar vanligtvis inte fenobarbitalets nivå i blodet. Eftersom fenobarbital inducera hepatiska mikrosomala enzymer, metaboliska omvandlingen av andra antiepileptika fenobarbital tillsättning accelereras. Även fenytoin, förbättrar fenobarbital metabolism, kan serum hydantoin inte ändras, eftersom båda läkemedlen konkurrerar om samma metaboliska vägar. Fenobarbital kan orsaka en liten minskning av blodkoncentrationen av karbamazepin, variabla förändringar i nivån karbamazepin-10,11-epoxid metabolit och minimalt sänker blodnivåer av valproinsyra. Ett antal läkemedel kan påverka fenobarbital nivåer i blodet, inklusive propoxifen och fenotiaziner, vilka ökar koncentrationen av barbiturat i blod. Omvänt kan fenobarbital minska koncentrationen av teofyllin i blodet, tetracykliner, coumadin, fenotiaziner, vitamin D. Liksom karbamazepin och fenytoin, kan fenobarbital minska nivån av endogent östrogen - detta leder till det faktum att låg dos orala preventivmedel kan förlora effektivitet. I kombination med andra lugnande medel och sömnmedel, inklusive alkohol och bensodiazepiner, kan fenobarbital orsaka livshotande depression av andning.

Fenobarbital används för akut och kronisk behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall. Även om det också är användbart för primär generaliserade tonisk-kloniska anfall, atoniska anfall, frånvaro och myokloniska anfall, är i dessa fall effektiviteten mer variabel. För att skapa en terapeutisk läkemedelskoncentration i blodet bör den dagliga dosen av fenobarbital hos vuxna vara 1-1,5 mg / kg, hos barn 1,5-3,0 mg / kg. Med epileptisk status kan fenobarbital administreras intravenöst i en laddningsdos på 18-20 mg / kg med en hastighet av högst 100 mg / min. Om laddningsdosen inte appliceras nås jämviktskoncentrationen av läkemedlet i blodet efter många veckor.

Fenobarbital är lika effektivt som fenytoin och karbamazepin att styra partiella anfall och kan tjäna som ett läkemedel val vid epileptiska anfall hos spädbarn samt feberkramper hos barn. I sistnämnda fall leder emellertid fenobarbital ofta till utveckling av hyperaktivitet och inlärningssvårigheter.

En av de huvudsakliga dosberoende biverkningarna av fenobarbital är sömnighet. Sedation är mest uttalad under de första 1-2 månaderna av behandlingen. Patienter som tar fenobarbital i många år märker inte ofta sedering och trötthet tills läkemedlet gradvis avbryts. Andra biverkningar som orsakas av läkemedlet på CNS-ataxi, dysartri, yrsel, nystagmus, kognitiv försämring - är relativt vanliga, särskilt mot bakgrund av hög koncentration av läkemedlet i blodet.

Hos barn och äldre, tar fenobarbital, ibland finns det paradoxal hyperaktivitet, inte sedering. Hos alla patienter med fenobarbital kan det förekomma vissa manifestationer av depression, vilket ökar risken för självmordsåtgärder.

Idiosynkratiska biverkningar associerade med fenobarbital innefattar överkänslighet, utslag och inte ofta hematologiska och leverkomplikationer. Hos män som tar fenobarbital kan sexuella funktioner brytas, och hos kvinnor kan sexuell lust minska. Nekros av lever, kolestas och gastrointestinala störningar är sällsynta.

Pentobarbital-inducerad förstärkning av levern mikrosomala enzymaktiviteten kan påverka vitamin D-metabolism, vilket leder till osteomalaci, samt orsaka folatbrist och megaloblastisk anemi. Vidare kan långvarig användning av fenobarbital inducera proliferation av bindväv, även om en kosmetisk defekt brukar inte hända så märkbar som när du tar fenytoin. Proliferation av bindvävs induceras genom administrering av fenobarbital kan leda till utvecklingen av Dupuytrens kontraktur i borstar, Peyronies sjukdom, Syndrom "fryst" skuldra, diffusa smärtor i lederna i närvaro eller frånvaro av palmar fibromatos (Ledderhouza syndrom).

Fenobarbital har en negativ effekt på kognitiv funktion, och denna effekt kan bestå även efter att läkemedlet avbrutits. Farwell (1990) fann att hos barn som tar fenobarbital är intelligensfaktorn (IQ) 8,4 poäng lägre än i kontrollgruppen och 6 månader efter drogmissbruk är det 5,2 punkter lägre än i kontrollen.

Medan fenobarbital rekommenderas av American College of obstetrik och gynekologi för behandling av epilepsi under graviditeten, att för lite bevis tyder på att denna situation är det säkrare än de flesta andra antiepileptiska medel. Antagning fenobarbital under graviditet associeras med uppkomsten av fostermissbildningar, inklusive traheoezofagalnyh fistel, hypoplasi av tunntarmen och lung avvikelser fingrar, ventrikelseptumdefekt, hypospadi, meningomyelocoele, mental retardation och mikrocefali. Det finns inga direkta bevis för att dessa missbildningar i samband med att ta fenobarbital - dessa kan hänföras till andra samtidiga antiepileptika, epilepsi själv eller andra sjukdomar.

Fenobarbital och andra medel för att inducera leverenzymer (t ex fenytoin ikarbamazepin), accelerera metabolismen av koagulationsfaktorer, inklusive protrombin, vilket leder till blödningskomplikationer hos nyfödda. Dessa komplikationer kan förebyggas genom att man föreskriver en framtida mor av K-vitamin i en dos av 10 mg oralt en vecka före leverans. Eftersom det exakta födelsedatumet inte kan förutsägas, bör K-vitamin tas efter den 8 graden av graviditeten.

Fenobarbital är tillgängligt i tabletter med 15, 30, 60 och 100 mg. När man tar fenobarbital krävs särskild vård eftersom tabletter med olika doser av patienter ofta uppfattas som samma "små vita piller" och kan felaktigt ta ett piller med en annan dos. Hos en vuxen startas vanligtvis dosen 90-120 mg per dag (om den inte tas till en laddningsdos). Även om 100 mg tabletter är mer lämpliga, är det bättre att ta 3-4 tabletter med 30 mg i början av behandlingen, vilket underlättar en gradvis titrering av dosen. Tabletter på 15 mg kan vara användbara för en tunn titreringsdos eller för gradvis avbrytande av fenobarbital, som kan bestå i flera månader, om någon allvarlig bieffekt inte kräver en snabbare avbrytning av läkemedlet. Fenobarbital för intravenös administrering är tillgänglig i flera doser. Intravenöst ska läkemedlet administreras med en hastighet av högst 100 mg / min, medan möjligheten till andningsdepression och hjärtaktivitet bör övervägas. Några fenobarbitalpreparat för parenteral administrering innehåller propylenglykol, en ingrediens som irriterar vävnad.

Primidon

Det är en 2-deoxi-analog av fenobarbital. Det är effektivt vid epileptiska anfall, troligen på grund av dess två aktiva metaboliter - fenyetylmalonsyra (FEMC) och fenobarbital. Under experimentella förhållanden, primidon inte är lägre än fenobarbital effektivitet modell kramper inducerade av maximal elektrochock, men mindre effektiva vid kramper inducerade av pentylentetrazol. Samtidigt har den en fördel över fenobarbital i modeller av myoklonisk epilepsi.

Primidon och FEMC är relativt få levande föreningar med en halv eliminationsperiod på 5-15 timmar. Ungefär halva dosen av primidon utsöndras oförändrad av njurarna. Att uppnå jämviktskoncentrationen av fenobarbital i serum verkar motsvara starten på den terapeutiska effekten av primidon. Primodon absorberas väl när det tas oralt. Cirka 25% binds till serumproteiner. Primodon interagerar också med andra droger, som fenobarbital.

Primidon används för att behandla partiella anfall, sekundärt generaliserade anfall och ibland myokloniska anfall. Även i de flesta jämförande studier av effekten av ett dödläge mellan primidon och fenobarbital, patienter som tar primidon, ofta hoppade av studien än patienter som behandlades med fenobarbital och karbamazepin och fenytoin. Anledningen till detta är att samtidigt som primidon biverkningar (dåsighet, illamående, kräkningar, yrsel) inträffar oftare, särskilt i den första behandlingsveckan. Patienter som fortsatte att ta emot primidon mer än en månad, släppte inte mer av studien än med mottagandet av andra medel. Under denna period fanns inga signifikanta skillnader mellan drogerna i termer av frekvensen av biverkningar och effekt. Ungefär 63% av patienterna behandlade med primidon, fanns inga kramper efter ett års behandling - för jämförelse: beslag helt tillbakabildades i 58% av patienterna behandlade med fenobarbital, 55% av patienterna som behandlats med karbamazepin och 48% av patienterna som fick fenytoin.

En viktig egenskap hos primidonapplikationen är behovet av långsam titrering av dosen. Hos vissa patienter redan efter mottagande av den första dosen utvecklas den skarpa sömnigheten. Allvarlig sömnighet kan bestå i flera dagar. I detta avseende är behandling lämplig att börja med en provdos på 50 mg. Om patienten tar denna dos kan han ges nästa dos - 125 mg, som ska tas om natten i 3-7 dagar. Därefter ökas dosen med 125 mg var 3-7 dagar. Den effektiva dosen hos vuxna är vanligen 250-500 mg 3 gånger om dagen. Med tanke på den korta halveringstiden för primidon och dess metabolite FEMK rekommenderas läkemedlet att tas fraktionalt inom 24 timmar. Vid nattbeslag kan hela dagdosen ordineras för natten. Med detta behandlingsschema kommer nivån av fenobarbital att vara konstant hela dagen.

Den terapeutiska nivån av primidon i blodet varierar från 4 till 15 μg / ml, oftast 12 μg / ml. På grund av den korta halveringsperioden kan koncentrationen av primidon under dagen variera. Vissa läkare ignorera primidon nivån i blodet och endast utvärdera jämviktskoncentrationen av fenobarbital, som på grund av sin långa eliminering halv period inte är beroende av hur mycket tid har gått från administrering av läkemedlet fram till tidpunkten för blodprovstagning.

Med tanke på den höga risken för abstinensbeslag, bör läkemedlet avbrytas med ytterst försiktighet. Vanligtvis avbryts läkemedlet gradvis, i flera månader (med byte till tabletter innehållande 125 mg och 50 mg), om allvarliga biverkningar inte kräver snabbare avbrytning.

Biverkningar vid användning av primidon är desamma som vid behandling med fenobarbital. Dessa inkluderar dåsighet, ataxi, kognitiv försämring, depression, irritabilitet, hyperaktivitet, gastrointestinala störningar. Idiosynkratiska och kroniska biverkningar är identiska med de som observerats med fenobarbital.

Primidon är tillgängligt i tabletter av 50, 125 och 250 mg, och även som suspension för oral administrering (250 mg i 5 ml). Formen av primidon för parenteral administrering i USA gäller inte. Patienter som inte kan ta primidon inuti, som en tillfällig åtgärd, kan vara parenteralt tilldelade fenobarbital. När man byter från ett läkemedel till ett annat, bör man komma ihåg att 250 mg primidon motsvarar cirka 30 mg fenobarbital.

Andra barbiturater

Mefobarbital (metylfenobarbital) är indicerat för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall och eventuellt primär generaliserade anfall. Samtidigt verkar det vara ineffektivt i frånvaro.

Vid oral administrering får mefobarbitol inte så full som fenobarbital, så dosen ska vara 50-300% högre än dosen av fenobarbital. Det bör också beaktas att det finns två racemiska former av föreningen som skiljer sig åt vid absorption, effektivitet och metabolism. Cirka 66% av mefobarbital binds till serumproteiner, medan halverelimineringsperioden för bundna enantiomerer är cirka 48 timmar. Mefobarbital metaboliseras i levern och dess metaboliter utsöndras i urinen. Det mesta av läkemedlet demetyleras i levern med fenobarbital, vilket gör det möjligt att mäta nivån av terapeutisk fenobarbital efter att ha nått jämvikt med mefobarbitalom. Fastän metabolismen av mefobarbital producerar andra föreningar som är resultatet av aromatisk hydroxylering, är det inte känt huruvida de bidrar till läkemedlets terapeutiska effekt. Mefobarbitala terapeutisk koncentration i intervallen blod från 0,5 till 2,0 g / ml, men koncentrationen av fenobarbital i blod anses mer tillförlitlig indikator bättre korrelerad med klinisk effekt.

Indikationer och biverkningar av mefobarbital är desamma som i fenobarbital. Även om vissa läkare tror att mefobarbital i vissa fall har en mindre uttalad lugnande effekt än fenobarbital, bekräftas detta inte i kliniska prövningar. Liksom andra barbiturater kan mefobarbital orsaka drogberoende.

Hos vuxna är den effektiva dosen av mefobarbital 400-600 mg / dag. Mefobarbital är tillgängligt i tabletter av 32, 50 och 100 mg. Barn under 5 år med mefobarital föreskrivna i en dos av 50-100 mg / dag, barn över 5 år - i en dos på 100-300 mg / dag. Behandling börjar vanligen med en dos som är en fjärdedel av den vanliga effektiva dosen. Då, om läkemedlet tolereras väl, ökas dosen varje vecka till en terapeutisk dos. Eftersom varaktigheten av verkan varierar migfobaritala från 10 till 16 timmar, ordineras det normalt 3 gånger om dagen.

Andra barbiturater (till exempel pentobarbital eller sekobarbital) används ibland i akuta situationer. Barbiturater med kortare verkan än fenobarbital är inte lika effektiva som antiepileptika och används inte praktiskt för långvarig behandling.

Karbamazepin

Läkemedlet av val för partiell och sekundärt generaliserad tonisk-klonisk anfall. Även om det kan undertrycka även primär generaliserade tonisk-kloniska anfall, är karbamazepin inte effektivt i frånvaro, myokloniska och atoniska anfall. Trots att karbamazepin utvecklades på 1950-talet som en kemisk analog av tricykliska antidepressiva medel, ur sin syn på kemisk struktur, är det en iminostilben. Carbamazepin testades ursprungligen som ett antidepressivt medel, sedan med smärtssyndrom associerade med depression, och slutligen med neuralgi hos trigeminusnerven. Effektiviteten av läkemedlet i trigeminaltururalgi tjänade som grund för att testa dess effektivitet vid epilepsi, vilken också kännetecknades av snabba okontrollerade urladdningar av neuroner.

Carbamazepin visar aktiviteten på modellen av maximal elektrochock, men det är inte effektivt för pentylentetrazol-anfall. Samtidigt är det effektivare än fenytoin, vid blockering av anfall som orsakas av lindningsaktivering av amygdala hos försöksdjur. Eftersom karbamazepin blockerar utbrott av snabb urladdning av neuroner i hippocampala skivorna blockerar den förmodligen natriumkanaler i neuroner, liksom fenytoin. Det föreslås att karbamazepin binder till inaktiverade natriumkanaler, vilket saktar övergången till det aktiva tillståndet. Carbamazepin påverkar också responsen hos neuroner till excitatoriska aminosyror, monoaminer, acetylkolin och adenosin. Blockaden av presynaptiska fibrer, som orsakas av exponering för natriumkanaler, kan minska frisättningen av en mediator från dem och störa transporten av kalcium i neuroner.

Carbamazepin absorberas långsamt och absorberas inte helt efter intag. Koncentrationen i plasman når maximalt inom 4-8 timmar efter administrering, men ibland sträcker sig denna period till 24 timmar, vilket är särskilt viktigt vid överdosering av karbamazepin. Cirka 80% av karbamazepin binds till plasmaproteiner, medan koncentrationen av ämnet i hjärnan är proportionell mot innehållet i den fria fraktionen i blodet. Carbamazepin metaboliseras för att bilda flera föreningar, varav den viktigaste är 10,11-epoxid, vilket antagligen bidrar till utvecklingen av läkemedlets terapeutiska och toxiska effekter. Samtidig administrering av andra medel ökar andelen karbamazepin, karbamazepin, omvandlas till en epoxid som kan förklara utvecklingen av toxisk effekt, även vid relativt låga bakgrundsnivåer av karbamazepin i blodet. Om nödvändigt kan blodnivån av 10,11-epoxid mätas.

Den terapeutiska nivån av karbamazepin i blodet varierar från 4 till 12 μg / ml, även om vissa patienter behöver en högre oxkarbazepinnivå - från 8 till 12 μg / ml. Vanligtvis mäts det totala innehållet i de bundna och obundna läkemedelsfraktionerna i blodet, men koncentrationen av det obundna läkemedlet kan undersökas separat. Innehållet i epoxidmetaboliten är 10-25% av nivån av karbamazepin, men detta förhållande kan vara högre med samtidig mottagning av andra medel.

Carbamazepin inducerar leverns mikrosomala enzymer. Under de första veckorna av behandlingen kan autoinduktion av ens egen metabolism inträffa. Enzymsystemet CYP3A4 är huvudvägen för metabolism för både karbamazepin och 10,11-epoxid.

Samspelet mellan droger och karbamazepin är komplex. Vissa medel kan ändra koncentrationen av 10,11-epoxid, utan att påverka blodets nivå av karbamazepin i sig. Carbamazepin kan variabla för att minska koncentrationen av fenytoin. Efter tillsatsen av karbamazepin omvandlas en större del av primidonen till fenobarbital. Carbamazepin ökar också det metaboliska röjningen av valproinsyra, vilket minskar dess jämviktskoncentration. Vidare reducerar karbamazepin blodnivåer av bensodiazepiner och andra läkemedel, inklusive fenotiaziner, fentanyl, tetracyklin, cyklosporin A, tricykliska antidepressiva, orala preventivmedel och coumadin. Accelereringen av metaboliseringen av orala preventivmedel kan leda till en oväntad graviditet hos en kvinna som tar ett preventivmedel som innehåller mindre än 50 μg när det gäller etinylestradiol.

Vid plasmanivåer av karbamazepin påverkas av ett antal andra läkemedel, den mest betydande av dessa är erytromycin, propoxifen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva medel - selektiva serotoninåterupptagshämmare. Experimentell antiepileptiska läkemedlet karbamazepin stiripentol en signifikant hämning clearance och 10,11-epoxid, vilket orsakar en ökning i blodkoncentrationen av karbamazepin. En liknande effekt observerades vid samtidig administrering av karbamazepinvalproinsyra och acetazolamid. Läkemedel som inducerar hepatiska mikrosomala enzymer (t ex fenytoin, fenobarbital, primidon och felbamat), förbättra metabolismen av karbamazepin, minska dess koncentration i plasma vid 10-30%.

Carbamazepin är effektivt för partiella och sekundärt generaliserade anfall och är ett av de valfria läkemedlen under dessa förhållanden. I en stor klinisk studie som jämförde effekten av olika anti-epileptiska medel, gav karbamazepin fullständig eliminering av anfall i en mycket större andel patienter än andra läkemedel. Även om karbamazepin också påverkar primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, med frånvaro och myokloniska anfall, har det sällan en effekt. Det är relativt ineffektivt vid febrila anfall. I USA är karbamazepin officiellt godkänt för användning hos barn äldre än 6 år, men används för att behandla partiella anfall och hos yngre barn.

Den terapeutiska dosen av karbamazepin bör uppnås långsamt på grund av risken för biverkningar från mag-tarmkanalen och i centrala nervsystemet. Den initiala dosen är vanligen 100 mg 3 gånger om dagen, då ökas den med 100-200 mg var 3-7 dagar tills en dos på 400 mg 3 gånger dagligen (1200 mg / dag) uppnås. Även om det ibland rekommenderas att öka dosen till 1600 mg / dag och ännu högre, används dessa högre doser vanligen endast av erfarna läkare i resistenta fall. En konsekvent ökning av dosen av karbamazepin kan krävas under de första veckorna på grund av hepatisk autoinduktion. Läkemedlet kan användas som en monoterapi eller i kombination med andra antiepileptika.

Carbamazepin kombineras särskilt ofta med fenytoin (även om detta ofta leder till svår ataxi), valtroinsyra, gabapentin, lamotrigin och ibland med fenobarbital.

Även om karbamazepin i sig är relativt ovanligt för att orsaka biverkningar, kan det också ha samma idiosynkratiska, dosberoende och kroniska biverkningar som med andra antiepileptika. Den allvarligaste idiosynkratiska effekten av karbamazepin är en överkänslighetsreaktion med förekomsten av hudutslag, oftare som ett makulopapulärt utslag. Mindre vanliga är erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, epidermal nekrolys. Lymfadenopati, vaskulitliknande syndrom, inklusive den kliniska bilden av lupus, uppträder nefrit ibland med karbamazepin. Hematologiska biverkningar är ganska allvarliga och förekommer hos 5-10% av patienterna. De består i en minskning av antalet granulocyter och leukocyter (ibland upp till 2000-4000 i 1 mm ³ ). Dessutom kan antalet blodplättar minska. Sådana blodförändringar brukar vara övergående och återhämta sig under de första veckorna av behandlingen. De reagerar på en minskning av dosen av karbamazepin och beror på doseringshastigheten. Aplastisk anemi uppträder vid en frekvens av 1:50 000-200 000 och är en mycket sällsynt biverkning, som bör särskiljas från en mer vanlig övergående leukopeni.

Akuta biverkningar med karbamazepin är huvudsakligen associerade med dess negativa effekter på mag-tarmkanalen och CNS. Dessa inkluderar illamående, diarré, ataxi, yrsel, yrsel, dåsighet och kognitiv försämring. Alla kan minimeras med en långsam ökning av dosen. Doubling är en mycket karakteristisk, men inte unik, biverkning av karbamazepin. Dessutom har karbamazepin en uttalad antikolinerg effekt, vilket orsakar torr mun, minskar rivning, takykardi, urinretention, förstoppning. Äldre patienter är särskilt känsliga för dessa biverkningar.

Även om karbamazepin ofta upptäcks som en ökning av leverenzymer i blodet, är hepatotoxiska effekter sällsynta. Denna toxiska effekt kan ha formen av allergisk granulomatös hepatit med kolestas eller direkt toxisk hepatit med levernekros utan kolestas. Denna komplikation uppträder vanligen under den första behandlingsmånaden. Carbamazepin ökar också sekretionen av antidiuretiskt hormon, vilket leder till en minskning av natriumkoncentrationen i blodet.

Patienter som tar karbamazepin rekommenderas att genomföra ett vanligt blodprov. På grund av tidiga rapporter om möjligheten till leukopeni föreslog de första rekommendationerna mer frekvent blodkontroll, för närvarande rekommenderas det att utföras mindre ofta - beroende på den specifika situationen. Det föreslagna systemet innehåller en studie före tillsättningen av läkemedlet vid 1 och 3 månader, då - om det behövs. Blodtestet innehåller ett kliniskt blodprov för att bestämma antalet blodplättar, bestämningen av natriumkoncentrationen, nivån av leverenzymer och det totala innehållet av karbamazepin i blodet.

Carbamazepin kan orsaka subklinisk eller, sällan, kliniskt uttalad polyneuropati. Vissa patienter utvecklar kronisk sköldkörtelfunktion med en minskning av nivån av motsvarande hormoner och, i sällsynta fall, kliniska tecken på hypothyroidism. Med långvarig intag ökar karbamazepin nivån av fri kortisol och minskar nivån av luteiniserande hormon och fritt könshormon som kan förklara utvecklingen av sexuell dysfunktion med läkemedlet. Karbamazepin gör p-piller med en låg halt av hormoner och ineffektiva förändringar vitamin D-metabolism (även om det finns endast ett fåtal rapporter om symptomatisk osteomalaci orsakad av karbamazepin). Carbamazepin kan störa hjärtans ledningsförmåga, både vid akut och kronisk administrering. Brott mot hjärtritmen kan representeras av sinus takykardi (manifestation av kololinolytisk verkan), bradyarytmi eller blockad av hjärtens ledningssystem. Hjärtskador uppstår ofta hos äldre patienter eller personer som lider av hjärtsjukdomar.

Graden av störning av kognitiva funktioner under karaktären av karbamazepin är fortfarande inte klart definierad. Det är allmänt erkänt att karbamazepin har en mindre uttalad negativ effekt på kognitiv funktion än barbiturater och bensodiazepiner. Även om tidigare studier visade att karbamazepin mindre bryter mot kognitiva funktioner än fenytoin, visade en efterföljande analys av dessa resultat att effekten av båda läkemedlen på kognitiv funktion är jämförbar. Vid akut och kronisk administrering av karbamazepin, encefalopati, delirium och paranoid psykos kan också förekomma.

Carbamazepin är ett teratogent läkemedel, vilket ibland orsakar så kallade små utvecklingsanomalier, som består av utvecklingsfel i ansiktet och fingrarna. De tenderar att återhämta sig under de första åren av livet. Spinal dysfasi uppträder hos högst 1% barn födda till mödrar som tog karbamazepin. Trots att administreringen av folsyra (0,4-1,0 mg) kan förhindra den teratogena effekten av karbamazepin på bildandet av fostrets ryggrad, bekräftas denna effekt inte i kontrollerade kliniska prövningar.

Carbamazepin är tillgängligt i USA i form av tuggbara tabletter av 100 mg, 200 mg tabletter och en suspension innehållande 100 mg i 5 ml. Nyare har kapamazepin kapslar med kapslar med förlängd frisättning, som kan tas två gånger om dagen. De innehåller 100, 200 och 400 mg. Andra dosformer av karbamazepin för oral administrering bör ordineras 3-4 gånger om dagen. Behandling rekommenderas att börja med en dos av 100 mg 3 gånger, då ökas den dagliga dosen med 100-200 mg var 3-7 dagar med god tolerans till 1200 mg i tre uppdelade doser. Dosen kan ökas upp till 1600 mg / dag och högre, men endast i speciella fall och specialister som har erfarenhet av att använda denna förening. Även om en klinisk form av karbamazepin för parenteral administration har utvecklats, används den inte för närvarande i klinisk praxis.

[5], [6], [7], [8],

Oxkarbazepin

Strukturellt nära karbamazepin. Keto-gruppen som ingår i molekylen i detta ämne förhindrar att karbamazepin metaboliseras för att bilda 10,11-epoxid, vilket minskar risken för biverkningar. Kliniska prövningar har visat att oxkarbazepin är en effektiv och relativt säker lösning, som kan ordineras till patienter som inte tolererar karbamazepin. Även om biverkningarna av oxkarbazepin i allmänhet liknar karbamazepin, uppträder de vanligare. Undantaget är hyponatremi, vilket är vanligare med oxkarbazepin än med karbamazepin.

En nyligen genomförd preoperativ studie hos patienter med sjukhusvistelse visade att oxkarbazepin förlänger tiden till början av den fjärde passformen jämfört med placebo. Läkemedlet är godkänt för användning i Europa och USA.

Valproinsyra (valproat) är 2-propylvalerinsyra, en fettsyraanalog med en terminal karboxylgrupp. De antiepileptiska egenskaperna hos valproinsyra upptäcktes av misstag. Ursprungligen användes substansen som ett lösningsmedel för föreningar med en förväntad antiepileptisk effekt. När alla testade droger visade sig vara effektiva, vilket var omöjligt, antog forskarna rimligen att den aktiva ingrediensen faktiskt var ett lösningsmedel. De första kliniska prövningarna av valproinsyra genomfördes i Frankrike 1964. I Frankrike ingick läkemedlet på den farmakologiska marknaden 1967, i USA började den användas sedan 1978. Speciell dosform i skalet, som är lösligt i tarmarna, är natrium divalproex - har använts i praktiken sedan 1983, sedan 1990 framställs preparatet för barn i form av kapslar med mikrogranuler. En form för intravenös administrering uppträdde relativt nyligen.

Även om djurmodeller och djur, visades det att den valproinsyra - antiepileptiskt läkemedel med brett spektrum, innebär detta låg potential, den effektiva dosen, som är några hundra milligram. Valproinsyra inhiberar kramper modell pentilentetrazolovyh kramper vid maximal elchock och i laboratoriedjur, och det terapeutiska indexet för läkemedlet i detta fall är 8,4, vilket är ekvivalent med fenytoin, fenobarbital och karbamazepin. Valproinsyra är något mer effektiv vid pentilentetrazolovyh anfall än maximal elektro modell som gör det möjligt att förutsäga dess effektivitet i frånvaro epilepsi. Det hämmar också kemiskt inducerade anfall, liksom anfall som beror på Kindling-effekten.

I höga doser hämmar valproinsyra succinemeli-aldehyddehydrogenas, ett enzym som är involverat i metabolism av GABA. Emellertid kräver denna effekt en högre koncentration av valproat än det som vanligen skapas i hjärnan. En variabel verkan observeras också med avseende på förmågan att förstärka GABA-receptormedierade hämmande postsynaptiska potentialer. Effekten av valproat är i många avseenden lik effekten av fenytoin och karbamazepin. Alla dessa läkemedel hämmar snabba upprepade utsläpp av depolariserade neuroner, möjligen på grund av interaktion med natriumkanalerna hos neuroner. Samverkan med kalciumströmmen med lågt tröskelvärde som är ansvarig för upprepade urladdningar av thalamimacemakers kan ligga till grund för läkemedlets effektivitet i frånvaro. För närvarande undersöks andra möjliga effekter av läkemedlet, inklusive dess effekt på kalciumkanaler och förmågan att blockera överföring som medieras av excitatoriska aminosyror.

Valproatnatrium och divalproex absorberas lätt efter intag, medan koncentrationen i plasma når en topp 1-2 timmar efter intag. Även om absorptionen är bra när den tas med mat - i så fall når koncentrationen en topp med en fördröjning på 4-5 timmar. Lättabsorptionen gör det möjligt att administrera en laddningsdos av valproinsyra genom ett nasogastriskt rör i kritiska tillstånd. I detta fall är dosen ca 20 mg / kg. När rektal administrering av valproinsyra också lätt absorberas och administreras i samma dos. Efter absorption är natriumvalproat 85-95% bunden till plasmaproteiner, men endast den obundna formen tränger in i hjärnan. Halverelimineringsperioden från plasma varierar från 5 till 16 timmar. I detta fall ligger den terapeutiska nivån i serum vanligtvis i intervallet från 50 till 100 μg / ml. Starka anfall kan dock kräva högre koncentrationer i blodet - upp till 150 μg / ml.

Valproinsyra metaboliseras genom konjugation med glukuronsyra i levern och efterföljande utsöndring i urinen. Utgångsföreningen konjugeras också med karnitin, glycin och koenzym A. Partiellt valproinsyra också undergår oxidation i mitokondrierna för att bilda två oxidativa metaboliter - 2-propyl-2-pentenoivoy syra och 2-propyl-4-pentenoivoy syror som besitter antiepileptisk aktivitet. Man tror att den första, även känd som 2-N-valproinsyra är delvis ansvarig för de terapeutiska och toxiska effekterna av valproat. Även om effektiviteten är ofta upprätthålles under 1-2 veckor efter utgångsföreningen försvunnit från blodet, är det okänt om detta förklaras genom ackumulering av 2-N-valproinsyra bindande valytroevoy-metaboliter eller vävnader med några långsiktiga fysiologiska förändringar.

Valproinsyra skiljer sig från de flesta traditionella antiepileptiska läkemedlen genom att blockera, snarare än att inducera, hepatiska mikrosomala enzymer, vilket ökar sannolikheten för vissa läkemedelsinteraktioner. Följaktligen ökar serumkoncentrationen av fenobarbital, obundet fenytoin, lamotrigin och ibland etosuximid vid utnämningen av valproinsyra. Med tanke på detta bör dosen av barbiturat minskas med ungefär en tredjedel när man tillsätter valproinsyra till fenobarbital. Samtidigt minskar valproat i en jämviktsstat serumkoncentrationen av karbamazepin, den totala fenytoinen och ökar bråkdelen av karbamazepin för att bilda en 10,11 epoxid. De flesta andra antiepileptiska läkemedel ökar hepatiskt clearance av valproat och minskar dess nivå i blodet. Därför kan tillsatsen av fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin eller felbamat åtföljas av en minskning av koncentrationen av valproinsyra.

Valproinsyra är ett antiepileptiskt läkemedel med ett brett spektrum av verkningar, visade i frånvaro, partiella och sekundärt generaliserade anfall, liksom vissa myokloniska och atoniska anfall. Det är det valfria läkemedlet vid behandling av generaliserade anfall hos patienter med juvenil myoklonisk epilepsi. Valytinsyra kan användas både som jonterapi och i kombination med andra antiepileptika, oftast fenytoin eller karbamazepin.

Behandling med valproinsyra bör startas gradvis, främst på grund av möjligheten till biverkningar från mag-tarmkanalen, vilka är svåra om läkemedlet omedelbart ordineras i hög dos. Även om det vanligtvis rekommenderas behandling med en dos på 15 mg / kg / dag i tre uppdelade doser, med tanke på de befintliga doseringsformerna för läkemedlet, är det mer lämpligt att först förskriva 125 mg 2 eller 3 gånger om dagen. Därefter ökas dosen med 125-250 mg var 3-7 dagar, beroende på svårighetsgraden av anfall och biverkningar. Den effektiva dosen hos vuxna är 250-500 mg oralt 3 gånger om dagen, eller cirka 30 mg / kg / dag. Rekommenderad maximal dos är 60 mg / kg / dag. Den terapeutiska koncentrationen i serum är 50-100 μg / ml, men i allvarliga fall måste det ibland ökas till 150 μg / ml.

Valproat orsakar hudutslag hos 1-5% av patienterna. Utslag ibland åtföljs av feber och lymfadenopati. Hepatotoxisk effekt är en mer allvarlig idiosynkratisk effekt, som vanligen utvecklas inom 3 månader efter behandlingens inledande. Även om förhöjda hepatiska enzymer upptäcks ofta är hepatotoxicitet sällsynt. Analys av dödsfall som orsakats av leverskador visade att de inträffade vid en frekvens av 1:50 000 per år. Även om denna indikator i allmänhet är relativt låg, hos patienter under 3 år som tar flera droger, är sannolikheten för ett dödligt utfall på grund av svår leverskada 1: 600. Den 9: e omständigheten bör beaktas vid administrering av valproinsyra i denna åldersgrupp. Däremot finns det ingen hepatotoxisk effekt med dödliga utfall hos vuxna som är monoterapi med valproinsyra.

Mot bakgrund av valproinsyraterapi noteras också sporadiska fall av hemorragisk pankreatit och cystisk fibros. Akut idiosynkratiska hematologiska effekter består huvudsakligen av trombocytopeni och inhibering av trombocytaggregation. Neutropeni och benmärgsundertryckning är sällsynta biverkningar av valproinsyra.

Vid början av behandlings biverkningar är i första hand förknippas med dysfunktion i mag-tarmkanalen och är illamående, kräkningar, epigastrisk obehag, diarré. När du använder tabletter i ett skal som löser upp i tarmarna och tar drogen med mat, är dessa biverkningar mindre vanliga. Biverkningar av det centrala nervsystemet är mindre uttalad än när man tar fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin, även om vissa patienter med markant sedering, ataxi, dubbelseende, yrsel, eller, mer sällan, encefalopati eller hallucinationer. Postural tremor med valproinsyra är mer uttalad än med andra antiepileptika.

Med långvarig upptagning är den huvudsakliga bieffekten som begränsar vidare användning av läkemedlet en tendens att öka i kroppsvikt, mindre oförminskad. Mekanismen med ökande kroppsvikt förblir oklart. Vissa experter tror att huvudrollen spelas av inhiberingen av beta-oxidation av fettsyror och en ökning av aptiten. Med långvarig användning av valproat är perifert ödem och alopeci möjliga, vissa patienter har också amenorré och ett brott mot sexuell funktion.

Valproinsyra orsakar ofta hyperammonemi, vilket inte nödvändigtvis återspeglar leverdysfunktion och kan associeras med en blockad kväveomsättning. Karnitin, som är involverad i transport av fettsyror genom mitokondriella membran, kan återställa kvävebalansen, även om det inte finns några bevis för att syftet med denna förening är effektivt i avsaknad av dess brist.

Valproinsyra har en teratogen effekt. Rapporter av neurala rörutvecklingsfel hos barn vars mödrar fick valproinsyra under graviditeten uppträdde först 1981. I allmänhet förekommer dysfunktionellt syndrom hos 1-2% av barn vars mammor tog drogen under graviditetens första trimester. Man tror att att ta folsyra minskar risken för denna komplikation. En liten andel av avkomman har också andra små anomalier i ansiktets och fingrets utveckling.

I USA finns valproinsyra tillgänglig i form av 250 mg tabletter och en sirap innehållande 250 mg natriumsaltet av valproat i 5 ml av lösningen. Valproinsyraderivat divalproexnatrium är tillgängligt i form av kapslar med 125 mg mikrogranuler och 125, 250, 500 mg tabletter med fördröjd frisättning. Nyligen har en form för parenteral administrering (100 mg / ml i en 5 ml ampull) också utvecklats. Parenteralt administreras läkemedlet genom infusion med en hastighet av 20 mg / min i en dos som motsvarar den som ges oralt.

Suktsinimidы

Ethosuximid, kemiskt nära fenytoin, är det valfria läkemedlet för frånvaro (petit mal).

Ethosuximid blockerar pentylentetrazol anfall, men inte anfall som orsakas av maximal elektrochock eller lindningsaktivering av amygdala. Det är också relativt ineffektivt i anfall som orsakas av bicucullin, N-metyl-D-aspartat, strychnin eller allylglycin.

Aktivitetsspektret för etosuximid är smalare än det för de flesta andra anti-epileptiska läkemedel. Det är effektivt, huvudsakligen med etosuximid frånvaro och i mindre utsträckning med myokloniska och atoniska anfall, men har ingen effekt i andra typer av anfall. Denna selektivitet av åtgärden indikerar att läkemedlet huvudsakligen påverkar det thalamokortala regulatoriska systemet som genererar rytmisk toppvågaktivitet. Talamiska neuroner system har en speciell typ av jonkanal - låg tröskel kalciumkanaler av T-typ, som orsakar neuronal urladdning när membranpotentialen förändras - i det ögonblick då den relativa depolarisation hyperpolarisering ersättas. Ethosuximid blockerar delvis dessa lågt tröskelkalciumkanaler och kan därför hämma toppvågaktiviteten genererad av det thalamokortiska systemet.

Även om olika hypoteser föreslogs som förklarar de positiva effekterna av etosuximid i frånvaro, kunde ingen av dem bekräftas. Sålunda, antog vi att effekten av etosuximid kopplad till dess förmåga att inhibera syntesen av GABA i hjärnan, såväl som aktiviteten hos natrium-kalium ATP-beroende kanaler i membranet, men denna åtgärd observeras endast vid mycket höga koncentrationer, vilket är vanligtvis inte uppnådda i hjärnan när de tar läkemedlet. Påverkan på GABAergic, glutamaterg och dopaminerga transmission är inte tillräckligt för att förklara effekten av etosuximid.

Ethosuximide är en vattenlöslig substans som lätt absorberas efter intag. Maximal koncentration i blodet uppnås 1-4 h efter administrering. När sirapen används, absorberas läkemedlet snabbare än vid kapslarna. Etosuximid fördelade i utrymmet motsvarar den totala volymen av vatten i kroppen, varvid åtminstone 10% av läkemedlet binds till serumproteiner. Det passerar lätt blod-hjärnbarriären, så koncentrationen i CSF är ungefär lika med koncentrationen i serumet. Pediatrisk eliminering halv etosuximid 30-40 timmar hos vuxna - 40-60 timmar Cirka 20% etosuximid utsöndras oförändrad i urinen och återstoden metaboliseras främst genom oxidation .. Identifierade 4 metaboliter bildade med involvering av det hepatiska CYP3A-enzymsystemet. Alla är farmakologiskt inaktiva. Etosuximid mycket mindre grad än andra antiepileptika, interagera med andra läkemedel, som endast i liten utsträckning binder till serumproteiner. Variabiliteten hos växelverkan mellan etosuximid, å ena sidan, och fenytoin,,,, å andra sidan, är emellertid fenobarbital karbamazepin valproinsyra denna interaktion observeras inte konstant och oftast har klinisk betydelse. I insatsen till preparatet noterades möjligheten att öka serumkoncentrationen av fenytoin med tillsatsen av etosuximid.

Ethosuximid indikeras i frånvaro. Även om det inte finns några formella åldersgränser i samband med denna indikation, förekommer vanliga anfall normalt hos barn som oftast föreskrivs etosuximid. Tidigare användes också etosuximid i kombination med frånvaro och tonisk-kloniska anfall, vanligtvis tillsammans med fenytoin. För närvarande, i detta fall, tillgripa motortrafik med valproinsyra. På grund av möjligheten till hepatotoxisk effekt hos barn med valproinsyra är dess relativt höga kost, etosuximid fortfarande det valfria läkemedlet för epilepsi, manifesterad endast genom frånvaro. Valproinsyra är det valfria läkemedlet när kombinationer av frånvaro med andra typer av anfall eller atypiska frånvaro.

Hos patienter 3-6 år är initialdosen av etosuximid 250 mg en gång om dagen (i form av kapslar eller sirap). Varje 3-7 dag ökar dosen med 250-500 mg, vanligtvis upp till 20 mg / kg / dag. Den terapeutiska koncentrationen i blodet är vanligtvis 40 till 100 μg / ml, men i resistenta fall måste den ökas till 150 μg / ml. Detta förhållande ligger nära den terapeutiska koncentrationen av valproinsyra. På grund av den långa halveringsperioden kan etosuximid tas en gång om dagen. Men när biverkningar (illamående, kräkningar) inträffar, är det lämpligt att byta från 2 till 4 gånger. Fraktional administrering är användbar i början av behandlingen, vilket möjliggör för att minimera biverkningar. Den vanligaste dosberoende effekten av etosuximid är obehag i buken. Dessutom kan läkemedlet orsaka anorexi, viktminskning, sömnighet, yrsel, irritabilitet, ataxi, trötthet, hicka. En liten del av barnen upplever psykiatriska biverkningar i form av beteendemässiga förändringar, aggression, mindre hallucinationer, illamående eller svår depression. Effekten av etosuximid på kognitiva funktioner utvärderades i endast några få studier. Det är uppenbarligen mindre signifikant än barbituraternas.

Idiosynkratiska biverkningar associerade med användning av etosuximid inkluderar hudutslag, erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom. Ibland orsakar etosuximid, liksom andra antiepileptika, ett lupusliknande syndrom. Bland de allvarligaste men sällsynta biverkningarna av etosuximid är det nödvändigt att vända påtryckningen av hematopoiesis, inklusive aplastisk anemi och trombocytopeni. Med tanke på denna möjlighet rekommenderas periodisk klinisk blodanalys vid behandling av läkemedel. Minskningen av antalet granulocyter är snarare ett dosberoende transientsvar, snarare än de initiala manifestationerna av aplastisk anemi, men denna bieffekt kräver regelbunden övervakning.

Biverkningar med långvarig användning av etosuximid observeras mindre frekvent än vid användning av andra antiepileptika. Det finns separata beskrivningar av fall av sköldkörtelit, immunskador på njurarna, en minskning av serumnivån av kortikosteroider, extrapyramidala störningar. Det finns fall då etosuximid bidrog till ökningen av anfall. Denna effekt kan förekomma hos patienter med atypisk frånvaro och leda till utseendet av tidigare saknade generaliserade tonisk-kloniska anfall, men oftare förvärras tillståndet hos patienter med myoklonala och partiella anfall.

Ethosuximid kan orsaka en teratogen effekt, underlättad genom avsaknaden av bindning till serumproteiner och hydrofilicitet, underlättande av läkemedlets penetration genom placentan och i bröstmjölk. Även om det inte finns några klara bevis på förmågan hos etosuximid (separat från andra antiepileptika) inducerar teratogenes, under graviditet, bör detta läkemedel endast användas när dess terapeutiska effekt är klart överväger risken för eventuella komplikationer.

Ethosuximid bör avdragas gradvis för att undvika ökande frånvaro eller utseendet av en frånvaro.

I USA finns etosuximid tillgängligt i kapslar om 250 mg och en sirap innehållande 250 mg i 5 ml. Den initiala dosen hos barn från 3 till 6 år är 250 mg per dag, hos individer över 6 år, 500 mg. Den dagliga dosen ökas med 250 mg var 3-7 dagar tills en terapeutisk eller toxisk effekt uppnås, upp till högst 1,5 g / dag. Även om behandlingen vanligtvis börjar med en 2-3-faldig administrering av läkemedlet, kan i framtiden med god tolerans av patienten överföras till en enda dos av läkemedlet. Den optimala dosen är vanligtvis 20 mg / kg / dag.

Andra succinimider

Förutom etosuximid används två andra succinimider, metsuksimid och fensuximid, i klinisk praxis. Ethosuximid är något mer aktiv än andra succinimider i modellen av pentylentetrazol-anfall i försöksdjur och är följaktligen effektivare för frånvaro hos människor. I motsats härtill är metsuksimid - den mest effektiva succinimiden i anfall, provocerad av maximal elektrisk chock. Detta gör det möjligt för oss att rekommendera det som ett narkotikamissbruk vid behandling av partiella anfall.

Metsuximid absorberas väl efter intag, varvid koncentrationen i blodet blir maximal 1-4 timmar efter administrering. Läkemedlet metaboliseras snabbt i levern och utsöndras i urinen. Den aktiva metaboliten, N-desmetylmetussuximid, har en halveringstid på 40 till 80 timmar. Flera andra metaboliter kan också ha en klinisk effekt. Verkningsmekanismen för metsuximid är sannolikt lik etosuximid.

Metsuximid indikeras för frånvaro och används som ett sekundärt eller tredje linjemedicin i detta tillstånd. Metsuximid används också vid behandling av komplexa partiella anfall som är resistenta mot terapi. Behandlingen börjar vanligtvis med en dos på 300 mg / dag, då ökas den med 150-300 mg / dag var 1-2 vecka tills det uppnås terapeutiska eller toxiska effekter upp till 1200 mg / dag. Serumkoncentrationen av metsuximid är vanligtvis så liten att den inte kan mätas. Den terapeutiska koncentrationen av N-desmetylmetoxysuimid varierar från 10 till 50 | ig / ml. Metsuximid ökar serumkoncentrationen av fenytoin och fenobarbital och ökar också omvandlingen av karbamazepin till 10,11-epoxid.

Biverkningar som observerats vid mottagning metsuksimida relativt täta och inkluderar dåsighet, yrsel, ataxi, gastrointestinala störningar, minska antalet blodkroppar, hudutslag (inklusive Stevens-Johnsons syndrom). Andra biverkningar är möjliga från de som orsakas av etosuximid.

Fensuksimid visad i frånvaro, men kan ibland användas som andra eller tredje linjemedicin för andra typer av anfall. Läkemedlet är tillgängligt i kapslar om 500 mg. Den initiala dosen är vanligtvis 500 mg / dygn, därefter ökas var 3-7 dagar tills effekten erhålls, maximalt hos vuxna upp till 1 g 3 gånger om dagen. Biverkningar är desamma som vid användning av etosuximid och metsuximid.

Felbamat

Felbamat - 2-fenyl-1,3-propandiol-dikarbamat - var det första antiepileptiska läkemedlet som infördes i den breda praxis efter valproinsyra. För närvarande, före förskrivning av läkemedlet, är det nödvändigt att varna patienten om eventuella biverkningar och få informerat samtycke från honom. Under senare år har läkemedlets popularitet ökat något.

Felbamate utvecklades som en analog av meprobamat, en tranquilizer som används ofta före utseendet av bensodiazepiner. Felbamat aktiva mot kramper framkallade av maximal elektrochock på möss och råttor, liksom pentilentetrazolovyh konvulsioner, även om i det senare fallet är det mindre effektivt. Felbamat också blockerar attacker orsakade av andra konvulsiva, inhiberar aktivering av amygdala kindling, minskar fokala motoriska anfall hos möss som orsakats av exponering för aluminium schdroksida i hjärnbarken. I toxikologiska studier på djur noterades felbamatsäkerhet, vilket ledde till falskt förtroende för läkemedlets goda tolerans.

Felbamat interagerar med natriumkanalerna hos neuroner och receptorer av excitatoriska aminosyror. Effekten av felbamat på natriumkanaler liknar karbamazepin och fenytoin. Felbamat hämmar förlängda utsläpp av neuroner, förmodligen på grund av det faktum att det förlänger perioden under vilken kanalen är i ett inaktivt tillstånd. Felbamate blockerar också glycinbindningsstället, som reglerar aktiviteten av glutamat NMDA-typ receptorer i hjärnan. Dessutom blockerar felbamat direkt quizvalenta glutamatreceptorer. På grund av dessa effekter kan felbamat ha neuroprotektiva och antiepileptiska effekter.

Felbamat absorberas väl efter intag, trots begränsad löslighet i vatten. På grund av dess lipofilicitet passerar det lätt blodkärnans barriär och dess nivå i cerebrospinalvätskan motsvarar ungefär koncentrationen i serumet. Cirka 25% av dosen är associerad med serumproteiner; Halverelimineringsperioden varierar från 1 till 22 timmar. Även om läkemedlet inte tycks framkalla enzymer som är ansvariga för sin egen metabolism, kan eliminationsperioden för felbamat minskas från 20 till 14 timmar, mot bakgrund av administreringen av andra medel som inducerar mikrosomala enzymer. Den ungefärliga volymen av felbamatfördelning är 0,8 l / kg. Även om det inte fanns någon tydlig korrelation mellan läkemedlets koncentration och den terapeutiska effekten, tyder kliniska studier på att den terapeutiska koncentrationen kan sträcka sig från 40 till 100 μg / ml.

Felbamate genomgår första ordningens metabolism med det hepatiska mikrosomala enzymsystemet. Det inducerar hepatiska mikrosomala enzymer och kan förbättra metabolismen av andra läkemedel som fungerar som substrat för dessa samma enzymer. Bland metaboliterna av felbamat är monokarbamat och konjugerat felbamat, liksom flera andra föreningar som bildas i en mindre mängd. Cirka 50% av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen.

Interaktion av felbamat med andra läkemedel kan vara av stor klinisk betydelse. I allmänhet ökar serumkoncentrationen av andra antiepileptika, särskilt fenytoin, valproinsyra och barbiturater, med 20-50%. När det kombineras med karbamazepin minskar koncentrationen av karbamazepin i sig, men nivån på 10,11-epoxid ökar vanligtvis. Några av dessa interaktioner uppträder vid epoxidhydrolasenzymnivån, som är involverad i metabolism av karbamazepin, 10,11-epoxid och fenytoin. Å andra sidan ökar fenytoin och karbamazepin metabolismen av felbamat, vilket leder till en minskning av serumnivån med 15-30%. Felbamate påverkar också serumkoncentrationen av vissa andra droger, speciellt om de konkurrerar om samma mikrosomala enzymer. Av särskilt intresse är det faktum att felbamat saktar metabolism av Coumadin och kan förbättra dess effekt.

Effektiviteten av felbamat utvärderades, huvudsakligen med partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Detta var det första antiepileptiska läkemedlet som användes för att genomföra det preoperativa testet - han var ordinerad till patienten i slutet av preoperativ övervakning. Läkemedlet gav en positiv effekt hos 40-45% av patienterna med partiella anfall. Effekten av felbamat vid partiella anfall i jämförelse med valproinsyra visades i en studie utförd hos polikliniker. I en annan studie visade sig det vara effektivt hos patienter med Lennox-Gastaut syndrom hos patienter med polymorfa (toniska, atoniska och andra) anfall som är resistenta mot tidigare använda antiepileptika. I små kliniska prövningar har det också visat sig att felbamat också kan vara användbart vid frånvaro och juvenil myoklonisk epilepsi, vilket gör det möjligt att betrakta det som ett bredspektrum antiepileptiskt läkemedel.

Felbamat är tillgängligt i tabletter på 400 och 600 mg. Med tanke på risken för en allvarlig toxisk effekt ska läkemedlet administreras först efter att andra terapeutiska alternativ har visat sig ineffektiva. Beroende på hur brådskande situationen är, börjar behandlingen med en dos på 300 eller 600 mg 2 gånger om dagen. Därefter ökas dosen med 300-600 mg var 1-2 veckor, oftast upp till 1200 mg 3 gånger om dagen. Vissa patienter behöver lägre doser för att uppnå effekten, medan andra kräver en ökning av dosen till 4 800 mg / dag eller en individuell toleransgräns. Hos barn är initialdosen 15 mg / kg / dag och ökas därefter med 30-45 mg / kg / dag, högst 3000 mg / dag. Att ta drogen tillsammans med mat kan minska sannolikheten för biverkningar från mag-tarmkanalen. Hos patienter som tar felbamat krävs en regelbunden klinisk analys av blod- och leverprover.

I toxikologiska studier på råttor bestämdes inte den dödliga dosen av felbamat, eftersom även en stor dos av läkemedlet inte orsakade några farliga komplikationer. Ändå visade det sig att läkemedlet kan orsaka väldigt allvarliga biverkningar hos patienterna efter introduktionen i praktiken. Dosrelaterade biverkningar inkluderar gastrointestinalt dysfunktion, viktminskning, huvudvärk, sömnlöshet, beteendemässiga förändringar hos barn. Felbamat har en mindre negativ effekt på kognitiv funktion och övergripande aktivitet än andra antiepileptika. Det kan faktiskt även förbättra lärandet och minnet. Även för vissa patienter kan viktminskning vara en önskvärd effekt, för andra är denna effekt ogynnsam. När sömnlöshet uppträder, måste den sista dosen av drogen ofta flyttas till dagtid. På grund av risken för illamående måste läkemedlet tas med mat eller sukralfat. Med huvudvärk, använd konventionella analgetika. Sannolikheten för biverkningar när felbamat tas är mycket högre när det kombineras med andra droger, vilket bestäms av möjligheten till läkemedelsinteraktion.

Cirka 1500 patienter var involverade i kliniska prövningar av felbamat före utsläpp till marknaden, inklusive 366 personer som tog drogen i två studier som utvärderade effektiviteten av monoterapi. I genomsnitt har patienterna tagit drogen i ca 1 år i dessa studier. 12% av patienterna drog sig ur kliniska prövningar på grund av biverkningar. Vidare fanns inga signifikanta abnormiteter i kliniska blodprov eller leverfunktionstest, med undantag för några fall av övergående leukopeni, trombocytopeni eller anemi. I kliniska prövningar noterades inget fall av aplastisk anemi. Hittills har 31 fall av aplastisk anemi associerat med felbamat rapporterats. Alla domar tillbaka till 1994. För perioden 1995-1997 informerade tillverkaren inte om ytterligare fall. I genomsnitt diagnostiserades aplastisk anemi 6 månader efter initiering av felbamat (spridningen var 2,5 till 12 månader). De flesta patienter som utvecklade denna komplikation hade tidigare immunologiska störningar, andra hade allvarliga sjukdomar eller tidigare episoder av hematologiska komplikationer med användning av andra antiepileptika. Ändå hittades ingen specifik prognostisk faktor som bestämde utvecklingen av aplastisk anemi. Av 31 patienter med aplastisk anemi dog 8 av denna komplikation.

Hos 14 patienter med felbamatbehandling utvecklades en svår hepatotoxisk effekt på 0,5-10 månader. Även om de flesta av dessa patienter samtidigt tog flera droger tog flera bara felbamat.

Risken för aplastisk anemi och leverskada begränsade användningen av felbamat avsevärt och ledde nästan till att läkemedlet återtogs från marknaden. Många patienter och deras stödgrupper trodde emellertid att det i vissa fall var det enda effektiva och tolererbara botemedlet, och insisterade på att felbamat förblir tillgängligt. Med tanke på risken måste patienterna underteckna ett informerat samtycke före utnämningen av felbamate. Tillverkaren rekommenderar att man tar ett kliniskt blodprov och levertest varannan vecka på grund av att felbamat tas, även om detta är obekvämt för de flesta patienter. Det antas att risken för komplikationer minskar efter ett år av behandling, och följaktligen minskas behovet av laboratorieövervakning. Dessutom finns det inga bevis för att laboratorieövervakning minskar sannolikheten för att utveckla aplastisk anemi eller en hepatotoxisk effekt. Trots detta ska läkaren och patienten utveckla ett laboratoriekontrollschema som passar dem båda. Patienter och deras anhöriga bör också varnas om behovet av att rapportera omedelbart när ovanliga infektioner, blödningar, blåmärken, pallor eller gulsot uppträder.

Felbamat frisätts i form av tabletter av 400 och 600 mg och en suspension för oral administration innehållande 600 mg i 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometylcyklohexanacetat - introducerades i USA 1993. Läkemedlet är en analog av GABA, och dess cyklohexanringstruktur är utformad för att underlätta penetration i hjärnan. Gabapentin används som ett hjälpmedel vid partiella och sekundärt generaliserade anfall, såväl som ett antal tillstånd av icke-epileptiska natur, inklusive smärtsyndrom, bipolär sjukdom, restless leg syndrome.

Även om gabapentin utvecklades som en analog av GABA, har den låg affinitet för GABA-receptorer och enzymer som är ansvariga för syntesen och nedbrytningen av denna neurotransmittor. Det har också minimal effekt på bromsens postsynaptiska potentialer medierad av GABA. Det föreslås att åtgärden av gabapentin är förknippad med en ökning av den intracellulära koncentrationen av GABA på grund av effekten på aminosyratransportsystemet. Detta system, som bär stora neutrala aminosyror, såsom L-fenylalanin och leucin, finns i membran av neuroner och glialceller. Mekanismen för interaktion mellan gabapentin och en bärare i tunntarmen och hjärnan fortsätter att studeras. Bindningsställena för radioaktivt gabapentin i hjärnan skiljer sig från de med vilka kända neurotransmittorer och neuromodulatorer interagerar. Den högsta bindningen av gabapentin observeras i ytskikten av neocortexen, hypokampens dendritiska regioner och cerebellumets molekylskikt. På experimentella modeller noteras att den maximala antikonvulsiva effekten utvecklas några timmar efter intravenös administrering. Denna tid kan krävas för att omvandla gabapentin till ett annat ämne eller för att uppnå en effektiv läkemedelskoncentration i en kritisk sektor av cellen. Även om gabapentin har viss effekt på natriumkanalerna hos neuroner, är frisättningen av monoaminer och kalciumjonkanaler i hjärnan osannolikt att dess terapeutiska effekt associerades med dessa mekanismer. Det föreslås att gabapentin kan interagera med aminosyrorna i Krebs-cykeln, vilket påverkar mängden glutamat som frigörs av neuroner. Man tror också att gabapentin i vissa situationer kan ha neuroprotektiva effekter.

På experimentella modeller blockerar gabapentin också aktivt anfall som orsakas av maximal elektrochock, som fenytoin. Samtidigt har det bara en mild effekt med anfall av pentylentetrazol och är ineffektivt i frånvaro modeller hos råttor och myokloniska anfall i ljuskänsliga babianer. Gabapentin ökar epileptisk tröskel och minskar mortaliteten vid administrering till gnagare N-metyl, D-aspartat. Dessutom försvagar det epileptiska anfall som orsakas av hantering av aktivering av limbiska strukturer hos gnagare. Dessa data tyder på att gabapentin ska vara mest effektivt vid partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Även om absorptionen av gabapentin ökar med ökande doser reduceras andelen av det absorberbara läkemedlet. Det antas att denna olinjära regelbundenhet beror på mättnaden av bäraren av L-aromatiska aminosyror i mag-tarmkanalen, vilket säkerställer absorptionen av läkemedlet. Således leder en ökning av dosen överstigande 4.800 mg / dag endast till en liten ökning av koncentrationen av läkemedlet i serumet. Gabapentin binder inte praktiskt taget till vassleproteiner och utsöndras oförändrat i urin och avföring. Eftersom gabapentin inte metaboliseras, inhiberar eller inducerar inte hepatiska mikrosomala enzymer. Dessa egenskaper förutbestämmer en låg potential för läkemedelsinteraktion, vilken bekräftas av både farmakokinetiska studier och klinisk erfarenhet. Andra antiepileptika har ingen signifikant effekt på nivån av gabapentin i blodet och vice versa. Även om samtidig administrering av antacida minskar absorptionen av gabapentin med cirka 20%, och när cimetidin förskrivs, ökar serumnivået av gabapenin med 10%. Dessa interaktioner är vanligtvis inte kliniskt relevanta. Gabapentin förändrar inte metabolismen av östrogener och försvagar inte, vilket är deras preventiv effekt.

Halva elueringsperioden för gabapentin varierar från 5 till 8 timmar, så läkemedlet ska tas 3-4 gånger per dag. Nivået av gabapentin i blodet korrelerar inte klart med klinisk effekt, även om man tror att den terapeutiska koncentrationen ligger i intervallet 2 till 4 μg / ml. I vissa fall bör koncentrationen av läkemedlet i blodet ökas till 10 μg / ml eller tröskeln för individuell tolerans.

Minst fem kontrollerade studier av effekten av gabapentin i doser från 600 till 1800 mg och flera långsiktiga läkemedelssäkerhetsstudier har utförts. Cirka 20-30% av patienterna med anfall som är resistenta mot tidigare föreskrivna läkemedel ger tillägget av gabapentin en bra effekt, det vill säga minskar incidensen av anfall med 50% eller mer jämfört med baslinjen. Klinisk erfarenhet visar att när ett läkemedel administreras i en dos av 2400-4800 mg / dag ökar andelen personer med bra respons på läkemedlet samtidigt som ett positivt terapeutiskt förhållande upprätthålls, men dessa data bör bekräftas av kontrollerade studier. I små kliniska prövningar har det inte varit möjligt att påvisa gabapentins effekt i frånvaro, myoklonala och atoniska anfall. Även om läkemedlet inte är officiellt godkänt i USA för användning som monoterapi, har två studier av effekten av monoterapi med gabapentin slutförts. I en av dem genomfördes en snabb titrering av dosen upp till 3600 mg / dag med användning av den preoperativa övervakningstekniken hos patienter med sjukhusvistelse. Monoterapi med gabapentin visade sig vara effektivare jämfört med placebo med partiella och sekundärt generaliserade anfall. I studien av polikliniker kunde emellertid läkemedlets effektivitet inte påvisas. Det föreslås att detta kan förklaras av felberäkningar i studieprotokollet, eftersom en signifikant andel av patienterna noterade en ökning av anfall under det att karbamazepin återtogs, vilket påverkade gabapentins prestanda.

Gabapentin är tillgängligt i tabletter på 100 300 och 400 mg. En flytande form för oral eller parenteral administrering har inte utvecklats. Tillverkaren rekommenderar 300 mg en gång om dagen på den första behandlingsdagen, den andra dagen - samma dos, men två gånger om dagen. Från och med den tredje dagen läkemedlet tas tre gånger om dagen. En snabb dosering av dosen, till exempel om behandling börjar med en dos på 300 mg 3 gånger om dagen, tolereras vanligtvis väl. Med god tolerans kan dagsdosen ökas med 300 mg var 3-7 dagar tills effekten uppnås, vanligtvis upp till 1800 mg / dag. Likväl visar klinisk erfarenhet att i vissa patienter är högre doser effektiva - 3600 mg / dag eller mer. Även om övervakning av serumkoncentrationen av läkemedlet inte hjälper till att välja den effektiva dosen, är det ibland bestämt att bedöma patientens överensstämmelse eller andra indikationer. Intervallet av terapeutiska koncentrationer är från 2 till 10 μg / ml. Tillägget av gabapentin kräver i regel inte rättelse av dosen av andra antiepileptika, även om de måste vara individualiserade. Vid tillsats gabapentin till andra läkemedel är ibland observerade farmakodynamisk interaktion (t ex yrsel amplifiering när de sätts till karbamazepin eller gabapentin ökning sömnighet gabapentin i kombination med de flesta andra antiepileptiska medel), även om koncentrationen av läkemedel i blod varierar inte. Vid mottagning gabapentin är vanligtvis inget behov av regelbunden kontroll av blodstatus, men vissa läkare anser lämpligt från tid till annan för att genomföra kliniska blodprov och undersöka graden av leverenzymer.

Toxikologiska studier på djur har visat att gabapentin tolereras väl av råttor med akut administrering i doser upp till 8 g / kg och hos apor - i en dos upp till 1,25 g / kg. I manlig Wistar gabapentin har tillväxten av tumörer från bukspottskörtelcancer, som betraktas som hyperplasi eller godartad neoplasma, observerats. Dessa tumörer påverkar emellertid inte dödligheten och är uppenbarligen en artspecifik komplikation. Det finns inga tecken på att personer som tar gabapentin ökar risken för att utveckla cancer i bukspottskörteln.

Dosberoende biverkningar inkluderar sömnighet, ataxi, yrsel, trötthet. I vissa fall noteras gastrointestinala störningar. I dubbelblinda placebokontrollerade studier gick patienter som tagit gabapentin inte mycket oftare (<5%) än de som tog placebo, vilket indikerar en utmärkt tolerans för läkemedlet.

Hittills har erfarenheten av gabapentin uppskattat 450 000 patientår. Även om det finns några rapporter om idiosynkratiska biverkningar, inklusive hudutslag och minskning av antalet blodkroppar, är allvarliga allergiska reaktioner extremt sällsynta. Graden av säkerhet för detta läkemedel under graviditeten är okänd. I allmänhet överstiger gabapentin för bärbarhet och säkerhet väsentligt andra antiepileptiska läkemedel.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorfenyl-l, 2,4-triazin - ett annat nyligen uppträdande antiepileptiskt läkemedel. Ursprungligen utvecklades den som en hämmare av folsyrasyntes, eftersom man trodde att denna effekt är förknippad med den antiepileptiska effekten av fenytoin och fenobarbital. Men nu har det blivit uppenbart att effekten på utbytet av folsyra inte är den viktigaste mekanismen för lamotriginåtgärder.

Lamotrigin blockerar anfall som induceras av maximal elektrostopp, hanteringsaktivering och ljuskänsliga anfall i laboratoriedjur. Dessutom har det en effekt, om än relativt svag, på anfall av pentylentetrazol.

Lamotrigin blockerar den långsiktiga högfrekventa urladdningen av neuroner på samma sätt som fenytoin och karbamazepin. Man tror att denna effekt förklaras av åtgärden på de potentiellt beroende natriumkanalerna av neuroner och förlängningen av cellens eldfasta period. Lamotrigin inhiberar också frisättningen av glutamat, vilket indikerar en eventuell neuroprotektiv effekt av lamotrigin. Tydligen påverkar det inte klorkanalerna, såväl som GABAergic, dopaminerga, noradrenerga, muskariniska och adenosinsystem i hjärnan.

Lamotrigin absorberas väl när det tas oralt (både med och utan mat). Dess biotillgänglighet är nära 100%. Koncentrationen i serum når en topp 2-3 timmar efter att läkemedlet tagits. Lamotrigin är 55% bunden till serumproteiner. Volymen av dess fördelning är 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin metaboliseras i levern, främst genom konjugering med glukuronsyra. Dess huvudmetabolit, 2-N-glukuronsyrakonjugatet, utsöndras i urinen. Eliminering av lamotrigin är linjär i förhållande till dosen, vilket motsvarar kinetiken i den första ordningen.

Även om lamotrigin har endast en minimal effekt på nivån av andra antiepileptika i serum, organ förstärka eller hämma aktiviteten av leverenzymer, kan avsevärt påverka metabolismen av läkemedlet. Sålunda är eliminering monoterapi halv lamotrigin 24 timmar, men samtidigt med medel som inducerar leverenzymer (t ex fenytoin, fenobarbital och karbamazepin), eliminering halv-period reduceras till 12 timmar. I motsats härtill sträcker valproinsyra, en hämmare av det hepatiska mikrosomala enzymsystemet, halveringsperioden av lamotrigin till 60 timmar. Således beror frekvensen av lamotrigin under dagen på de läkemedel som den kombineras med. Även om lamotrigin inducerar sin egen metabolism, är det oklart huruvida detta är kliniskt relevant.

I USA introducerades lamotrigin i klinisk praxis 1994, men i andra länder har den använts tidigare. Kliniska prövningar i USA har bekräftat effekten av lamotrigin som ett adjuvans för partiella och sekundärt generaliserade anfall. I tre stora studier fanns det mer än 50% minskad förekomst av anfall jämfört med utgångspunkt hos 20-30% av patienterna. I genomsnitt minskade frekvensen av anfall under 25-35% när läkemedlet användes i en dos av 300-500 mg / dag. Flera nya kliniska prövningar har visat att lamotrigin även kan användas som en monoterapi. Små kliniska studier och klinisk erfarenhet indikerar att det kan vara effektivt inte bara med partiella och sekundärt generaliserade anfall, men med frånvaro, myokloniska, atoniska och polymorfa anfall. En klinisk studie visade också att lamotrigin är effektivt vid Lennox-Gastaut syndrom. Även om läkemedlet huvudsakligen används i partiella och sekundärt generaliserade anfall, anser vissa läkare att det är ett användbart alternativ vid primär generaliserade anfall som är resistenta mot konventionell terapi. Det finns separata rapporter om användningen av läkemedlet i icke-epileptiska störningar, inklusive kroniska smärtssyndrom, bipolär sjukdom, rörelsestörningar, neurodegenerativa sjukdomar. Formellt har emellertid effekten och säkerheten hos lamotrigin under dessa förhållanden inte bevisats.

Lamotrigin är tillgängligt i tabletter av 25, 100, 150 och 200 mg. Med monoterapi är den effektiva dosen vanligtvis 300-500 mg / dag. När det kombineras med valproinsyra, som kan fördubbla koncentrationen av läkemedlet i serum, bör doseringsnivån vid den nedre gränsen för det angivna området vidmakthållas. Den övre gränsen för dosintervallet är dock inte tydligt bestämd. I vissa fall föreskrivs det i en dos av 1 g / dag och ännu högre. Även om läkemedelsnivåer i serum korrelerar dåligt med det terapeutiska eller toxisk effekt, har erfarenheten visat att det bör bibehållas inom området från 2 till 10 mikrogram / ml (enligt andra källor - från 2 till 20 pg / ml).

Behandling med lamotrigin bör startas gradvis för att undvika hudutslag. Tillverkaren rekommenderar att patienter äldre än 16 år börjar behandling med en dos på 50 mg dagligen, efter 2 veckor ökas dosen till 100 mg / dag. Denna dos är också bevarad i 2 veckor, varefter den ökas med 100 mg var 1-2 vecka till önskad nivå. Om titreringen är för snabb kan hudutslag inträffa. Med en långsammare titrering börjar behandlingen med en dos på 25 mg, tas i 1 vecka och därefter ökas dosen med 25 mg varje vecka tills 100-200 mg / dag uppnås. Därefter går du till 100 mg tabletter och ökar sedan dosen med 100 mg / dag varannan vecka tills önskad klinisk effekt uppnås. Om patienten samtidigt mottar valproinsyra, lamotrigin börja behandlingen med en dos på 25 mg per dag, efter 2 veckor av att byta till ett dagligt intag av 25 mg, och återigen efter 2 veckor gå vidare till ytterligare öka dosen av 25-50 mg varje 1-2 veckor tills klinisk effekt. Vid en dos titrering period av lamotrigin behandling med andra antiepileptiska medel fortsätter generellt vid samma dos, och endast efter lamotrigin dosen når den nedre gränsen intervallet av effektiva doser (200-300 mg / dag), med början för att dosera justering eller indragning av andra medel. Med monoterapi och i kombination med valproinsyra kan lamotrigin ges en gång om dagen. I kombination med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat, och andra läkemedel som inducerar lever mikrosomala enzymer lamotrigin administreras två gånger dagligen.

Den huvudsakliga biverkningen under behandling med lamotrigin - hudutslag, som kan ha formen av en enkel mässling eller makulopapulöst hudutslag eller en mer utbredd och allvarlig skada efter typ av erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av hudkomplikationer hos vuxna 10% (i placebogruppen, 5%). Det bör noteras att denna siffra motsvarar det värde som erhållits i vissa kliniska prövningar av karbamazepin och fenytoin. Nyligen har en varning gjorts om möjligheten till allvarliga hudkomplikationer hos barn, eftersom de kan vara känsligare för lamotrigin. Detta kan uttryckas i utvecklingen av Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. I flera små kliniska prövningar var frekvensen av allvarliga hudreaktioner komplikationer nådde en på 40 barn, och i hela gruppen - ett till 200. Därför innan förskrivning läkemedels gatorna under 16 år hos patienter och deras familjer bör varnas om möjligheten av hudutslag, få dem informerade samtycke till att använda drogen. Risken för utslag ökar med lamotrigin i kombination med valproinsyra. Hos vuxna beror sannolikheten att utveckla utslag på dosen av dosuppbyggnad, ibland försvinner de när dosen sänks och därefter titreras dosen långsammare.

De huvudsakliga dosrelaterade toxiska effekterna av lamotrigin är förknippade med dysfunktion i centrala nervsystemet och inkluderar ataxi, obehag, yrsel, förvirring och trötthet. Ibland finns det illamående och kräkningar. I studier som utvärderar effekten av att tillsätta lamotrigin mot tidigare antiepileptika, måste 10% av patienterna avbryta läkemedlet (med addition av placebo var siffran 8%). I studien av monoterapi i Europa noterades en god tolerans av läkemedlet, den enda relativt signifikanta signifikanta bieffekten var hudutslag. Hematologiska och hepatotoxiska komplikationer med lamotrigin observeras sällan. Andra biverkningar, vanligtvis sällsynta, inkluderar delirium, delirium, choreoathetos, förändringar i libido och sexuella funktioner, en paradoxal ökning av frekvensen av anfall. I toxikologiska studier orsakade lamotrigin hjärtrytmstörningar hos hundar, tydligen på grund av verkan av N-2-metyl-konjugat, vilket inte bildas hos människor. Även om det finns några rapporter om fall av hjärtrytmstörningar hos människor, är incidensen av denna komplikation inte hög.

Lamotrigin är tillgängligt i tabletter av 25, 100, 150 och 200 mg och tuggbara tabletter med 5 och 25 mg. Läkemedlet frigörs inte i lösning. Även i USA är lamotrigin inte officiellt godkänt för användning hos personer yngre än 16 år (med undantag av Lennox-Gastaut syndrom), i andra länder används den också i denna åldersgrupp. Hos barn som tar inducerare av leverenzymer utan valproinsyra bör lamotrigin startas i en dos av 2 mg / kg / dag. Efter två veckor ökas den till 5 mg / kg / dag och efter två veckor börjar de öka dosen med 2-3 mg / kg / dag varannan vecka tills den kliniska effekten uppnås. Underhållsdosen varierar vanligtvis från 5 till 15 mg / kg / dag. Med monoterapi rekommenderas att ta 0,5 mg / kg / dag under de första två veckorna, därefter 1 mg / kg / dag under ytterligare två veckor, varefter dosen gradvis ökas till 2-10 mg / kg / dag. När de kombineras med valproinsyra, bör lamotrigin behandling hos barn börja med en dos av 0,2 mg / kg / dag (två veckor) och därefter öka dosen till 0,5 mg / kg / dag, som också administreras i två veckor då dosen ökas vid 0,5-1 mg / kg / dag varannan vecka tills den kliniska effekten uppnås. Underhållsdosen är vanligtvis från 1 till 15 mg / kg / dag. Den dagliga dosen är i regel uppdelad i två doser.

Topiramat

Topiramat 2,3: 4,5-bis-0- (1-metyletylvden) -beta-0-fruktopyrazonsulfamat - skiljer sig signifikant i kemisk struktur från andra antiepileptiska medel. Det utvecklades av RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbete med Department of Epilepsy of the National Institute of Health (USA). Topiramat används för partiella och sekundärt generaliserade anfall, men är potentiellt användbart för ett större antal anfall. I vissa fall kan användningen begränsas på grund av risken för negativa effekter på kognitiv funktion.

Topiramat är aktivt mot anfall som induceras av maximal elektrostopp hos råttor och i mindre utsträckning med anfall orsakade av pentylentetrazol, bicucullin eller picrotoxin. Även om topiramat hämmar kolsyraanhydras, är denna effekt uppenbarligen inte den viktigaste i mekanismen för dess antiepileptiska verkan. Viktigare är dess förmåga att öka GABA-medierad stimulering av klorjoner i cellen och blockera AMPA-subtypen av glutamatreceptorer i hjärnan.

Topiramat absorberas väl efter oral administrering (med eller utan mat). Maximal koncentration i serum uppnås efter 2-4 timmar efter administrering. Cirka 15% av läkemedlet binder till serumproteiner. Endast en liten mängd topiramat metaboliseras i levern medan ungefär 80% av läkemedlet utsöndras oförändrat i urinen. Eftersom halveringsperioden är 18-24 timmar, ska läkemedlet tas två gånger om dagen. Utbredningen av terapeutiska koncentrationer av läkemedlet i blodet har ännu inte fastställts. Fenytoin och karbamazepin ökar clearance av läkemedlet och följaktligen minskar dess koncentration i serumet. I sin tur ökar topiramat koncentrationen av fenytoin och karbamazepin med cirka 20%, men minskar nivån av östrogener i blodet.

Topiramat har studerats, huvudsakligen som ett läkemedel för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall. Tre multicenter, dubbelblinda, kontrollerade studier utfördes med tillsats av topiramat till tidigare föreskrivna antiepileptiska läkemedel och flexibel dosering från 20 till 1000 mg / dag. I andra studier testades topiramat vid doser upp till 1600 mg / dag. Resultaten visar att effektiviteten hos läkemedlet inte mycket ökas genom att öka dosen av 400 mg / dag, i motsats till gabapentin och lamotrigin, vilka testades vid doser betydligt lägre än de som anses optimala i klinisk praxis. I doser över 400 mg / dag kan topiramat orsaka allvarliga biverkningar, till exempel förvirring eller tuffa tal, men effektiviteten ökar inte. Från denna regel finns det givetvis undantag.

Små kliniska prövningar och individuella kliniska observationer visar att topiramat har ett brett spektrum av antiepileptisk aktivitet och kan vara effektiv i frånvaro, atoniska, myoklonala och toniska anfall. Effekten av läkemedlet i dessa epilepsivarianter bör dock påvisas i kontrollerade kliniska prövningar. Under senare år har det visat sig att topiramat kan vara effektivt hos barn med infantil spasmer och Lennox-Gastaut syndrom, resistent mot andra antiepileptika.

Tillverkaren rekommenderar att behandling med topiramat startas från en dos av 50 mg 2 gånger om dagen. Trots detta tror många kliniker att för snabb dosökning ökar risken för kognitiv försämring. I detta avseende startas behandlingen vanligtvis med en dos på 25 mg / dag, varefter den dagliga dosen ökas varannan vecka med 25 mg. I vissa vuxna har läkemedlet en terapeutisk effekt i en dos av 100 mg / dag, men skålen är effektiv vid doser på 200 till 400 mg / dag. Den dagliga dosen ska delas in i två uppdelade doser. Under dessa förhållanden rapporterar cirka 40-50% av patienterna med behandlingsresistenta anfall en minskning med mer än 50% i anfallsfrekvens jämfört med utgångspunkten. Det antas att topiramat kan vara effektivt som en monoterapi, men kliniska prövningar som undersöker denna möjlighet har ännu inte slutförts.

Biverkningarna av topiramat är huvudsakligen relaterade till dess effekt på centrala nervsystemet. Dessa inkluderar förvirring, sömnighet, ataxi, yrsel och huvudvärk. Risken för biverkningar är högre med användning av flera droger och snabb titrering av dosen. Förekomsten av kognitiv försämring när topiramat tar 30%. De består av långsam tänkande och tal, minnesförlust, kränkning av talförståelse, desorientering och andra symtom. Dessa symtom kan minska med tiden eller med en lägre dos.

Det finns några rapporter om gastrointestinalt dysfunktion, hudutslag, urolithiasis och allvarliga psykiatriska komplikationer som är förknippade med att ta topiramat. Topiramat kan inte anses vara ett läkemedel säkert under graviditeten. Det är visat att det kan orsaka vissa fostrets missbildningar hos laboratoriedjur.

Topiramat är tillgängligt i tabletter med 25, 100 och 200 mg. Läkemedlet produceras inte i lösning.

Benzodiazeninы

De bensodiazepiner som oftast används vid behandling av epileptiska anfall inkluderar diazepam, klonazepam, lorazepam, klorazepat. Fördelen med dessa läkemedel är en snabb åtgärd som inte kräver införande av laddnings (chock) doser. Preparationer av diazepam och lorazepam för parenteral (intravenös) administrering är valet av val för epileptisk status. Bensodiazepiner används vanligtvis inte för långvarig antiepileptisk behandling, eftersom deras effektivitet minskar efter flera veckors användning, vilket kräver en ökning av dosen för att bibehålla effekten. Den långsiktiga användningen av bensodiazepiner måste ibland dock tillgripa atonisk, myoklonisk eller resistent mot andra metoder för behandling av anfall, när det inte finns några alternativ kvar. Boosteradministration av bensodiazepiner under 1-2 dagar är användbar under perioden med en kraftig ökning av anfall. Detta tillvägagångssätt används också i fall där det är känt att efter en anfall kan ett andra anfall ske snabbt antingen under menstruation. Vanligtvis är diazepam som ett antiepileptiskt läkemedel ges i en dos av 2-5 mg var 4-6 timmar. Clonazepam tas normalt för 0,5-2 mg oralt 3 gånger om dagen. Lorazepam kan administreras vid 0,5-1,0 mg, om det behövs, upprepade gånger tills anfallet stannar. I detta fall kan dagsdosen uppgå till 4 mg / dag.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Relativt nyligen jag fick officiell status av läkemedlet i USA för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall, och profilen handlings liknar fenytoin, karbamazepin och gabapentin. Med frånvaro och myokloniska anfall verkar detta läkemedel vara ineffektivt. Cirka 20-30% av patienterna som är resistenta mot andra antiinflammatoriska läkemedel svarar mot tiagabin. Läkemedlet tolereras väl. Det finns bara isolerade rapporter om utveckling av sömnighet, störning i tänkande och yrsel. Det finns också rapporter om ökad frekvens av kramper i samband med upptagande av tiagabin och några allvarliga psykiska komplikationer, men det är oklart om dessa effekter med att ta tiagabin, eller förklara hur allvarlig den underliggande sjukdomen. En kort period av halv eliminering kräver administrering av läkemedlet 3-4 gånger per dag. Behandlingen börjar med en dos av 4 mg / dag. Sedan ökas veckovis med 4-8 mg tills effekten uppnås, upp till högst 56 mg / dag.

Vigabatrin

Även om vigabatrin, som är en strukturell analog av GABA, har använts i europeiska länder sedan 1989, var det bara 1997 att det fick FDA-godkännande för användning i USA. Vigabatrin tydligen det mest effektiva i partiella och sekundärt generaliserade anfall, men används ofta och i vissa andra epileptiska syndrom, till exempel hos barn med infantil spasm, som inte kan kontrolleras med andra läkemedel. Vigabatrin ordineras oftast som ett extra läkemedel hos patienter med resistenta partiella anfall. Medan den är effektiv hos 40-50% av dessa patienter. I allmänhet tolereras det bättre än många andra antiepileptika.

Biverkningar av vigabatrin inkluderar yrsel, ostadighet i gång, sömnighet, störning i tänkande och minne, även om de totala biverkningarna är mindre uttalade än många andra mer traditionella droger. En liten del patienter utvecklar depression och andra allvarliga psykiatriska komplikationer som återkallas när läkemedlet återkallas. Några av patienterna som tar vigabatrin har synliga fältdefekter, eventuellt orsakade av skador på optiska nerver eller näthinnan, vilket kan vara irreversibelt. Registrering av läkemedlet i USA försenades i samband med dessa toxikologiska studier på djur som visar att läkemedlet orsakar myelinödem i hjärnan. Fastän denna manifestation noterades vid administrering av läkemedlet i en hög dos till råttor och hundar och eventuellt apor, fanns ingen utveckling av en liknande komplikation hos människor. Denna effekt är reversibel och identifieras med magnetisk resonansbildning och studien av framkallade potentialer. Den kliniska erfarenheten av läkemedlet beräknas på mer än 200 000 patientår, men inga fall av myelinskador har registrerats. Behandlingen börjar med en dos av 500 mg 2 gånger om dagen, då ökas det i flera veckor tills effekten uppnås. I de flesta fall är den effektiva dosen 2000-3000 mg / dag (i 2 delade doser).

Andra läkemedel för behandling av epilepsi

Det genomför för närvarande kliniska prövningar av flera andra antiepileptika, inklusive zonisamid, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Det är osannolikt att alla dessa produkter kommer att sättas i allmän praxis, på grund av alla nya läkemedel måste visa tydliga fördelar i effektivitet, säkerhet, tolerabilitet, användarvänlighet, kostnad för närvarande används agenter.

Även om ingen av de nyligen utvecklade läkemedlen har signifikanta fördelar gentemot mer traditionella droger, har patienter med epilepsi för närvarande bredare möjligheter att välja läkemedelsterapi än för 5-10 år sedan. Eftersom klinisk erfarenhet av klinisk användning av dessa läkemedel berikas, utvecklas säkrare och effektivare behandlingar för epilepsi.