Antiepileptiska läkemedel

Hydantoiner

Hydantoiner kännetecknas av närvaron av en fenolring kopplad till en femledad ring bestående av alternerande keto- och nitrogrupper vid de fyra hörnen. Substitution av sidokedjorna fästa vid kväveatomen som bildar det femte hörnet (beläget mellan de två ketogrupperna) har en signifikant effekt på föreningens farmakologiska aktivitet. Förutom fenytoin används tre andra hydantoiner som antiepileptiska läkemedel. Den första av dessa, 5-etyl-5-fenylhydantoin, dök upp före fenytoin. Dess antikonvulsiva och sederande effekter har använts vid behandling av extrapyramidala störningar. Emellertid har den höga förekomsten av läkemedelsallergi begränsat dess användning.

Fenytoin

Fenytoin introducerades i klinisk praxis 1938 som det första icke-sederande antiepileptiska läkemedlet. Dess antikonvulsiva effekt bekräftades på djurförsök med hjälp av maximal elektrochockmodell. Fenytoin är fortfarande det mest använda läkemedlet i USA för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Fenytoin har flera tillämpningar i CNS. Den slutliga effekten är att begränsa spridningen av epileptisk aktivitet från platsen för dess primära generering i hjärnbarken och att minska maximal epileptisk aktivitet. Fenytoins förmåga att blockera anfall hos försöksdjur under maximal elektrisk stöt gör det möjligt för oss att förutsäga dess effektivitet vid partiella och sekundärt generaliserade anfall. Samtidigt kan fenytoin inte blockera anfall orsakade av pentylentetrazol, vilket korrelerar med dess ineffektivitet vid absens.

Fenytoin blockerar utvecklingen av posttetanisk potentiering, ökningen av aktiviteten i neuronala system efter högfrekvent stimulering. Posttetanisk potentiering är relaterad till processerna för neuronal plasticitet, vilka är en viktig egenskap hos dessa celler; det kan dock också delta i amplifieringen och spridningen av epileptiska urladdningar. Fenytoin tros blockera posttetanisk potentiering genom att förhindra kalciumjoners inträde i neuronen eller genom att öka den refraktära perioden för neuronala natriumkanaler. Den senare effekten verkar vara nyckeln till fenytoins verkan, eftersom det har visat sig dämpa långvariga högfrekventa urladdningar i flera neuronala system.

Även om fenytoin inte påverkar amplituden eller konfigurationen av individuella aktionspotentialer, minskar det hastigheten med vilken neuroner genererar aktionspotentialer som svar på korta perioder av depolariserande stimulering. Denna effekt beror på blockad av natriumkanaler i neuroner, förekommer endast i depolariserade celler och blockeras av hyperpolarisering. Således involverar fenytoins verkningsmekanism förmodligen stabilisering av det inaktiva tillståndet hos neuronala natriumkanaler. Denna effekt är beroende av cellens aktivitet och observeras inte i neuroner som inte klassificeras som snabbt urladdande.

Fenytoin hämmar även synaptisk transmission genom att hämma frisättningen av vissa neurotransmittorer, troligen genom att blockera L-typ kalciumkanaler i presynaptiska nervterminaler. Vid terapeutiska koncentrationer påverkar fenytoin även kalciumregleringssystem i hjärnceller som använder kalmodulin.

Fenytoin är fortfarande ett populärt läkemedel för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall, trots att det orsakar en mängd olika biverkningar som kan delas in i dosberoende, idiosynkratiska och kroniska.

Dosberoende toxiska effekter är främst förknippade med fenytoins effekt på det centrala nervsystemet och förklaras troligen av dess förmåga att blockera snabbt urladdande neuroner. Många celler i hjärnan urladdas normalt i snabba impulsutbrott och är därför känsliga för fenytoins verkan vid dess terapeutiska koncentration i blodet. Således representerar de vestibulära kärnorna, som reagerar på snabba förändringar i balans och hållning, ett exempel på ett sådant system. Fenytoins verkan på dessa celler kan förklara utvecklingen av ataxi. Eftersom de okulomotoriska centra i pons också består av snabbt urladdande neuroner som upprätthåller excentrisk blickriktning mot motståndet från de elastiska krafterna i ögonhålorna, leder försvagningen av snabba urladdningar i detta system till uppkomsten av nystagmus. Dåsighet, förvirring och yrsel är andra dosberoende biverkningar av fenytoin. Dessa biverkningar kan observeras vid terapeutiska blodkoncentrationer av läkemedlet (10-20 μg/ml) och även vid lägre koncentrationer (hos patienter som är överkänsliga mot dessa biverkningar eller som tar flera läkemedel samtidigt). Ataxi, dysartri, dåsighet, förvirring och nystagmus förekommer oftare om blodkoncentrationen av läkemedlet ökar till 20–40 μg/ml. Mycket höga blodkoncentrationer (vanligtvis över 40 μg/ml) orsakar allvarlig encefalopati med utveckling av oftalmoplegi, ibland komatös medvetandesvårigheter.

Extrapyramidala komplikationer med fenytoin är ovanliga, även om de kan vara allvarliga. De kan ta formen av dystoni, koreoatetos, tremor eller asterixis. Sådana effekter kan vara antingen idiosynkratiska eller dosberoende, eftersom dosreduktion ibland leder till regression av hyperkinesi.

Effekterna av fenytoin på kognitiv funktion har fått särskild uppmärksamhet. Även om det är allmänt accepterat att det försämrar kognitiv funktion i mindre utsträckning än barbiturater, råder det oenighet om huruvida det försämrar kognitiv funktion i större utsträckning än karbamazepin. Även om initiala data talade för karbamazepin, visade efterföljande analyser att vid jämförbara blodkoncentrationer försämrar de två läkemedlen kognitiv funktion i liknande utsträckning.

Eftersom fenytoin påverkar atrioventrikulär ledning och ventrikulär automatik kan snabb parenteral administrering orsaka hjärtarytmi och hypotoni, även om vissa av dessa effekter utan tvekan är relaterade till verkan av propylenglykol, som fungerar som lösningsmedel. Även om dosberoende effekter på mag-tarmkanalen är sällsynta, upplever vissa patienter illamående, kräkningar, epigastriskt obehag och viktminskning eller viktökning medan de tar läkemedlet.

Den mest anmärkningsvärda idiosynkratiska reaktionen mot fenytoin är allergi, som vanligtvis manifesterar sig som ett mässlingliknande utslag. Allvarligare hudkomplikationer av läkemedlet inkluderar exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, med en incidens på 1 av 10 000 till 50 000. Feber, artralgi, lymfadenopati och influensaliknande syndrom kan förekomma ensamma eller i kombination med utslaget. Lymfadenopati kan vara tillräckligt allvarlig för att väcka misstanke om lymfom.

Fenytoin metaboliseras i levern, och hepatotoxicitet kan uppstå vid både akut och kronisk administrering. Milda ökningar av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) förekommer hos cirka 10 % av patienterna. Även om tecken på kolestas med milda ökningar av alkaliskt fosfatas är vanliga, är ökningar av serumbilirubin relativt sällsynta. Induktion av cytokrom P450-enzymet gamma-glutamyltranspeptidas kan uppstå vid subakut eller kronisk fenytoinadministrering men är inte ett tecken på leverskada. Beslutet att avbryta fenytoinbehandling bör fattas baserat på den kliniska bilden och upprepade leverfunktionstester snarare än på en enda enzymmätning.

Negativa hematologiska reaktioner med fenytoin är relativt sällsynta, men kan vara ganska allvarliga och till och med dödliga. Dessa komplikationer inkluderar leukopeni, trombocytopeni, agranulocytos, disseminerad intravaskulär koagulation och isolerad erytrocytaplasi. Makrocytos och megaloblastisk anemi förekommer ibland vid långvarig användning av fenytoin; dessa går tillbaka med folsyra. Fenytoin kan också orsaka immunologiska förändringar som är karakteristiska för lupus syndrom med ökade nivåer av antinukleära antikroppar, såväl som interstitiell nefrit, polyarterit nodosa och andra manifestationer av immundysfunktion. I sällsynta fall minskar fenytoin nivån av immunglobuliner i serum.

Potentialen för kronisk toxicitet begränsar användningen av fenytoin, där kosmetiska defekter är de mest oroande. Fenytoin orsakar proliferation av subkutana vävnader, vilket resulterar i förtjockning av huden över näsryggen, förgrovning av ansiktsdrag, tandköttshyperplasi (korrigering av detta kräver ibland ortodontisk kirurgi) och hårväxt i ansiktet och på bålen. Tandköttshyperplasi förekommer hos 25–50 % av patienterna, särskilt med dålig munhygien, även om den kosmetiska defekten är mer märkbar hos kvinnor och barn. Bindvävsproliferation orsakar ibland Dupuytrens kontraktur, Peyronies sjukdom och lungfibros.

Fenytoin kan också orsaka polyneuropati, vanligtvis manifesterad av förlust av akillesreflexer och en lätt avmattning av excitationsledning längs perifera nervfibrer. Kliniskt signifikant neuropati med utveckling av svaghet och sensoriska störningar förekommer sällan vid användning av fenytoin.

Vid långvarig användning av fenytoin kan ett rakitliknande tillstånd utvecklas på grund av försämrad omvandling av vitamin D-prekursorer till den metaboliskt aktiva formen. Även om nästan hälften av patienterna som tar fenytoin under flera år utvecklar signifikanta förändringar i bentäthet och serumnivåer av 25-hydroxikolekalciferol, är benfrakturer eller ossalgi extremt sällsynta. Trots detta rekommenderar vissa läkare att man tar vitamin D samtidigt med fenytoin.

Vid långvarig användning av fenytoin försämras ofta det endokrina systemets funktion, eftersom läkemedlet binder intensivt till serumproteiner, vilket ökar clearance av sköldkörtelhormoner. Även om de flesta patienter är eutyroida och har normala blodnivåer av tyreoideastimulerande hormon, utvecklar vissa hypotyreos. Fenytoin kan också försämra insulinsekretionen hos patienter som är predisponerade för diabetes mellitus, och i extrema fall kan det provocera utvecklingen av hyperglykemi. Fenytoin kan också öka koncentrationen av ACTH och kortisol i blodet, minska frisättningen av antidiuretiskt hormon, öka sekretionen av luteiniserande hormon och förbättra metabolismen av testosteron och östradiol. Dessa effekter, liksom effekten på epileptiforma sekret, kan påverka de fysiologiska processer som ligger till grund för sexuell aktivitet.

Cerebellär atrofi med en minskning av Purkinjeceller är vanligt vid långtidsbehandling med fenytoin. Huruvida denna atrofi orsakas av anfallen eller av själva läkemedlet är flitigt debatterat. Båda faktorerna verkar bidra, eftersom läkemedlet har visat sig orsaka cerebellär atrofi hos friska hundar vid långtidsbehandling. Den kliniska betydelsen av detta fenomen är fortfarande oklar.

Fosterhydantoinsyndrom har polymorfa manifestationer: läppspalt, gomspalt, hypertelorism, förmaks- och ventrikulärseptumdefekter, skelett- och centrala nervsystemets utvecklingsanomalier, hypospadi, tarmmissbildningar, utvecklingsförsening, hypoplasi av fingrar och fingrarnas hudmönster, utvecklingsstörning. Detta syndrom kallas mer korrekt fosterantikonvulsivt syndrom, eftersom många nyfödda som lider av det exponerades för ett antal antiepileptiska läkemedel i livmodern.

Fenytoin finns som fri syra eller natriumsalt. Den vanligaste formen, Dilantin, finns som kapslar innehållande 30 och 100 mg fenytoinnatrium. Den senare dosen motsvarar 92 mg av den fria syran. Andra former av fenytoinnatrium, inklusive tabletter innehållande 50 mg av läkemedlet (Dilantin Infatab) och generiska former av läkemedlet, har en kortare halveringstid än vanligt Dilantin. Fenytoin finns också som oral suspension eftersom det absorberas väl via denna väg (halveringstiden är i detta fall cirka 22 timmar). Mer än 95 % av absorberat fenytoin metaboliseras i levern, huvudsakligen genom glukuronidering. Fenytoin metaboliseras huvudsakligen av CYP2C-isoenzymet i P450-familjen av enzymer.

Den terapeutiska koncentrationen av fenytoin i blodet är vanligtvis 10–20 μg/ml. En viktig egenskap hos fenytoinmetabolismen är dess ickelinjära kinetik: när dosen av läkemedlet som tas oralt ökar, sker den linjära ökningen av läkemedlets serumkoncentration inom ett relativt smalt intervall, varefter även en liten ökning av dosen leder till en kraftig ökning av dess nivå i blodet. Detta fenomen beror på att levern slutar metabolisera fenytoin med en hastighet som är proportionell mot dess koncentration i serum (första ordningens kinetik) och börjar metabolisera det med en konstant hastighet (nollte ordningens kinetik). Så snart läkemedelsnivån i blodet når den nedre gränsen för det terapeutiska intervallet, bör en ytterligare ökning av dosen göras en gång i veckan med högst 30 mg – för att undvika allvarliga manifestationer av berusning.

Fenytoin är i stor utsträckning bundet till serumproteiner, särskilt albumin, där cirka 10 % av den totala mängden läkemedel förblir fritt. Eftersom endast obundet fenytoin passerar blod-hjärnbarriären kan förändringar i serumproteinbindningen påverka läkemedlets effekt. Detta är särskilt viktigt i vissa situationer, såsom hypoproteinemi på grund av undernäring eller kronisk sjukdom, och förändringar i serumproteinnivåer under graviditet. Även om den totala serumkoncentrationen av fenytoin minskar under graviditeten, kan nivåerna av fritt fenytoin förbli oförändrade.

Fenytoin finns i praktiskt taget alla kroppsvätskor, inklusive cerebrospinalvätska, saliv (som kan fungera som en källa för att mäta koncentrationen av fritt fenytoin), bröstmjölk och galla. På grund av sin höga lipidlöslighet koncentreras fenytoin i hjärnan, och dess koncentration i hjärnan kan vara 100–300 % av den totala serumkoncentrationen.

Fenytoin interagerar med ett antal andra läkemedel. Det kan således påverka absorptionen, bindningen till serumproteiner, metabolismen, farmakodynamiken hos andra läkemedel eller påverkas av andra läkemedel.

Interaktionen mellan antiepileptiska läkemedel är komplex och variabel. Till exempel inducerar fenobarbital leverenzymer som metaboliserar fenytoin, men samtidigt förskjuter fenytoin från dess bindning till serumproteiner och konkurrerar med det om metaboliserande enzymer. Följaktligen kan koncentrationen av fenytoin antingen öka eller minska vid samtidig administrering av fenobarbital. Interaktionen mellan fenytoin och karbamazepin eller valproinsyra är också variabel, men i de flesta fall ökar fenytoin metabolismen av andra läkemedel, vilket kräver en ökning av deras dos. Omvänt hämmar karbamazepin metabolismen av fenytoin, vilket ökar dess koncentration i serum. Interaktionen mellan fenytoin och primidon är ännu mer komplex. Fenytoin minskar koncentrationen av primidon i sig i serum, men ökar koncentrationen av dess metabolit, fenobarbital, i blodet. Medan felbamat och topiramat ökar fenytoinnivåerna i serum, kommer vigabatrin att minska fenytoinnivåerna i blodet. Dessa förändringar sker vanligtvis inom 10–30 %.

Fenytoin är indicerat för partiella och sekundärt generaliserade anfall, inklusive status epilepticus. Denna lista inkluderar fokala motoriska, fokala sensoriska, komplexa partiella och sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall. Fenytoin kan också vara användbart vid behandling av primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, men det är vanligtvis ineffektivt vid absens-, myokloniska och atoniska anfall. Vid status epilepticus kan fenytoin administreras intravenöst i en laddningsdos på 18–20 mg/kg. I denna situation är det dock att föredra att administrera fosfenoin, även i en laddningsdos på 18–20 mg/kg. I andra situationer, när den terapeutiska koncentrationen i blodet måste uppnås inom 24 timmar, förskrivs läkemedlet oralt i en laddningsdos på 400 mg 3 gånger per dag. Risken för gastrointestinala biverkningar, särskilt hos patienter som inte tidigare behandlats med fenytoin, begränsar vanligtvis den orala engångsdosen till 500 mg. I mindre brådskande fall inleds fenytoinbehandling med 300 mg/dag (eller 3–5 mg/kg). Eftersom läkemedlet har en halveringstid på 22 timmar ger denna dos steady-state inom 5–7 dagar. Även om Dilantin-kapslar kan tas en gång dagligen, kan andra former av fenytoin kräva dosering två gånger dagligen, beroende på skillnader i biotillgänglighet. Fenytoin-dosen kan ökas med 100 mg varje vecka tills terapeutisk effekt eller toxicitet uppnås eller det rekommenderade terapeutiska intervallet på 10–20 mcg/ml uppnås. Efter att det terapeutiska intervallet uppnåtts genomförs ytterligare dosökningar samtidigt med högst 30 mg för att undvika att man går in i den icke-linjära delen av den metaboliska kurvan och den därmed sammanhängande risken för plötsliga toxiska effekter. Kapslar som innehåller 50 mg av substansen, när de tas en gång, säkerställer vanligtvis inte att läkemedlets terapeutiska koncentration bibehålls under hela dagen. Fenytoinsuspension för oral administrering innehåller 125 mg av den aktiva substansen i en 5-millimeters mätsked och 0,6 % alkohol. En suspension innehållande 30 mg av läkemedlet i 5 ml finns också tillgänglig. Eftersom metabolismen hos barn är snabbare än hos vuxna, är det i denna ålder lämpligt att ta läkemedlet två gånger om dagen.

Vid intravenös administrering bör fenytoin inte blandas med glukos, vilket minskar dess löslighet. Administreringshastigheten bör inte överstiga 50 mg per minut. Under och efter administrering bör blodtryck och hjärtledningsförmåga övervakas för att snabbt kunna reagera på hjärtledningsstörningar eller blodtrycksfall. Daglig administrering av fenytoin är möjlig i årtionden. Vid långvarig användning förblir det ett effektivt och vältolererat läkemedel. Vissa patienter har tagit fenytoin i över 50 år. Även om läkemedlet generellt sett förblir effektivt har takyfylaxi observerats hos vissa individer. Läkemedlet sätts ut gradvis under 1–3 månader, såvida inte biverkningar kräver snabbare utsättning av läkemedlet.

Behandling med fenytoin rekommenderas att börja med en dos på 3–7 mg/kg per dag, oftast 5 mg/kg/dag (för en genomsnittlig vuxen - 300 mg/dag). Denna dos förskrivs vanligtvis i 1–2 doser. Långverkande kapslar innehållande 100 mg och 30 mg av den aktiva substansen, eller en suspension innehållande 125 mg eller 30 mg av den aktiva substansen i 5 ml kan användas för behandling. Vid användning av generiska läkemedel eller kortverkande former bör den dagliga dosen förskrivas i 2–3 doser. Fenytoin för parenteral administrering finns som en lösning innehållande 50 mg/ml natriumfenytoin i ampuller eller injektionsflaskor om 2 ml. Natriumfenytoin för parenteral administrering bör inte administreras intramuskulärt på grund av dess irriterande effekt på vävnader.

Fosfenytoin

Fosfenytoin är en fosfatester av fenytoin som är mer löslig i vatten än modersubstansen. Fosfenytoin bryts ner av fosfataser i lungorna och blodkärlen för att bilda fenytoin, med en halveringstid på 10 minuter. Eftersom fosfenytoin är mer lösligt i vattenlösningar än fenytoin, kräver det inte närvaron av propylenglykol och etanolamin för att stabilisera lösningen, som fenytoin gör. Man tror att vissa av biverkningarna av intravenöst fenytoin är relaterade till dessa lösningsmedel.

Fosfenytoin orsakar mindre smärta och irritation vid injektionsstället än intravenöst fenytoin. Dessutom verkar fosfenytoin orsaka mindre hypotoni, onormal hjärtrytm och vävnadsnekros vid extravaskulär injektion än fenytoin. Dessa fördelar stöds av kliniska prövningar och klinisk erfarenhet.

Även om fosfenytoinmolekylen är 50 % tyngre än fenytoin, anses doserna av fenytoin och fosfenytoin vara likvärdiga. Därför kommer administrering av 1000 mg fosfenytoin att resultera i samma fenytoinkoncentration i serum som administrering av 1000 mg fenytoin. Fosfenytoin kan administreras säkert med en hastighet av 150 mg per minut, tre gånger snabbare än fenytoin. Detta möjliggör snabbare administrering och mer gynnsamma proteinbindningsegenskaper, vilket resulterar i att blodnivåerna av fritt fenytoin stiger lika snabbt med fosfenytoin som med enbart fenytoin. Fosfenytoin kan också administreras intramuskulärt.

Biverkningarna av fosfenytoin är i huvudsak desamma som för fenytoin, men verkar vara mindre allvarliga. Ett undantag är klåda i ansiktet, bålen eller könsorganen i samband med snabb administrering av fosfenytoin, vilket troligen beror på bildandet av myrsyra under metabolismen. Andra viktiga problem i samband med användningen av fosfenytoin är dess högre kostnad (jämfört med fenytoin) och dess begränsade tillgänglighet. Dessutom finns det en risk för förväxling: fenytoin kan förväxlas med fosfenytoin, vilket kan leda till alltför snabb och potentiellt farlig intravenös administrering av fenytoin.

Ethotoin

Etotoin har använts sedan 1956. Det används vanligtvis i situationer där fenytoin har varit effektivt men dess toxiska effekter har gjort vidare användning omöjlig. Etotoin orsakar nästan aldrig kosmetiska defekter och orsakar ataxi i mindre utsträckning än fenytoin. Nackdelarna med etotoin inkluderar en kort halveringstid, vilket kräver att läkemedlet tas 3-4 gånger per dag, och tydligen lägre effekt än fenytoin. Etotoin finns i tabletter på 250 och 500 mg. Dess verkningsmekanism liknar förmodligen fenytoins. Behandlingen inleds med en dos på 250 mg 4 gånger per dag (1 g/dag) eller genom att ersätta 100 mg fenytoin med 250-500 mg etotoin dagligen. Dosen etotoin kan ökas med 250-500 mg en gång i veckan tills effekten uppnås eller oacceptabla biverkningar uppstår. Den totala dosen kan uppgå till 2-3 g/dag. Den terapeutiska serumkoncentrationen är vanligtvis 15–45 mcg/ml. Etotoin orsakar samma biverkningar som fenytoin, men sannolikheten för dem är lägre. Den enda relativt unika biverkningen av etotoin är en förvrängning av den visuella uppfattningen, uttryckt som ökad ljusstyrka hos uppfattat ljus. Gingivalhyperplasi och kosmetiska förändringar orsakade av fenytoin kan gå tillbaka när fenytoin ersätts med etotoin.

Ett annat kliniskt viktigt hydantoin är mefenytoin, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoin. Den terapeutiska effekten utövas av mefenytoins aktiva metabolit, 5-fenylhylantoin, som bildas från mefenytoin genom demetylering. När det gäller egenskaper liknar mefenytoin hydantoiner och barbiturater och är aktivt i både maximal elektrisk stötmodell och pentylenhetrazolanfallsmodell hos försöksdjur. Det introducerades 1945 och används för att behandla partiella och sekundärt generaliserade anfall. Mefenytoin finns i tabletter om 100 mg. Den dagliga dosen varierar från 200 till 800 mg. Eftersom mefenytoins aktiva metabolit har en eliminationshalveringstid på cirka 3–6 dagar förskrivs det en gång om dagen. Även om mefenytoin är effektivt vid partiella och sekundärt generaliserade anfall är det inte det första läkemedlet på grund av toxicitet. Jämfört med fenytoin är mefenytoin mer benägen att orsaka utslag, lymfadenopati, feber och allvarliga och till och med dödliga hematologiska komplikationer.

Barbiturater

Fenobarbital introducerades i klinisk praxis 1912 och förblev det mest använda antiepileptiska läkemedlet i flera decennier. Det är för närvarande det första läkemedlet för vissa typer av anfall i länder där kostnad och enkel administrering av antiepileptiska läkemedel är högprioriterat. I USA har användningen av fenobarbital minskat på grund av dess uttalade lugnande effekter och negativa effekter på kognitiv funktion. Kemiskt sett är fenobarbital 5-etyl-5-fenylbarbitursyra. På grund av skillnader i fysikalisk-kemiska egenskaper varierar effekterna av olika barbiturater kraftigt. Långverkande barbiturater (såsom fenobarbital) är antiepileptiska, medan kortverkande barbiturater (såsom tiopental och metohexital) är relativt ineffektiva mot epileptiska anfall och kan till och med öka epileptiform aktivitet. Fenobarbital och primidon är de två barbiturater som används mest vid behandling av epilepsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital är aktivt i ett antal experimentella modeller av epilepsi, inklusive modeller för maximal elektrochock och pentylentetrazolanfall. Även om studier i experimentella modeller indikerar att fenobarbital har ett bredare aktivitetsspektrum än fenytoin och karbamazepin, är fenobarbital kliniskt mest användbart vid samma typer av anfall som dessa läkemedel, nämligen partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Fenobarbital förstärker GABA-receptormedierade hämmande postsynaptiska potentialer genom att öka varaktigheten för öppningen av receptorkloridkanaler som svar på GABA. Förutom att förstärka hämmande postsynaptiska potentialer försvagar fenobarbital det exciterande svaret på glutamat i neuronal kultur, blockerar snabba neuronala urladdningar (troligen genom att verka på deras natriumkanaler) och blockerar inträdet av kalciumjoner i neuroner i vissa situationer.

Fenobarbital absorberas väl efter oral eller intramuskulär administrering. Terapeutiska blodnivåer av fenobarbital varierar från 5 till 40 μg/ml, men ligger oftast i intervallet 10 till 30 μg/ml. Cirka 45 % av fenobarbital i blodet är bundet till serumproteiner, men endast den fria fraktionen (55 %) kan penetrera hjärnan. Fenobarbital metaboliseras av det hepatiska cytokrom P450-enzymsystemet. Även om fenobarbital inducerar levermikrosomala enzymer leder detta inte till signifikant autoinduktion. En betydande andel (25 %) av oförändrad fenobarbital elimineras via njurarna; resten metaboliseras i levern, huvudsakligen genom omvandling till beta-hydroxifenobarbital. Elimineringen av fenobarbital och dess metaboliter är linjär, med läkemedlets halveringstid från 72 till 120 timmar. Hos nyfödda kan halveringstiden vara så lång som 150 timmar och förkortas gradvis under de första levnadsåren. På grund av den långa halveringstiden kan fenobarbital administreras en gång dagligen, och det finns ingen annan anledning än vanans makt att rekommendera att ta det tre gånger dagligen. Om behandlingen inte inleds med en laddningsdos av fenobarbital krävs flera veckors administrering för att uppnå steady-state serumkoncentrationer av läkemedlet.

Tillsats av valproinsyra ökar snabbt blodnivån av fenobarbital med 20–50 %, medan samtidig administrering av fenytoin har en varierande effekt på koncentrationen av fenobarbital i blodet. Karbamazepin, topiramat och bensodiazpiner påverkar vanligtvis inte blodnivån av fenobarbital. Eftersom fenobarbital inducerar levermikrosomala enzymer accelereras den metaboliska omvandlingen av andra antiepileptika när fenobarbital tillsätts. Även om fenobarbital ökar metabolismen av fenytoin, kan serumnivån av hydantoin inte förändras, eftersom båda läkemedlen konkurrerar om samma metaboliska vägar. Fenobarbital kan orsaka en liten minskning av koncentrationen av karbamazepin i blodet, varierande förändringar i nivån av 10,11-karbamazepinepoxidmetaboliten och en minimal minskning av koncentrationen av valproinsyra i blodet. Ett antal läkemedel kan påverka blodnivåerna av fenobarbital, inklusive propoxifen och fenotiaziner, vilka ökar koncentrationen av barbiturat i blodet. Däremot kan fenobarbital minska blodkoncentrationen av teofyllin, tetracykliner, waradin, fenotiaziner och vitamin D. Liksom fenytoin och karbamazepin kan fenobarbital minska nivån av endogena östrogener – detta leder till att lågdoserade p-piller kan förlora sin effektivitet. I kombination med andra lugnande medel och hypnotika, inklusive alkohol och bensodiazepiner, kan fenobarbital orsaka livshotande andningsdepression.

Fenobarbital används för akut och kronisk behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall. Även om det också är användbart vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, atoniska anfall, absenser och myokloniska anfall, är dess effektivitet i dessa fall mer varierande. För att uppnå terapeutiska blodnivåer bör den dagliga dosen av fenobarbital hos vuxna vara 1–1,5 mg/kg; hos barn 1,5–3,0 mg/kg. Vid status epilepticus kan fenobarbital ges intravenöst i en laddningsdos på 18–20 mg/kg med en hastighet som inte överstiger 100 mg/min. Om en laddningsdos inte används uppnås steady-state blodnivåer efter många veckor.

Fenobarbital är lika effektivt som fenytoin och karbamazepin för att kontrollera partiella anfall och kan vara det läkemedel som föredras vid neonatala epileptiska anfall och feberkramper hos barn. I det senare fallet leder dock fenobarbital ofta till utveckling av hyperaktivitet och inlärningssvårigheter.

En av de huvudsakliga dosberoende biverkningarna av fenobarbital är dåsighet. Den sederande effekten är mest uttalad under de första 1-2 månaderna av behandlingen. Patienter som tar fenobarbital i flera år märker ofta inte den sederande effekten och tröttheten förrän läkemedlet gradvis sätts ut. Andra biverkningar orsakade av läkemedlets verkan på centrala nervsystemet - ataxi, dysartri, yrsel, nystagmus, kognitiv nedsättning - är relativt vanliga, särskilt mot bakgrund av höga koncentrationer av läkemedlet i blodet.

Barn och äldre som tar fenobarbital upplever ibland paradoxal hyperaktivitet snarare än sedering. Alla patienter kan uppleva vissa depressiva symtom när de tar fenobarbital, vilket ökar risken för självmordsbeteende.

Idiosynkratiska biverkningar förknippade med fenobarbital inkluderar överkänslighet, utslag och ovanliga hematologiska och leverkomplikationer. Sexuell dysfunktion kan förekomma hos män som tar fenobarbital, och minskad libido kan förekomma hos kvinnor. Levernekros, kolestas och gastrointestinala störningar är sällsynta.

Fenobarbitalinducerad ökning av leverns mikrosomala enzymaktivitet kan påverka vitamin D-metabolismen, vilket leder till osteomalaci och kan orsaka folatbrist och megaloblastisk anemi. Dessutom kan långvarig administrering av fenobarbital inducera bindvävsproliferation, även om den kosmetiska defekten vanligtvis inte är lika märkbar som med fenytoin. Fenobarbitalinducerad bindvävsproliferation kan leda till Dupuytrens kontraktur i handen, Peyronies sjukdom, frusen axel och diffus ledsmärta med eller utan palmar fibromatos (Ledderhouse syndrom).

Fenobarbital har negativa effekter på kognitiv funktion, och dessa effekter kan kvarstå även efter att läkemedlet har avbrutits. Farwell (1990) fann att barn som tog fenobarbital hade ett IQ som var 8,4 poäng lägre än kontrollgruppen, och 6 månader efter att läkemedlet hade avbrutits var det 5,2 poäng lägre än kontrollgruppen.

Även om fenobarbital rekommenderas av American College of Obstetricians and Gynecologists för behandling av epilepsi under graviditet, finns det få övertygande bevis för att det är säkrare än de flesta andra antiepileptiska läkemedel i denna situation. Användning av fenobarbital under graviditet har associerats med fostermissbildningar, inklusive trakeosofageala fistlar, tunntarm- och lunghypoplasi, digitala anomalier, ventrikulära septumdefekter, hypospadi, meningomyelocele, utvecklingsstörning och mikrocefali. Det finns inga direkta bevis för att dessa missbildningar är relaterade till användning av fenobarbital; de kan tillskrivas andra samtidiga antiepileptiska läkemedel, epilepsi i sig eller andra underliggande medicinska tillstånd.

Fenobarbital och andra läkemedel som inducerar leverenzymaktivitet (t.ex. fenytoin och karbamazepin) accelererar metabolismen av koagulationsfaktorer, inklusive protrombin, vilket leder till hemorragiska komplikationer hos det nyfödda barnet. Dessa komplikationer kan förebyggas genom att förskriva vitamin K till den blivande modern i en dos på 10 mg oralt en vecka före förlossningen. Eftersom det exakta födelsedatumet inte kan förutsägas bör vitamin K tas efter den 8:e graviditetsmånaden.

Fenobarbital finns som tabletter på 15, 30, 60 och 100 mg. Särskild försiktighet krävs vid användning av fenobarbital, eftersom tabletter med olika styrkor ofta uppfattas av patienter som samma "lilla vita piller" och de kan felaktigt ta en tablett med olika styrka. Hos vuxna inleds behandlingen vanligtvis med en dos på 90–120 mg per dag (såvida inte en laddningsdos används). Även om 100 mg-tabletterna är mer praktiska är det bättre att ta 3–4 tabletter à 30 mg i början av behandlingen; detta underlättar gradvis titrering av dosen. 15 mg-tabletterna kan vara användbara för fintitrering av dosen eller för gradvis utsättning av fenobarbital, vilket kan sträcka sig över flera månader om inte en allvarlig biverkning kräver snabbare utsättning. Fenobarbital för intravenös administrering finns i flera styrkor. Intravenös administrering bör ske med en hastighet som inte överstiger 100 mg/min, med hänsyn till risken för andnings- och hjärtdepression. Vissa parenterala fenobarbitalpreparat innehåller propylenglykol, en ingrediens som är vävnadsirriterande.

Primidon

Det är en 2-deoxianalog till fenobarbital. Den är effektiv mot epileptiska anfall, troligen på grund av dess två aktiva metaboliter - fenyletylmalonsyra (PEMA) och fenobarbital. Under experimentella förhållanden är primidon lika effektiv som fenobarbital i modellen för anfall inducerade av maximal elektrisk stöt, men är mindre effektiv vid anfall inducerade av pentylentetrazol. Samtidigt har den en fördel jämfört med fenobarbital i modeller av myoklonisk epilepsi.

Primidon och FEMC är relativt kortlivade föreningar med halveringstider på 5–15 timmar. Ungefär hälften av primidondosen utsöndras oförändrad via njurarna. Uppnåendet av steady-state serumkoncentrationer av fenobarbital verkar motsvara starten av den terapeutiska effekten av primidon. Primidon absorberas väl vid oralt intag. Cirka 25 % binds till serumproteiner. Primidon har samma läkemedelsinteraktioner som fenobarbital.

Primidon används för att behandla partiella anfall, sekundärt generaliserade anfall och ibland myokloniska anfall. Även om de flesta jämförande studier har visat att primidon är lika effektivt som fenobarbital, hoppade patienter som tog primidon av studien oftare än de som tog fenobarbital, såväl som karbamazepin och fenytoin. Detta beror på att biverkningar (sömnighet, illamående, kräkningar, yrsel) förekommer betydligt oftare med primidon, särskilt under den första behandlingsveckan. Patienter som fortsatte att ta primidon i mer än 1 månad hoppade inte av studien oftare än de som tog andra läkemedel. Inga signifikanta skillnader i frekvensen av biverkningar och effektivitet noterades mellan läkemedlen under denna period. Cirka 63 % av patienterna som tog primidon var anfallsfria efter 1 års behandling, jämfört med 58 % av patienterna som tog fenobarbital, 55 % av patienterna som tog karbamazepin och 48 % av patienterna som tog fenytoin.

En viktig egenskap vid användning av primidon är behovet av långsam titrering av dosen. Vissa patienter upplever svår dåsighet efter att ha tagit den första dosen. Svår dåsighet kan kvarstå i flera dagar. I detta avseende är det lämpligt att börja behandlingen med en testdos på 50 mg. Om patienten tolererar denna dos kan hen ordineras nästa dos - 125 mg, som ska tas på kvällen i 3-7 dagar. Därefter ökas dosen med 125 mg var 3-7:e dag. Den effektiva dosen för vuxna är vanligtvis 250-500 mg 3 gånger per dag. Med tanke på den korta halveringsperioden för primidon och dess metabolit FEMC rekommenderas att läkemedlet tas fraktionerat under dagen. Vid nattliga anfall kan hela den dagliga dosen ordineras på natten. Med denna behandlingsregim kommer fenobarbitalnivån att vara konstant under hela dagen.

Den terapeutiska nivån av primidon i blodet varierar från 4 till 15 mcg/ml, oftast 12 mcg/ml. På grund av den korta halveringstiden kan koncentrationen av primidon förändras under dagen. Vissa läkare ignorerar nivån av primidon i blodet och utvärderar endast jämviktskoncentrationen av fenobarbital, vilken på grund av dess långa halveringstid inte beror på hur lång tid som gått från att läkemedlet togs till blodprovstagningen.

På grund av den höga risken för abstinensattacker bör läkemedlet sättas ut med yttersta försiktighet. Läkemedlet sätts vanligtvis ut gradvis under flera månader (med byte till tabletter innehållande 125 mg och 50 mg), såvida inte allvarliga biverkningar kräver snabbare utsättning.

Biverkningarna av primidon är desamma som de som ses med fenobarbital. Dessa inkluderar dåsighet, ataxi, kognitiv försämring, depression, irritabilitet, hyperaktivitet och gastrointestinala störningar. Idiosynkratiska och kroniska biverkningar är identiska med de som ses med fenobarbital.

Primidon finns som tabletter på 50, 125 och 250 mg och som oral suspension (250 mg i 5 ml). Primidon är inte tillgängligt parenteralt i USA. Patienter som inte kan ta primidon oralt kan få parenteral fenobarbital som en tillfällig åtgärd. Vid byte från ett läkemedel till ett annat bör det noteras att 250 mg primidon motsvarar cirka 30 mg fenobarbital.

Andra barbiturater

Mefobarbital (metylfenobarbital) är indicerat för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall och eventuellt primärt generaliserade anfall. Det verkar dock vara ineffektivt vid frånvaroanfall.

Vid oral administrering absorberas mefobarbital inte lika fullständigt som fenobarbital, så dosen bör vara 50–300 % högre än fenobarbitaldosen. Det bör också beaktas att det finns två racemiska former av föreningen, vilka skiljer sig åt i absorption, potens och metabolism. Cirka 66 % av mefobarbital är bundet till serumproteiner, med en eliminationshalveringstid på cirka 48 timmar för de bundna enantiomererna. Mefobarbital metaboliseras i levern och dess metaboliter utsöndras i urinen. Merparten av läkemedlet demetyleras i levern till fenobarbital, vilket möjliggör mätning av terapeutiska nivåer av fenobarbital efter att jämvikt med mefobarbital uppnåtts. Även om andra föreningar bildas som ett resultat av mefobarbitalmetabolism genom aromatisk hydroxylering, är det inte känt om de bidrar till läkemedlets terapeutiska effekt. Den terapeutiska koncentrationen av mefobarbital i blodet varierar från 0,5 till 2,0 μg/ml, men koncentrationen av fenobarbital i blodet anses vara en mer tillförlitlig indikator som bättre korrelerar med den kliniska effekten.

Mefobarbital har samma indikationer och biverkningar som fenobarbital. Även om vissa läkare tror att mefobarbital har en mindre uttalad lugnande effekt än fenobarbital i vissa fall, har detta inte bekräftats i kliniska prövningar. Liksom andra barbiturater kan mefobarbital orsaka läkemedelsberoende.

Hos vuxna är den effektiva dosen av mefobarbital 400–600 mg/dag. Mefobarbital finns i tabletter på 32, 50 och 100 mg. Barn under 5 år ordineras mefobarbital i en dos på 50–100 mg/dag, barn över 5 år – i en dos på 100–300 mg/dag. Behandlingen börjar vanligtvis med en dos som är en fjärdedel av den vanliga effektiva dosen. Om läkemedlet tolereras väl ökas dosen sedan varje vecka till den terapeutiska dosen. Eftersom mefobarbitals verkningstid varierar från 10 till 16 timmar ordineras det vanligtvis 3 gånger om dagen.

Andra barbiturater (såsom pentobarbital eller sekobarbital) används ibland i akuta situationer. Barbiturater som är kortare verkande än fenobarbital är inte lika effektiva som antiepileptika och används sällan för långtidsbehandling.

Karbamazepin

Det första läkemedlet vid partiella och sekundärt generaliserade tonisk-kloniska anfall. Även om det också kan undertrycka primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, är karbamazepin inte effektivt mot absens-, myokloniska och atoniska anfall. Även om karbamazepin utvecklades på 1950-talet som en kemisk analog till tricykliska antidepressiva medel, är det kemiskt sett en iminostilben. Karbamazepin testades initialt som ett antidepressivt medel, sedan för smärtsyndrom associerade med depression och slutligen för trigeminusneuralgi. Läkemedlets effektivitet vid trigeminusneuralgi fungerade som grund för att testa dess effektivitet vid epilepsi, som också kännetecknades av snabba, okontrollerade neuronala urladdningar.

Karbamazepin är aktivt i den maximala elektrochockmodellen men är av liten nytta vid pentylentetrazolanfall. Det är dock mer effektivt än fenytoin för att blockera anfall inducerade genom aktivering av amygdala hos försöksdjur. Eftersom karbamazepin blockerar utbrott av snabba neuronala urladdningar i hippocampusskivor, blockerar det förmodligen natriumkanaler i neuroner, liksom fenytoin. Karbamazepin tros binda till inaktiverade natriumkanaler, vilket saktar ner deras övergång till aktivt tillstånd. Karbamazepin påverkar också neuronernas svar på exciterande aminosyror, monoaminer, acetylkolin och adenosin. Blockering av presynaptiska fibrer orsakad av effekten på natriumkanaler kan minska frisättningen av transmittorer från dem och störa kalciumtransporten till neuroner.

Karbamazepin absorberas långsamt och ofullständigt efter oral administrering. Plasmakoncentrationerna når sin topp inom 4–8 timmar efter administrering, men denna period förlängs ibland till 24 timmar, vilket är särskilt viktigt vid överdosering av karbamazepin. Cirka 80 % av karbamazepin binder till plasmaproteiner, varvid substansens koncentration i hjärnan är proportionell mot innehållet av den fria fraktionen i blodet. Karbamazepin metaboliseras till flera föreningar, varav den viktigaste är 10,11-epoxid, vilket sannolikt bidrar till utvecklingen av läkemedlets terapeutiska och toxiska effekter. Samtidig administrering av andra medel ökar andelen karbamazepin-karbamazepin som omvandlas till epoxid, vilket kan förklara utvecklingen av en toxisk effekt även mot bakgrund av en relativt låg nivå av karbamazepin i blodet. Vid behov kan blodnivån av 10,11-epoxid mätas.

Terapeutiska blodnivåer av karbamazepin varierar från 4 till 12 mcg/ml, även om vissa patienter behöver högre oxkarbazepinnivåer på 8 till 12 mcg/ml. De totala blodnivåerna av bundna och obundna läkemedelsfraktioner mäts vanligtvis, men koncentrationerna av obundna läkemedel kan mätas separat. Epoxidmetaboliten står för 10–25 % av karbamazepinnivåerna, men denna kvot kan vara högre vid samtidig administrering av andra läkemedel.

Karbamazepin inducerar levermikrosomala enzymer. Autoinduktion av egen metabolism kan ske under de första veckorna av behandlingen. CYP3A4-enzymsystemet är den huvudsakliga metaboliseringsvägen för både karbamazepin och 10,11-epoxid.

Läkemedelsinteraktionen med karbamazepin är komplex. Vissa medel kan ändra koncentrationen av 10,11-epoxid utan att påverka blodnivån av karbamazepin i sig. Karbamazepin kan minska koncentrationen av fenytoin stegvis. Efter tillsats av karbamazepin omvandlas en större del av primidon till fenobarbital. Karbamazepin ökar också den metaboliska clearance av valproinsyra, vilket minskar dess jämviktskoncentration. Dessutom minskar karbamazepin blodnivån av bensodiazepiner och andra läkemedel, inklusive fenotiaziner, fentanyl, tetracyklin, ciklosporin A, tricykliska antidepressiva medel, waradin och p-piller. Acceleration av metabolismen av p-piller kan leda till oväntad graviditet hos en kvinna som tar ett preventivmedel som innehåller mindre än 50 mcg etinylestradiol.

Serumkoncentrationen av karbamazepin påverkas av ett antal andra läkemedel, varav de viktigaste är erytromycin, propoxifen, cimetidin, isoniazid, antidepressiva medel - selektiva serotoninåterupptagshämmare. Det experimentella antiepileptiska läkemedlet stiripentol hämmar signifikant clearance av karbamazepin och 10,11-epoxid, vilket orsakar en ökning av koncentrationen av karbamazepin i blodet. En liknande effekt noterades vid samtidig administrering av valproinsyra och acetazolamid med karbamazepin. Läkemedel som inducerar levermikrosomala enzymer (till exempel fenytoin, fenobarbital, primidon och felbamat) ökar metabolismen av karbamazepin och minskar dess plasmakoncentration med 10–30 %.

Karbamazepin är effektivt vid partiella och sekundärt generaliserade anfall och är ett av de läkemedel man väljer för dessa tillstånd. I en stor klinisk prövning som jämförde effektiviteten hos olika antiepileptiska läkemedel gav karbamazepin fullständig anfallsfrihet hos en betydligt högre andel patienter än andra läkemedel. Även om karbamazepin också har effekt på primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall, är det sällan effektivt vid absens- och myokloniska anfall. Det är också relativt ineffektivt vid feberkramper. I USA är karbamazepin officiellt godkänt för användning hos barn över 6 år, men används även för att behandla partiella anfall hos yngre barn.

Den terapeutiska dosen av karbamazepin bör uppnås långsamt på grund av risken för gastrointestinala och centrala nervsystemets biverkningar. Den initiala dosen är vanligtvis 100 mg 3 gånger dagligen, sedan ökas den med 100–200 mg var 3–7:e dag till en dos på 400 mg 3 gånger dagligen (1200 mg/dag). Även om dosökningar till 1600 mg/dag eller ännu högre ibland rekommenderas, används dessa högre doser vanligtvis endast av erfarna läkare i resistenta fall. Sekventiella ökningar av karbamazepindosen kan vara nödvändiga under de första veckorna på grund av hepatisk autoinduktion. Läkemedlet kan användas som monoterapi eller i kombination med andra antiepileptika.

Karbamazepin kombineras särskilt ofta med fenytoin (även om detta ofta resulterar i svår ataxi), valtroinsyra, gabapentin, lamotrigin och ibland fenobarbital.

Även om karbamazepin i sig sällan orsakar biverkningar, kan det orsaka samma idiosynkratiska, dosberoende och kroniska biverkningar som andra antiepileptika. Den allvarligaste idiosynkratiska effekten av karbamazepin är en överkänslighetsreaktion med hudutslag, oftast i form av makulopapulärt utslag. Mindre vanliga är erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och epidermal nekrolys. Lymfadenopati, vaskulitliknande syndrom, inklusive den kliniska bilden av lupus, och nefrit förekommer ibland vid karbamazepinbehandling. Hematologiska biverkningar är ganska allvarliga och förekommer hos 5–10 % av patienterna. De består av en minskning av antalet granulocyter och leukocyter (ibland upp till 2000–4000 i 1 mm³ ⁾. Dessutom kan antalet blodplättar också minska. Sådana förändringar i blodet är vanligtvis övergående och går tillbaka under de första behandlingsveckorna. De svarar på en minskning av karbamazepindosen och beror på dostitreringshastigheten. Aplastisk anemi förekommer med en frekvens av 1:50 000-200 000 och är en mycket sällsynt biverkning som bör särskiljas från den vanligare övergående leukopenin.

Akuta biverkningar av karbamazepin är huvudsakligen relaterade till dess negativa effekter på mag-tarmkanalen och centrala nervsystemet. Dessa inkluderar illamående, diarré, ataxi, yrsel, dubbelseende, dåsighet och kognitiv försämring. Alla dessa kan minimeras genom att långsamt öka dosen. Dubbelseende är en mycket vanlig, men inte unik, biverkning av karbamazepin. Dessutom har karbamazepin en uttalad antikolinerg effekt, vilket orsakar muntorrhet, minskad tårproduktion, takykardi, urinretention och förstoppning. Äldre patienter är särskilt känsliga för dessa biverkningar.

Även om förhöjda leverenzymer är vanliga med karbamazepin, är hepatotoxicitet sällsynt. Sådan toxicitet kan ta formen av allergisk granulomatös hepatit med kolestas eller direkt toxisk hepatit med levernekros utan kolestas. Denna komplikation uppstår vanligtvis inom den första behandlingsmånaden. Karbamazepin ökar också utsöndringen av antidiuretiskt hormon, vilket leder till en minskning av natriumkoncentrationen i blodet.

Patienter som tar karbamazepin rekommenderas att genomgå regelbundna kliniska blodprover. På grund av tidiga rapporter om möjlig leukopeni föreslogs i de initiala rekommendationerna tätare blodprover; för närvarande rekommenderas mindre frekventa blodprover, beroende på den individuella situationen. Den föreslagna behandlingen inkluderar testning innan läkemedlet förskrivs efter 1 och 3 månader, och därefter vid behov. Blodproverna inkluderar ett kliniskt blodprov med trombocytantal, natriumkoncentration, leverenzymer och totalt karbamazepin i blodet.

Karbamazepin kan orsaka subklinisk eller, mindre vanligt, kliniskt uppenbar polyneuropati. Vissa patienter utvecklar kronisk sköldkörteldysfunktion med minskade nivåer av motsvarande hormoner och, mindre vanligt, kliniska tecken på hypotyreos. Vid långvarig användning ökar karbamazepin nivåerna av fritt kortisol och minskar luteiniserande hormon och fria könshormoner, vilket kan förklara utvecklingen av sexuell dysfunktion vid användning av läkemedlet. Karbamazepin gör låghormonella p-piller ineffektiva och förändrar vitamin D-metabolismen (även om det endast finns ett fåtal rapporter om kliniskt uppenbar osteomalaci orsakad av karbamazepin). Karbamazepin kan försämra hjärtledningen, både vid akut och kronisk administrering. Hjärtrytmrubbningar kan representeras av sinus takykardi (en manifestation av den kolinolytiska effekten), bradyarytmi eller blockad av hjärtats ledningssystem. Hjärtsjukdomar är vanligare hos äldre patienter eller personer med hjärtsjukdom.

I vilken utsträckning karbamazepin försämrar kognitiv funktion har inte definierats tydligt. Det är allmänt accepterat att karbamazepin har mindre negativa effekter på kognitiv funktion än barbiturater och bensodiazepiner. Även om tidigare studier indikerat att karbamazepin försämrar kognitiv funktion i mindre utsträckning än fenytoin, visade senare analyser av dessa resultat att effekterna av båda läkemedlen på kognitiv funktion är jämförbara. Encefalopati, delirium och paranoid psykos kan också förekomma vid akut och kronisk administrering av karbamazepin.

Karbamazepin är ett teratogent läkemedel som ibland orsakar så kallade mindre missbildningar, bestående av missbildningar i ansiktet och fingrarna. Dessa tenderar att försvinna under de första levnadsåren. Spinal dysrafi förekommer hos högst 1 % av barn som föds av mödrar som tagit karbamazepin. Även om administrering av folsyra (0,4–1,0 mg) kan förhindra karbamazepins teratogena effekt på fostrets ryggradsutveckling, har denna effekt inte bekräftats i kontrollerade kliniska prövningar.

Karbamazepin finns tillgängligt i USA som tuggtabletter på 100 mg, tabletter på 200 mg och en suspension innehållande 100 mg i 5 ml. På senare tid har karbamazepinkapslar med långsam frisättning introducerats som kan tas två gånger dagligen. De innehåller 100, 200 och 400 mg. Andra orala former av karbamazepin bör ges 3 till 4 gånger dagligen. Behandlingen rekommenderas att börja med en dos på 100 mg 3 gånger dagligen, sedan ökas den dagliga dosen med 100 till 200 mg var 3:e till 7:e dag om det tolereras väl, upp till 1200 mg i 3 doser. Dosen kan ökas till 1600 mg/dag eller högre, men endast i speciella fall och av specialister med erfarenhet av användning av denna förening. Även om en klinisk form av karbamazepin för parenteral administrering har utvecklats, används den för närvarande inte i klinisk praxis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxkarbazepin

Strukturellt likt karbamazepin. Ketogruppen som finns i molekylen av detta ämne förhindrar metaboliseringen av karbamazepin med bildandet av 10,11-epoxid, vilket minskar risken för biverkningar. Kliniska prövningar har visat att oxkarbazepin är ett effektivt och relativt säkert läkemedel som kan förskrivas till patienter som är intoleranta mot karbamazepin. Även om biverkningarna av oxkarbazepin i allmänhet liknar karbamazepins, förekommer de mer sällan. Undantaget är hyponatremi, som förekommer oftare med oxkarbazepin än med karbamazepin.

En nyligen genomförd preoperativ studie på inlagda patienter visade att oxkarbazepin förlängde tiden till det fjärde anfallet jämfört med placebo. Läkemedlet är godkänt för användning i både Europa och USA.

Valproinsyra (valproat) är 2-propylvalerinsyra, en fettsyraanalog med en terminal karboxylgrupp. Valproinsyrans antiepileptiska egenskaper upptäcktes av en slump. Ursprungligen användes substansen som lösningsmedel för föreningar med förmodad antiepileptisk verkan. När alla testade läkemedel visade sig vara effektiva, vilket var omöjligt, antog forskarna rimligen att den aktiva ingrediensen faktiskt var lösningsmedlet. De första kliniska prövningarna av valproinsyra genomfördes i Frankrike 1964. I Frankrike kom läkemedlet ut på den farmakologiska marknaden 1967, och i USA började det användas sedan 1978. En speciell doseringsform i ett enterodragerat skal, divalproexnatrium, har använts i praktiken sedan 1983, och sedan 1990 har läkemedlet funnits tillgängligt för barn i form av kapslar med mikrogranulat. En form för intravenös administrering har också dykt upp relativt nyligen.

Även om valproinsyra har visat sig vara ett bredspektrum antiepileptiskt läkemedel i experimentella modeller och djur, är det ett lågpotent läkemedel med en effektiv dos på flera hundra milligram. Valproinsyra hämmar anfall i maximala elektrochock- och pentylentetrazolanfallsmodeller hos försöksdjur, med ett terapeutiskt index på 4–8, motsvarande fenytoin, karbamazepin och fenobarbital. Valproinsyra är något mer effektivt vid pentylentetrazolanfall än i maximala elektrochockmodellen, vilket förutsäger dess effekt vid frånvaroepilepsi. Det hämmar också kemiskt inducerade anfall och anfall till följd av kindlingseffekten.

Vid höga doser hämmar valproinsyra succinylsemialdehyddehydrogenas, ett enzym som är involverat i GABA-metabolismen. Denna effekt kräver dock en högre koncentration av valproat än vad som normalt produceras i hjärnan. Variabla effekter observeras också i förmågan att potentiera GABA-receptormedierade hämmande postsynaptiska potentialer. Effekten av valproat liknar den hos fenytoin och karbamazepin. Alla dessa läkemedel hämmar snabba repetitiva urladdningar av depolariserade neuroner, möjligen genom att interagera med natriumkanaler på neuroner. Interaktion med den lågtröskelvärde för kalciumström som är ansvarig för repetitiva urladdningar från thalamiska pacemakers kan ligga till grund för läkemedlets effekt vid frånvaro. Andra möjliga effekter av läkemedlet undersöks för närvarande, inklusive dess effekt på kalciumkanaler och dess förmåga att blockera excitatoriska aminosyramedierade transmissioner.

Natriumvalproat och divalproex absorberas lätt efter oral administrering, med maximala plasmakoncentrationer 1-2 timmar efter administrering. Även om absorptionen också är god vid intag tillsammans med mat, fördröjs maximalkoncentrationen med 4-5 timmar. Den enkla absorptionen gör det möjligt att administrera en laddningsdos av valproinsyra genom en nasogastrisk sond under kritiska tillstånd. I detta fall är dosen cirka 20 mg/kg. Vid rektal administrering absorberas valproinsyra också lätt och administreras i samma dos. Efter absorption är natriumvalproat 85-95 % bundet till plasmaproteiner, men endast den obundna formen penetrerar hjärnan. Eliminationshalveringstiden från plasma varierar från 5 till 16 timmar. Den terapeutiska serumnivån ligger vanligtvis i intervallet 50 till 100 μg/ml. Vid svåra anfall kan dock högre blodkoncentrationer krävas - upp till 150 mcg/ml.

Valproinsyra metaboliseras genom konjugering med glukuronsyra i levern och efterföljande utsöndring i urinen. Modersubstansen är också konjugerad med karnitin, glycin och koenzym A. En del av valproinsyran oxideras också i mitokondrierna för att bilda två oxidativa metaboliter, 2-propyl-2-pentensyra och 2-propyl-4-pentensyra, vilka har antiepileptisk aktivitet. Den förra, även känd som 2-N-valproinsyra, tros delvis vara ansvarig för de terapeutiska och toxiska effekterna av valproat. Även om effekten ofta kvarstår i 1 till 2 veckor efter att modersubstansen har försvunnit från blodet, är det okänt om detta beror på ackumulering av 2-N-valproinsyra, vävnadsbindning av valproinsyra eller metaboliter med vissa långsiktiga fysiologiska förändringar.

Valproinsyra skiljer sig från de flesta traditionella antiepileptika genom sin förmåga att blockera, snarare än att inducera, hepatiska mikrosomala enzymer, vilket ökar sannolikheten för vissa läkemedelsinteraktioner. Därför ökar serumkoncentrationen av fenobarbital, obundet fenytoin, lamotrigin och ibland etosuximid vid förskrivning av valproinsyra. Mot bakgrund av detta bör dosen av barbiturat minskas med ungefär en tredjedel när valproinsyra tillsätts till fenobarbital. Samtidigt minskar valproat vid steady state serumkoncentrationen av karbamazepin, totalt fenytoin och ökar andelen karbamazepin som metaboliseras för att bilda 10,11-epoxid. De flesta andra antiepileptika ökar leverclearance av valproat, vilket minskar dess blodnivå. Därför kan tillsats av fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin eller felbamat vara associerad med en minskning av valproinsyrakoncentrationerna.

Valproinsyra är ett bredspektrum antiepileptiskt läkemedel som är indicerat för absenser, partiella och sekundärt generaliserade anfall, samt vissa myokloniska och atoniska anfall. Det är det läkemedel som valts för behandling av generaliserade anfall hos patienter med juvenil myoklonisk epilepsi. Valproinsyra kan användas både som jonoterapi och i kombination med andra antiepileptiska läkemedel, oftast fenytoin eller karbamazepin.

Behandling med valproat bör initieras gradvis, främst på grund av risken för gastrointestinala biverkningar, vilka kan vara allvarliga om läkemedlet ges i höga doser. Även om den vanliga startdosen är 15 mg/kg/dag tre gånger dagligen, är det, med tanke på tillgängliga doseringsformer, mer lämpligt att initialt ge 125 mg 2 eller 3 gånger dagligen. Dosen ökas sedan med 125–250 mg var 3–7:e dag, beroende på svårighetsgraden av anfall och biverkningar. Den effektiva dosen för vuxna är 250–500 mg oralt 3 gånger dagligen, eller cirka 30 mg/kg/dag. Den rekommenderade maximala dosen är 60 mg/kg/dag. Den terapeutiska serumkoncentrationen är 50–100 mcg/ml, även om det i svåra fall kan vara nödvändigt att öka den till 150 mcg/ml.

Valproat orsakar hudutslag hos 1–5 % av patienterna. Utslagen åtföljs ibland av feber och lymfadenopati. Hepatotoxicitet är en allvarligare idiosynkratisk effekt som vanligtvis utvecklas inom 3 månader efter behandlingsstart. Även om förhöjda leverenzymer är vanliga är hepatotoxicitet sällsynt. En analys av leverrelaterade dödsfall har visat att de inträffar med en frekvens av 1:50 000 per år. Även om denna frekvens är relativt låg totalt sett är risken för dödsfall på grund av allvarlig leverskada så hög som 1:600 hos patienter under 3 år som tar flera läkemedel. Denna omständighet bör beaktas vid förskrivning av valproinsyra till denna åldersgrupp. Däremot har inga dödliga hepatotoxiska effekter rapporterats hos vuxna som får valproinsyra som monoterapi.

Sporadiska fall av hemorragisk pankreatit och cystisk fibros har också rapporterats vid behandling med valproinsyra. Akuta idiosynkratiska hematologiska effekter består främst av trombocytopeni och hämning av trombocytaggregation. Neutropeni och benmärgssuppression är sällsynta biverkningar av valproinsyra.

I början av behandlingen är biverkningarna främst förknippade med gastrointestinal dysfunktion och inkluderar illamående, kräkningar, epigastriskt obehag och diarré. Vid användning av enterodragerade tabletter och intag av läkemedlet tillsammans med mat är dessa biverkningar mindre vanliga. CNS-biverkningar är mindre uttalade än med fenobarbital, fenytoin eller karbamazepin, även om vissa patienter upplever sedering, ataxi, dubbelseende, yrsel eller, mer sällan, encefalopati eller hallucinationer. Postural tremor är mer uttalad med valproinsyra än med andra antiepileptika.

Vid långvarig användning är den huvudsakliga biverkningen som begränsar fortsatt användning av läkemedlet en tendens till viktökning, mer sällan observeras dess minskning. Mekanismen för viktökning är fortfarande oklar. Vissa experter tror att huvudrollen spelas av hämning av beta-oxidation av fettsyror och ökad aptit. Vid långvarig användning av valproat är perifert ödem och håravfall möjliga, vissa patienter noterar också amenorré och sexuell dysfunktion.

Valproinsyra orsakar ofta hyperammonemi, vilket inte nödvändigtvis återspeglar leverdysfunktion och kan bero på blockering av kvävemetabolismen. Karnitin, som är involverat i transporten av fettsyror över mitokondriella membran, kan återställa kvävebalansen, även om det inte finns några bevis för att administrering av denna förening är effektiv utan dess brist.

Valproinsyra är teratogent. Rapporter om neuralrörsdefekter hos barn vars mödrar tog valproinsyra under graviditeten dök först upp 1981. Sammantaget förekommer dysrafiskt syndrom hos 1–2 % av barn vars mödrar tog läkemedlet under graviditetens första trimester. Att ta folsyra tros minska risken för denna komplikation. En liten andel av avkommorna utvecklar också andra mindre missbildningar i ansiktet och fingrarna.

I USA finns valproinsyra tillgängligt som tabletter på 250 mg och en sirap innehållande 250 mg natriumvalproat i 5 ml lösning. Valproinsyraderivatet divalproexnatrium finns tillgängligt som mikrogranulerade kapslar på 125 mg och tabletter med fördröjd frisättning på 125, 250 och 500 mg. En parenteral formulering (100 mg/ml i en 5 ml injektionsflaska) har också nyligen utvecklats. Läkemedlet administreras parenteralt genom infusion med en hastighet av 20 mg/min i en dos motsvarande den som förskrivs oralt.

Succinimider

Etosuximid, kemiskt besläktat med fenytoin, är det läkemedel som föredras vid frånvarande anfall (petit mal).

Etosuximid blockerar pentylentetrazol-inducerade anfall men inte anfall inducerade av maximal elektrisk stöt eller aktivering av amygdala. Det är också relativt ineffektivt mot anfall inducerade av bikukullin, N-metyl-D-aspartat, stryknin eller allylglycin.

Etosuximids verkningsspektrum är smalare än för de flesta andra antiepileptiska läkemedel. Det är främst effektivt vid frånvaroanfall och i mindre utsträckning vid myokloniska och atoniska anfall, men har ingen effekt på andra typer av anfall. Denna verkningsselektivitet tyder på att läkemedlet primärt påverkar det talamokortikala regleringssystemet som genererar rytmisk spikvågsaktivitet. Neuroner i talamussystemet har en speciell typ av jonkanal, lågtröskelvärdena för kalciumkanaler av T-typ, vilka får neuroner att urladdas när membranpotentialen förändras – i det ögonblick då hyperpolarisering ersätts av relativ depolarisering. Etosuximid blockerar delvis dessa lågtröskelvärden för kalciumkanaler och kan som ett resultat hämma spikvågsaktiviteten som genereras av det talamokortikala systemet.

Även om olika hypoteser har föreslagits för att förklara den positiva effekten av etosuximid i frånvaro, har ingen av dem bekräftats. Det har därför föreslagits att effekten av etosuximid är relaterad till dess förmåga att hämma GABA-syntes i hjärnan, såväl som aktiviteten hos natrium-kalium ATP-beroende kanaler i membranet, men denna effekt observeras endast vid mycket höga koncentrationer, vilka vanligtvis inte uppnås i hjärnan vid intag av läkemedlet. Effekten på GABAerg, glutamaterg och dopaminerg transmission är inte tillräcklig för att förklara etosuximids verkan.

Etosuximid är en vattenlöslig substans som absorberas lätt efter oral administrering. Maximal blodkoncentration uppnås 1-4 timmar efter administrering. Vid användning av sirap absorberas läkemedlet snabbare än vid kapslar. Etosuximid distribueras i ett utrymme motsvarande kroppens totala vattenvolym, med mindre än 10 % av läkemedlet bundet till serumproteiner. Det passerar lätt blod-hjärnbarriären, så koncentrationen i cerebrospinalvätskan är ungefär lika med koncentrationen i serum. Hos barn är halveringstiden för etosuximid 30-40 timmar, hos vuxna - 40-60 timmar. Cirka 20 % av etosuximid utsöndras oförändrad i urinen, resten metaboliseras, huvudsakligen genom oxidation. Fyra metaboliter som bildas med deltagande av det hepatiska CYP3A-enzymsystemet har identifierats. Alla är farmakologiskt inaktiva. Etosuximid interagerar med andra läkemedel i mycket mindre utsträckning än andra antiepileptiska läkemedel, eftersom det endast binder till serumproteiner i liten utsträckning. Variabla interaktioner har noterats mellan etosuximid, å ena sidan, och fenytoin, fenobarbital, karbamazepin och valproinsyra, å andra sidan, men sådana interaktioner är inkonsekventa och har vanligtvis ingen klinisk betydelse. Bipacksedeln till läkemedlet noterar möjligheten att öka serumkoncentrationen av fenytoin vid tillsats av etosuximid.

Etosuximid är indicerat för absenser. Även om det inte finns någon formell åldersgräns för denna indikation, förekommer sådana anfall vanligtvis hos barn, till vilka etosuximid oftast förskrivs. Tidigare användes etosuximid även för en kombination av absenser och tonisk-kloniska anfall, vanligtvis i kombination med fenytoin. För närvarande tillgrips i detta fall som regel mototerapi med valproinsyra. Med tanke på den möjliga hepatotoxiska effekten hos barn vid användning av valproinsyra, dess relativt höga kostnad, förblir etosuximid det läkemedel man väljer för epilepsi som endast manifesteras genom absenser. Valproinsyra är det läkemedel man väljer vid en kombination av absenser med andra typer av anfall eller vid atypiska absenser.

Hos patienter i åldern 3-6 år är initialdosen av etosuximid 250 mg en gång dagligen (som kapslar eller sirap). Var 3-7:e dag ökas dosen med 250-500 mg, vanligtvis till 20 mg/kg/dag. Den terapeutiska koncentrationen i blodet är vanligtvis från 40 till 100 μg/ml, men i resistenta fall måste den ökas till 150 μg/ml. Denna indikator ligger nära den terapeutiska koncentrationen av valproinsyra. På grund av den långa halveringsperioden kan etosuximid tas en gång dagligen. Om biverkningar (illamående, kräkningar) uppstår är det dock lämpligt att byta till 2-4 gånger per dag. Fraktionerad administrering är användbar i början av behandlingen, vilket gör det möjligt att minimera biverkningarna. Den vanligaste dosberoende effekten av etosuximid är magbesvär. Dessutom kan läkemedlet orsaka anorexi, viktminskning, dåsighet, yrsel, irritabilitet, ataxi, trötthet och hicka. En liten andel barn upplever psykiatriska biverkningar i form av beteendeförändringar, aggression och, mer sällan, hallucinationer, vanföreställningar eller svår depression. Effekterna av etosuximid på kognitiv funktion har endast utvärderats i ett fåtal studier. De verkar vara mindre signifikanta än barbituraters.

Idiosynkratiska biverkningar förknippade med etosuximid inkluderar hudutslag, erythema multiforme och Stevens-Johnsons syndrom. I sällsynta fall orsakar etosuximid, liksom andra antiepileptiska läkemedel, ett lupusliknande syndrom. Bland de allvarligaste men sällsynta biverkningarna av etosuximid bör hematopoetisk depression, inklusive aplastisk anemi och trombocytopeni, undvikas. På grund av denna möjlighet rekommenderas regelbundna kliniska blodstatus under behandling med läkemedlet. Minskningen av granulocytantalet är mer sannolikt en dosberoende övergående reaktion än de initiala manifestationerna av aplastisk anemi; regelbunden övervakning är dock nödvändig för denna biverkning.

Biverkningar vid långvarig användning av etosuximid observeras mindre frekvent än med andra antiepileptika. Det finns enstaka beskrivningar av fall av tyreoidit, immunskador på njurarna, minskade kortikosteroidnivåer i serum och extrapyramidala störningar. Det finns fall där etosuximid bidragit till en ökning av anfallsfrekvensen. Denna effekt kan förekomma hos patienter med atypisk absens och leda till utveckling av tidigare frånvarande generaliserade tonisk-kloniska anfall, men oftare observeras en försämring av tillståndet hos patienter med myokloniska och partiella anfall.

Etosuximid kan orsaka en teratogen effekt, vilket underlättas av bristande bindning till serumproteiner och hydrofilicitet, vilket underlättar läkemedlets penetration genom placentan och in i bröstmjölk. Även om det inte finns några tydliga bevis för etosuximids förmåga (isolerat från andra antiepileptiska läkemedel) att inducera teratogenes, bör detta läkemedel endast användas under graviditet om dess terapeutiska effekt tydligt överväger risken för eventuella komplikationer.

Etosuximid bör sättas ut gradvis för att undvika förvärrad frånvaro eller utveckling av frånvarostatus.

I USA finns etosuximid tillgängligt som kapslar om 250 mg och en sirap innehållande 250 mg per 5 ml. Den initiala dosen för barn i åldrarna 3 till 6 år är 250 mg per dag, för de över 6 år - 500 mg. Den dagliga dosen ökas med 250 mg var 3-7:e dag tills en terapeutisk eller toxisk effekt uppnås, upp till maximalt 1,5 g/dag. Även om behandlingen vanligtvis börjar med 2-3 doser av läkemedlet, kan den om patienten tolererar det väl överföras till en engångsdos. Den optimala dosen är vanligtvis 20 mg/kg/dag.

Andra succinimider

Förutom etosuximid används två andra succinimider i klinisk praxis - metsuximid och fensuximid. Etosuximid är något mer aktivt än andra succinimider i modellen för pentylentetrazolanfall hos försöksdjur och är följaktligen mer effektivt vid absens hos människor. Däremot är metsuximid den mest effektiva av succinimiderna vid anfall framkallade av maximal elektrisk stöt. Detta gör att det kan rekommenderas som ett andrahandsläkemedel vid behandling av partiella anfall.

Metsuximid absorberas väl efter oral administrering, med maximala blodkoncentrationer som uppnås 1–4 timmar efter administrering. Läkemedlet metaboliseras snabbt i levern och utsöndras i urinen. Den aktiva metaboliten, N-desmetylmetsuximid, har en halveringstid på 40 till 80 timmar. Flera andra metaboliter kan också ha en klinisk effekt. Metsuximid har sannolikt liknande verkningsmekanism som etosuximid.

Metsuximid är indicerat för absensepisoder och används som andra- eller tredjelinjebehandling för detta tillstånd. Metsuximid används också vid behandling av behandlingsresistenta komplexa partiella anfall. Behandlingen inleds vanligtvis med 300 mg/dag och ökas sedan med 150–300 mg/dag var 1–2 vecka tills en terapeutisk eller toxisk effekt uppnås, upp till maximalt 1200 mg/dag. Serumkoncentrationerna av metsuximid är vanligtvis så låga att de är omätbara; terapeutiska koncentrationer av N-desmetylmetsuximid varierar från 10 till 50 μg/ml. Metsuximid ökar serumkoncentrationerna av fenytoin och fenobarbital och förstärker omvandlingen av karbamazepin till 10,11-epoxid.

Biverkningar av metsuximid är relativt vanliga och inkluderar dåsighet, yrsel, ataxi, mag-tarmbesvär, minskat antal blodkroppar, hudutslag (inklusive Stevens-Johnsons syndrom). Andra biverkningar av samma slag som de som orsakas av etosuximid är också möjliga.

Fensuximid är indicerat för absenser, men kan ibland användas som andra- eller tredjehandsläkemedel för andra typer av anfall. Läkemedlet finns i kapslar om 500 mg. Initialdosen är vanligtvis 500 mg/dag, sedan ökas den var 3-7:e dag tills effekten uppnås, upp till 1 g 3 gånger per dag hos vuxna. Biverkningarna är desamma som för etosuximid och metsuximid.

Felbamat

Felbamat - 2-fenyl-1,3-propandioldikarbamat - var det första antiepileptiska läkemedlet som introducerades i stor utsträckning efter valproinsyra. För närvarande är det nödvändigt att varna patienten om möjliga biverkningar och inhämta informerat samtycke från denne innan läkemedlet förskrivs. Under senare år har läkemedlets popularitet ökat något.

Felbamat utvecklades som en analog till meprobamat, ett lugnande medel som användes flitigt före bensodiazepinernas tillkomst. Felbamat är aktivt mot anfall inducerade av maximal elektrisk stöt hos möss och råttor, samt mot pentylentetrazol-inducerade anfall, även om det är mindre effektivt i det senare fallet. Felbamat blockerar också anfall inducerade av andra konvulsiva medel, hämmar kindlingsaktivering av amygdala och minskar fokala motoriska anfall hos möss inducerade av aluminiumhydroxids verkan på hjärnbarken. Felbamat har visat sig vara säkert i djurtoxikologiska studier, vilket leder till falsk tilltro till läkemedlets goda tolerabilitet.

Felbamat interagerar med natriumkanaler i neuroner och receptorer för exciterande aminosyror. Felbamats effekt på natriumkanaler liknar karbamazepins och fenytoins verkan. Felbamat hämmar förlängda neuronala urladdningar, troligen på grund av att det förlänger den period under vilken kanalen är i ett inaktivt tillstånd. Felbamat blockerar också glycinbindningsstället, vilket reglerar aktiviteten hos NMDA-typ glutamatreceptorer i hjärnan. Dessutom blockerar felbamat direkt kiskvalatglutamatreceptorer. På grund av dessa effekter kan felbamat ha neurobeskyddande och antiepileptiska effekter.

Felbamat absorberas väl efter oral administrering trots begränsad vattenlöslighet. På grund av dess lipofilicitet passerar det lätt blod-hjärnbarriären, och dess nivåer i cerebrospinalvätskan motsvarar ungefär serumkoncentrationerna. Cirka 25 % av den administrerade dosen är bundet till serumproteiner; eliminationshalveringstiden varierar från 1 till 22 timmar. Även om läkemedlet inte verkar inducera de enzymer som är ansvariga för dess egen metabolism, kan eliminationshalveringstiden för felbamat minska från 20 till 14 timmar när andra medel inducerar mikrosomala enzymer. Den ungefärliga distributionsvolymen för felbamat är 0,8 L/kg. Även om en tydlig korrelation mellan läkemedelskoncentration och terapeutisk effekt inte har fastställts, indikerar kliniska prövningar att terapeutiska koncentrationer kan ligga i intervallet 40 till 100 μg/ml.

Felbamat genomgår första ordningens metabolism via det hepatiska mikrosomala enzymsystemet. Det inducerar hepatiska mikrosomala enzymer och kan öka metabolismen av andra läkemedel som är substrat för dessa enzymer. Felbamats metaboliter inkluderar monokarbamat och konjugerat felbamat, såväl som flera andra föreningar som bildas i mindre mängder. Cirka 50 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen.

Interaktion mellan felbamat och andra läkemedel kan vara av klinisk betydelse. Generellt sett ökar det serumkoncentrationen av andra antiepileptika, särskilt fenytoin, valproinsyra och barbiturater, med 20–50 %. I kombination med karbamazepin minskar koncentrationen av karbamazepin i sig, men nivån av 10,11-epoxid ökar vanligtvis. Några av dessa interaktioner sker vid nivån av epoxidhydrolasenzymet, vilket är involverat i metabolismen av karbamazepin, 10,11-epoxid och fenytoin. Å andra sidan ökar fenytoin och karbamazepin metabolismen av felbamat, vilket leder till en minskning av dess serumnivå med 15–30 %. Felbamat påverkar också serumkoncentrationen av vissa andra läkemedel, särskilt om de konkurrerar om samma mikrosomala enzymer. Särskilt anmärkningsvärt är att felbamat saktar ner metabolismen av waradin och kan förstärka dess effekt.

Felbamats effekt utvärderades främst vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Det var det första antiepileptiska läkemedlet som användes för ett preoperativt test - det administrerades till en patient i slutet av den preoperativa övervakningen. Läkemedlet hade en positiv effekt hos 40–45 % av patienterna med partiella anfall. Felbamats effekt vid partiella anfall jämfört med valproinsyra demonstrerades i en studie utförd på öppenvårdspatienter. En annan studie visade dess effekt vid Lennox-Gastauts syndrom hos patienter med polymorfa (toniska, atoniska och andra) anfall som var resistenta mot tidigare använda antiepileptika. Små kliniska prövningar har också visat att felbamat också kan vara användbart vid absens och juvenil myoklonisk epilepsi, vilket gör att det kan betraktas som ett bredspektrum antiepileptiskt läkemedel.

Felbamat finns i tabletter på 400 och 600 mg. På grund av risken för allvarliga toxiska effekter bör läkemedlet endast förskrivas efter att andra terapeutiska alternativ har visat sig vara ineffektiva. Beroende på hur brådskande situationen är, påbörjas behandlingen med en dos på 300 eller 600 mg 2 gånger per dag. Därefter ökas dosen med 300–600 mg var 1–2 vecka, oftast upp till 1200 mg 3 gånger per dag. Vissa patienter behöver lägre doser för att uppnå effekten, medan andra behöver öka dosen till 4800 mg/dag eller tröskeln för individuell tolerans. Hos barn är initialdosen 15 mg/kg/dag, därefter ökas den varje vecka med 30–45 mg/kg/dag, upp till maximalt 3000 mg/dag. Att ta läkemedlet tillsammans med mat kan minska sannolikheten för biverkningar från mag-tarmkanalen. Patienter som tar felbamat bör regelbundet ta kliniska blodprover och leverfunktionstester.

I toxikologiska studier på råttor var det inte möjligt att fastställa den dödliga dosen av felbamat, eftersom inte ens en stor dos av läkemedlet orsakade några farliga komplikationer. Efter att det introducerats i praktiken visade det sig dock att läkemedlet kan orsaka mycket allvarliga biverkningar hos patienter. Dosberoende biverkningar inkluderar gastrointestinal dysfunktion, viktminskning, huvudvärk, sömnlöshet och beteendeförändringar hos barn. Felbamat har mindre negativa effekter på kognitiv funktion och den totala aktivitetsnivån än andra antiepileptiska läkemedel. Faktum är att det till och med kan förbättra inlärning och minne. Medan viktminskning kan vara en önskvärd effekt för vissa patienter, är denna effekt ogynnsam för andra. Om sömnlöshet uppstår måste den sista dosen av läkemedlet ofta flyttas till dagtid. På grund av risken för illamående måste läkemedlet tas tillsammans med mat eller sukralfat. Vid huvudvärk används konventionella smärtstillande medel. Sannolikheten för biverkningar vid användning av felbamat är betydligt högre när det kombineras med andra läkemedel, vilket bestäms av möjligheten till läkemedelsinteraktioner.

Cirka 1 500 patienter deltog i kliniska prövningar av felbamat innan det marknadsfördes, inklusive 366 patienter som fick läkemedlet i två monoterapistudier. I genomsnitt behandlades patienterna med läkemedlet i dessa studier i cirka 1 år. Tolv procent av patienterna avbröt de kliniska prövningarna på grund av biverkningar. Dessutom observerades inga signifikanta avvikelser i blodvärden eller leverfunktionstester, förutom några få fall av övergående leukopeni, trombocytopeni eller anemi. Inga fall av aplastisk anemi observerades i de kliniska prövningarna. Hittills har dock 31 fall av aplastisk anemi i samband med felbamat rapporterats. Alla inträffade 1994. Inga ytterligare fall rapporterades av tillverkaren mellan 1995 och 1997. I genomsnitt diagnostiserades aplastisk anemi 6 månader efter att felbamatbehandling påbörjats (intervall, 2,5 till 12 månader). De flesta patienter som utvecklade denna komplikation hade befintliga immunologiska störningar, andra hade allvarliga sjukdomar eller tidigare episoder av hematologiska komplikationer med andra antiepileptiska läkemedel. Emellertid hittades ingen specifik prognostisk faktor som förutbestämmer utvecklingen av aplastisk anemi. Av de 31 patienterna med aplastisk anemi dog 8 av denna komplikation.

Hos 14 patienter utvecklades allvarlig levertoxicitet efter 0,5–10 månaders behandling med felbamat. Även om de flesta av dessa patienter tog flera läkemedel samtidigt, tog flera enbart felbamat.

Risken för aplastisk anemi och leverskador har avsevärt begränsat användningen av felbamat och nästan lett till att det drogs tillbaka från marknaden. Många patienter och deras stödgrupper trodde dock att det i vissa fall var den enda effektiva och vältolererade behandlingen och uppmanade till att felbamat skulle förbli tillgängligt. Med tanke på riskerna ombeds patienterna dock att underteckna ett informerat samtycke innan felbamat förskrivs. Tillverkaren rekommenderar regelbundna blodstatus och leverfunktionstester var 1:a till 2:a vecka medan de tar felbamat, även om detta är obekvämt för de flesta patienter. Risken för komplikationer tros minska efter 1 års behandling, och därför minskar behovet av laboratorieövervakning därefter. Dessutom finns det inga bevis för att laboratorieövervakning kommer att minska förekomsten av aplastisk anemi eller levertoxicitet. Läkaren och patienten bör dock utveckla ett laboratorieövervakningsschema som är acceptabelt för båda. Patienter och deras anhöriga bör också varnas om behovet av att omedelbart rapportera eventuella ovanliga infektiösa manifestationer, blödningar, blåmärken, blekhet eller gulsot.

Felbamat finns i form av tabletter på 400 och 600 mg och en suspension för oral administrering innehållande 600 mg i 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometylcyklohexanacetat - introducerades i praktiken i USA 1993. Läkemedlet är en analog till GABA, och dess cyklohexanringstruktur är utformad för att underlätta penetration i hjärnan. Gabapentin används som adjuvans vid partiella och sekundärt generaliserade anfall, såväl som vid ett antal icke-epileptiska tillstånd, inklusive smärtsyndrom, bipolär sjukdom och rastlösa ben.

Även om gabapentin utvecklades som en GABA-analog, har den låg affinitet för GABA-receptorer och de enzymer som ansvarar för syntes och nedbrytning av denna neurotransmittor. Den har också minimala effekter på GABA-medierade hämmande postsynaptiska potentialer. Gabapentin tros verka genom att öka intracellulära GABA-koncentrationer genom sina effekter på aminosyratransportsystemet. Detta system, som transporterar stora neutrala aminosyror såsom L-fenylalanin och leucin, finns i membranen hos neuroner och gliaceller. Mekanismen genom vilken gabapentin interagerar med transportören i tunntarmen och hjärnan studeras fortfarande. Bindningsställena för radioaktivt gabapentin i hjärnan skiljer sig från de för kända neurotransmittorer och neuromodulatorer. Gabapentin är i hög grad bundet till de ytliga skikten i neocortex, dendritiska regioner i hippocampus och det molekylära skiktet i lillhjärnan. I experimentella modeller har det noterats att den maximala antikonvulsiva effekten utvecklas flera timmar efter intravenös administrering. Denna tid kan krävas för att gabapentin ska omvandlas till en annan substans eller för att uppnå en effektiv koncentration av läkemedlet i en kritiskt viktig del av cellen. Även om gabapentin har viss effekt på neuronala natriumkanaler, monoaminfrisättning och kalciumjonkanaler i hjärnan, är det osannolikt att dess terapeutiska effekt är relaterad till dessa mekanismer. Det antas att gabapentin kan interagera med aminosyror i Krebs cykel, vilket påverkar mängden glutamat som frisätts av neuroner. Det tros också att gabapentin också kan ha en neurobeskyddande effekt i vissa situationer.

I experimentella modeller är gabapentin lika potent som fenytoin för att blockera anfall inducerade av maximal elektrisk stöt. Det har dock endast en måttlig effekt på pentylentetrazolanfall och är ineffektivt i frånvaromodeller hos råttor och myokloniska anfall hos ljuskänsliga babianer. Gabapentin ökar den epileptiska tröskeln och minskar dödligheten när det administreras till gnagare med N-metyl, D-aspartat. Dessutom dämpar det epileptiska anfall inducerade genom aktivering av limbiska strukturer hos gnagare. Dessa data indikerar att gabapentin borde vara mest effektivt vid partiella och sekundärt generaliserade anfall.

Även om absorptionen av gabapentin ökar med ökande dos, minskar andelen läkemedel som absorberas. Detta icke-linjära samband tros bero på mättnad av den L-aromatiska aminosyratransportören i mag-tarmkanalen som medierar läkemedelsabsorption. Att öka dosen över 4800 mg/dag resulterar således endast i en liten ökning av serumkoncentrationerna av läkemedel. Gabapentin är praktiskt taget inte bundet till serumproteiner och utsöndras oförändrat i urin och avföring. Eftersom gabapentin inte metaboliseras hämmar eller inducerar det inte hepatiska mikrosomala enzymer. Dessa egenskaper resulterar i en låg potential för läkemedelsinteraktioner, vilket visats av både farmakokinetiska studier och klinisk erfarenhet. Andra antiepileptiska läkemedel påverkar inte gabapentinnivåerna i blodet signifikant, och vice versa. Även om samtidig administrering av antacida minskar absorptionen av gabapentin med cirka 20 % och cimetidin ökar gabapentinnivåerna i serum med 10 %, är dessa interaktioner i allmänhet inte kliniskt signifikanta. Gabapentin förändrar inte metabolismen av östrogener och försvagar således inte deras preventiva effekt.

Halveringstiden för gabapentin varierar från 5 till 8 timmar, så läkemedlet måste tas 3–4 gånger per dag. Nivån av gabapentin i blodet korrelerar inte tydligt med klinisk effekt, även om man tror att den terapeutiska koncentrationen ligger i intervallet 2 till 4 mcg/ml. I vissa fall måste läkemedlets blodkoncentration ökas till 10 mcg/ml eller tröskeln för individuell tolerans.

Minst fem kontrollerade studier har genomförts för att utvärdera effekten av gabapentin i doser från 600 till 1800 mg och flera långsiktiga säkerhetsstudier. Cirka 20–30 % av patienter med anfall som är resistenta mot tidigare förskrivna läkemedel svarar bra på tillägg av gabapentin, det vill säga en minskning av anfallsfrekvensen på 50 % eller mer jämfört med baslinjen. Klinisk erfarenhet visar att andelen patienter med ett gott svar på läkemedlet ökar vid användning av läkemedlet i doser på 2400–4800 mg/dag, samtidigt som ett gynnsamt terapeutiskt förhållande bibehålls, men dessa data behöver bekräftas genom kontrollerade studier. Små kliniska studier har inte lyckats visa effekten av gabapentin vid frånvaro, myoklona och atoniska anfall. Även om läkemedlet inte är officiellt godkänt för användning som monoterapi i USA har två studier av effekten av gabapentin i monoterapi genomförts. I en studie titrerades sjukhuspatienter snabbt till 3600 mg/dag med hjälp av preoperativ övervakning. Monoterapi med gabapentin var mer effektivt än placebo vid partiella och sekundärt generaliserade anfall. Studien på öppenvårdspatienter kunde dock inte visa effekt. Detta tros bero på fel i studieprotokollet, eftersom en betydande andel av patienterna upplevde en ökning av anfall när karbamazepin avbröts, vilket påverkade gabapentins effekt.

Gabapentin finns i tabletter på 100, 300 och 400 mg. En flytande form för oral eller parenteral användning har inte utvecklats. Tillverkaren rekommenderar att man tar 300 mg en gång dagligen den första behandlingsdagen, samma dos två gånger dagligen den andra dagen; från och med den tredje dagen tas läkemedlet tre gånger dagligen. Snabbare titrering av dosen, till exempel om behandlingen påbörjas med en dos på 300 mg 3 gånger dagligen, tolereras dock vanligtvis väl. Om läkemedlet tolereras väl kan den dagliga dosen ökas med 300 mg var 3-7:e dag tills effekten uppnås - vanligtvis upp till 1800 mg/dag. Klinisk erfarenhet visar dock att högre doser är effektiva hos vissa patienter - 3600 mg/dag och mer. Även om övervakning av läkemedlets serumkoncentration inte hjälper till att välja en effektiv dos, bestäms det ibland för att bedöma patientens följsamhet eller för andra indikationer. Intervallet för terapeutiska koncentrationer är från 2 till 10 mcg/ml. Tillägg av gabapentin kräver i allmänhet inte dosjusteringar av andra antiepileptika, även om dessa bör individualiseras. Farmakodynamiska interaktioner (t.ex. ökad yrsel när gabapentin läggs till karbamazepin eller ökad dåsighet när gabapentin kombineras med de flesta andra antiepileptika) uppstår ibland när gabapentin läggs till andra läkemedel, även om blodnivåerna av läkemedlen inte förändras. Frekvent övervakning av fullständiga blodstatus är i allmänhet inte nödvändig med gabapentin. Vissa läkare anser dock att det är användbart att regelbundet utföra fullständiga blodstatus och leverenzymtester.

Djurtoxikologiska studier har visat att gabapentin tolereras väl hos råttor vid akut administrering i doser upp till 8 g/kg och hos apor i doser upp till 1,25 g/kg. Hanmöss från Wistar som får gabapentin utvecklar tumörer i pankreatiska acinära celler som anses vara hyperplasi eller benigna. Dessa tumörer bidrar dock inte till dödlighet och verkar vara en artspecifik komplikation. Det finns inga bevis för att gabapentin ökar risken för pankreascancer hos människor.

Dosrelaterade biverkningar inkluderar dåsighet, ataxi, yrsel och trötthet. Mag-tarmproblem har rapporterats i vissa fall. I dubbelblinda, placebokontrollerade studier avbröt gabapentinbehandlade patienter studien i en andel som inte var signifikant högre (<5 %) än placebobehandlade patienter, vilket indikerar utmärkt tolerabilitet av läkemedlet.

Hittills har gabapentin använts i cirka 450 000 patientår. Även om det har förekommit enstaka rapporter om idiosynkratiska biverkningar, inklusive hudutslag och minskat antal blodkroppar, är allvarliga allergiska reaktioner extremt sällsynta. Säkerheten för detta läkemedel under graviditet är okänd. Sammantaget är gabapentin betydligt överlägset andra antiepileptiska läkemedel vad gäller tolerabilitet och säkerhet.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenyl-1,2,4-triazin - är ett annat nyligen introducerat antiepileptiskt läkemedel. Det utvecklades ursprungligen som en hämmare av folsyrasyntes, eftersom man trodde att denna effekt var förknippad med den antiepileptiska effekten av fenytoin och fenobarbital. Det har dock nu blivit tydligt att effekten på folsyrametabolismen inte är lamotrigins huvudsakliga verkningsmekanism.

Lamotrigin blockerar anfall inducerade av maximal elektrochock, aktivering av kindling och ljuskänsliga anfall hos försöksdjur. Det har också en effekt, om än relativt svag, på pentylentetrazol-inducerade anfall.

Lamotrigin blockerar ihållande högfrekvent neuronal urladdning på ett sätt som liknar fenytoin och karbamazepin. Denna effekt tros bero på en effekt på spänningsberoende natriumkanaler i neuroner och förlängning av cellens refraktärperiod. Lamotrigin hämmar också glutamatfrisättning, vilket tyder på en möjlig neurobeskyddande effekt av lamotrigin. Det verkar inte påverka kloridkanaler eller de GABAerga, dopaminerga, noradrenerga, muskarina eller adenosinsystemen i hjärnan.

Lamotrigin absorberas väl efter oral administrering (med eller utan mat). Dess biotillgänglighet är nära 100 %. Serumkoncentrationerna når sin topp 2–3 timmar efter administrering. Lamotrigin är till 55 % bundet till serumproteiner. Distributionsvolymen är 0,9–1,3 l/kg. Lamotrigin metaboliseras i levern, främst genom konjugering med glukuronsyra. Dess huvudmetabolit, 2-N-glukuronsyrakonjugatet, utsöndras i urinen. Elimineringen av lamotrigin är linjär med avseende på dos, vilket motsvarar första ordningens kinetik.

Även om lamotrigin endast har minimal effekt på serumnivåerna av andra antiepileptika, kan medel som förstärker eller hämmar leverenzymaktiviteten påverka läkemedlets metabolism avsevärt. När lamotrigin administreras ensamt är halveringstiden 24 timmar, men när det tas samtidigt med läkemedel som inducerar leverenzymer (t.ex. fenytoin, karbamazepin och fenobarbital) reduceras halveringstiden till 12 timmar. Däremot förlänger valproinsyra, en hämmare av leverns mikrosomala enzymsystem, halveringstiden för lamotrigin till 60 timmar. Frekvensen av lamotriginadministrering under dagen beror således på vilka läkemedel det kombineras med. Även om lamotrigin inducerar sin egen metabolism är det fortfarande oklart om detta har klinisk betydelse.

I USA introducerades lamotrigin i klinisk praxis 1994, men det hade använts i andra länder under en tid. Kliniska prövningar i USA har bekräftat lamotrigins effekt som adjuvans vid partiella och sekundärt generaliserade anfall. Tre stora studier har rapporterat en minskning av anfallsfrekvensen på mer än 50 % jämfört med baslinjen hos 20–30 % av patienterna. I genomsnitt minskade anfallsfrekvensen med 25–35 % med 300–500 mg/dag. Flera nya kliniska prövningar har visat att lamotrigin också kan användas som monoterapi. Små kliniska prövningar och klinisk erfarenhet tyder på att det kan vara effektivt inte bara vid partiella och sekundärt generaliserade anfall, utan även vid frånvaroanfall, myokloniska anfall, atoniska anfall och polymorfa anfall. En klinisk prövning har också visat att lamotrigin är effektivt vid Lennox-Gastauts syndrom. Även om läkemedlet främst används för partiella och sekundärt generaliserade anfall, anser vissa kliniker att det är ett användbart alternativ för behandlingsresistenta primära generaliserade anfall. Det finns enstaka rapporter om läkemedlets användning vid icke-epileptiska sjukdomar, inklusive kroniska smärtsyndrom, bipolär sjukdom, rörelsestörningar och neurodegenerativa sjukdomar. Effekten och säkerheten för lamotrigin vid dessa tillstånd har dock inte formellt bevisats.

Lamotrigin finns som tabletter på 25, 100, 150 och 200 mg. Vid monoterapi är den effektiva dosen vanligtvis 300–500 mg/dag. I kombination med valproinsyra, som kan fördubbla läkemedlets serumkoncentration, bör den nedre gränsen för det angivna intervallet följas vid val av dos. Den övre gränsen för dosintervallet har dock ännu inte definierats tydligt. I vissa fall förskrivs det i en dos på 1 g/dag eller till och med högre. Även om serumnivån av läkemedlet korrelerar dåligt med den terapeutiska eller toxiska effekten, visar erfarenheten att den bör hållas inom intervallet 2 till 10 mcg/ml (enligt andra data - från 2 till 20 mcg/ml).

Behandling med lamotrigin bör initieras gradvis för att undvika hudutslag. Tillverkaren rekommenderar att patienter över 16 år börjar behandlingen med en dos på 50 mg dagligen, och ökar dosen till 100 mg/dag efter 2 veckor. Denna dos bibehålls också i 2 veckor, varefter den ökas med 100 mg var 1-2 vecka till önskad nivå. Hudutslag kan uppstå om titreringen sker för snabb. Vid långsammare titrering initieras behandlingen med en dos på 25 mg, som tas i 1 vecka, och sedan ökas dosen med 25 mg varje vecka tills 100-200 mg/dag uppnås. Byt sedan till 100 mg tabletter och öka sedan dosen med 100 mg/dag varannan vecka tills önskad klinisk effekt uppnås. Om patienten tar valproinsyra samtidigt, påbörjas behandlingen med lamotrigin med en dos på 25 mg varannan dag, efter 2 veckor övergår man till ett dagligt intag på 25 mg, och efter ytterligare 2 veckor börjar man öka dosen ytterligare med 25–50 mg var 1–2 vecka tills den kliniska effekten uppnås. Under titreringsperioden av lamotrigindosen fortsätter man vanligtvis med samma dos av andra antiepileptika, och först efter att lamotrigindosen når den nedre gränsen för det effektiva dosintervallet (200–300 mg/dag) justeras dosen eller så sätts det andra läkemedlet ut. Vid monoterapi och i kombination med valproinsyra kan lamotrigin förskrivas en gång dagligen. I kombination med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat och andra läkemedel som inducerar levermikrosomala enzymer förskrivs lamotrigin två gånger dagligen.

Den huvudsakliga biverkningen med lamotrigin är hudutslag, vilket kan ta formen av ett enkelt morbilliformt eller makulopapulärt utslag eller mer utbredda och allvarliga lesioner såsom erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av hudkomplikationer hos vuxna 10 % (5 % i placebogruppen). Det bör noteras att denna andel överensstämmer med den som observerats i vissa kliniska prövningar av karbamazepin och fenytoin. En nyligen utfärdad varning har utfärdats om risken för allvarliga hudkomplikationer hos barn, som kan vara mer känsliga för effekterna av lamotrigin. Detta kan inkludera Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys. I flera små kliniska prövningar var incidensen av allvarliga hudkomplikationer så hög som 1 av 40 barn och 1 av 200 i gruppen som helhet. Innan läkemedlet förskrivs till barn under 16 år bör patienter och deras anhöriga därför varnas om risken för hudutslag, efter att ha fått deras informerade samtycke till att använda läkemedlet. Risken för utslag ökar vid användning av lamotrigin i kombination med valproinsyra. Hos vuxna beror sannolikheten för att utveckla utslag på dosökningstakten, ibland försvinner de med en minskning av dosen och efterföljande långsammare titrering av dosen.

De huvudsakliga dosberoende toxiska effekterna av lamotrigin är relaterade till CNS-dysfunktion och inkluderar ataxi, ackommodationsstörning, yrsel, förvirring och trötthet. Illamående och kräkningar har också rapporterats ibland. I studier som utvärderat effekten av att lägga till lamotrigin till tidigare tagna antiepileptika, måste läkemedlet sättas ut hos 10 % av försökspersonerna (med placebo var denna siffra 8 %). I monoterapistudier i Europa tolererades läkemedlet väl, med hudutslag som den enda relativt vanliga signifikanta biverkningen. Hematologiska och hepatotoxiska komplikationer med lamotrigin är sällsynta. Andra biverkningar, som vanligtvis är sällsynta, inkluderar delirium, vanföreställningar, koreoatetos, förändringar i libido och sexuell funktion samt en paradoxal ökning av anfallsfrekvensen. I toxikologiska studier orsakade lamotrigin hjärtarytmier hos hundar, förmodligen på grund av N-2-metylkonjugatet, som inte bildas hos människor. Även om det finns isolerade rapporter om hjärtarytmier hos människor, är incidensen av denna komplikation låg.

Lamotrigin finns som tabletter på 25, 100, 150 och 200 mg samt tuggtabletter på 5 och 25 mg. Läkemedlet finns inte i lösning. Även om lamotrigin inte är officiellt godkänt för användning hos personer under 16 år i USA (förutom vid Lennox-Gastauts syndrom), används det i denna åldersgrupp i andra länder. Hos barn som tar leverenzyminducerare utan valproinsyra bör lamotriginbehandling initieras med en dos på 2 mg/kg/dag. Efter två veckor ökas den till 5 mg/kg/dag, och efter ytterligare två veckor ökas dosen med 2–3 mg/kg/dag var 1–2 vecka tills den kliniska effekten uppnås. Underhållsdosen varierar vanligtvis från 5 till 15 mg/kg/dag. Vid monoterapi rekommenderas 0,5 mg/kg/dag under de första två veckorna, därefter 1 mg/kg/dag i ytterligare två veckor, varefter dosen gradvis ökas till 2–10 mg/kg/dag. I kombination med valproinsyra bör lamotriginbehandling hos barn påbörjas med en dos på 0,2 mg/kg/dag (två veckor), därefter ökas dosen till 0,5 mg/kg/dag, vilket också förskrivs i två veckor, varefter dosen ökas med 0,5–1 mg/kg/dag var 1–2 vecka tills klinisk effekt uppnås. Underhållsdosen är vanligtvis från 1 till 15 mg/kg/dag. Den dagliga dosen delas vanligtvis upp i två doser.

Topiramat

Topiramat - 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletylbensen)-beta-0-fruktopyrazonsulfamat - har en kemisk struktur som skiljer sig avsevärt från andra antiepileptiska läkemedel. Det utvecklades av RW Johnson Pharmaceutical Research Institute i samarbete med Epilepsy Branch vid National Institutes of Health (USA). Topiramat används för partiella och sekundärt generaliserade anfall, men har potential att användas vid ett bredare spektrum av anfall. I vissa fall kan dess användning vara begränsad på grund av risken för negativa effekter på kognitiv funktion.

Topiramat är aktivt mot anfall inducerade av maximal elektrisk stöt hos råttor och, i mindre utsträckning, mot anfall inducerade av pentylentetrazol, bikukullin eller pikrotoxin. Även om topiramat hämmar kolsyraanhydras, verkar denna effekt inte vara den primära mekanismen för dess antiepileptiska verkan. Viktigare är dess förmåga att öka GABA-receptormedierat kloridinflöde och att blockera AMPA-subtypen av glutamatreceptorer i hjärnan.

Topiramat absorberas väl efter oral administrering (med eller utan mat). Maximal serumkoncentration uppnås 2–4 timmar efter administrering. Cirka 15 % av läkemedlet binds till serumproteiner. Endast en liten mängd topiramat metaboliseras i levern, medan cirka 80 % av läkemedlet utsöndras oförändrat i urinen. Eftersom halveringstiden är 18–24 timmar måste läkemedlet tas två gånger dagligen. Intervallet för terapeutiska blodkoncentrationer av läkemedlet har ännu inte fastställts. Fenytoin och karbamazepin ökar läkemedlets clearance och minskar därför dess serumkoncentration. Topiramat ökar i sin tur koncentrationen av fenytoin och karbamazepin med cirka 20 %, men minskar nivån av östrogener i blodet.

Topiramat har studerats främst som behandling för partiella och sekundärt generaliserade anfall. Tre multicenter, dubbelblinda, kontrollerade studier har genomförts med topiramat som tillägg till befintliga antiepileptika och med flexibel dosering från 20 till 1000 mg/dag. Andra studier har testat topiramat i doser upp till 1600 mg/dag. Resultaten visar att läkemedlets effekt inte ökar signifikant med doser över 400 mg/dag, i motsats till gabapentin och lamotrigin, som har testats i doser betydligt lägre än de som anses optimala i klinisk praxis. Vid doser över 400 mg/dag kan topiramat orsaka allvarliga biverkningar såsom förvirring eller talfördröjning, men förstärker inte effekten ytterligare. Det finns naturligtvis undantag från denna regel.

Små kliniska prövningar och isolerade kliniska observationer visar att topiramat har ett brett spektrum av antiepileptisk aktivitet och kan vara effektivt vid frånvaro, atoniska, myokloniska och toniska anfall. Läkemedlets effektivitet vid dessa typer av epilepsi bör dock bevisas i kontrollerade kliniska prövningar. På senare år har topiramat visat sig vara effektivt hos barn med infantila spasmer och Lennox-Gastaut syndrom, som är resistenta mot andra antiepileptiska läkemedel.

Tillverkaren rekommenderar att topiramatbehandling påbörjas med en dos på 50 mg två gånger dagligen. Många läkare tror dock att en för snabb dosökning kan leda till kognitiv försämring. Därför påbörjas behandlingen ofta med en dos på 25 mg/dag, varefter den dagliga dosen ökas med 25 mg varannan vecka. Hos vissa vuxna har läkemedlet en terapeutisk effekt vid en dos på 100 mg/dag, men det är oftast effektivt vid doser på 200 till 400 mg/dag. Den dagliga dosen bör delas upp i 2 doser. Under dessa förhållanden noterar cirka 40-50 % av patienterna med behandlingsresistenta anfall en minskning av anfallsfrekvensen på mer än 50 % jämfört med utgångsvärdet. Det antas att topiramat också kan vara effektivt som monoterapi, men kliniska prövningar som undersöker denna möjlighet har ännu inte slutförts.

Topiramats biverkningar är främst relaterade till dess effekt på det centrala nervsystemet. De inkluderar förvirring, dåsighet, ataxi, yrsel och huvudvärk. Risken för biverkningar är högre vid användning av flera läkemedel och vid snabb titrering av dosen. Incidensen av kognitiv nedsättning med topiramat når 30 %. Dessa inkluderar långsamhet i tanke och tal, minnesförlust, försämrad talförståelse, desorientering och andra symtom. Dessa symtom kan minska med tiden eller vid dosminskning.

Det har förekommit enstaka rapporter om gastrointestinala dysfunktioner, hudutslag, urolithiasis och allvarliga psykiatriska komplikationer i samband med topiramat. Topiramat kan inte anses säkert under graviditet. Det har visat sig orsaka vissa fostermissbildningar hos försöksdjur.

Topiramat finns i tabletter om 25, 100 och 200 mg. Läkemedlet framställs inte i lösning.

Bensodiazepiner

De bensodiazepiner som oftast används för att behandla epileptiska anfall inkluderar diazepam, klonazepam, lorazepam och klorazepat. Fördelen med dessa läkemedel är deras snabba verkan, vilket inte kräver laddningsdoser (chockdoser). Diazepam och lorazepam för parenteral (intravenös) administrering är de läkemedel som föredras vid status epilepticus. Bensodiazepiner används vanligtvis inte för långvarig antiepileptisk behandling, eftersom deras effektivitet minskar efter flera veckors användning, vilket kräver att dosen ökas för att bibehålla effekten. Långvarig användning av bensodiazepiner är dock ibland nödvändig vid atoniska, myokloniska eller anfall som är resistenta mot andra behandlingsmetoder, när det inte finns några alternativ. Boosterdos av bensodiazepiner i 1-2 dagar kan vara användbar under perioder med en kraftig ökning av anfallsfrekvensen. Denna metod används också när det är känt att ett anfall kan följas av ett andra anfall snabbt eller under menstruation. Det vanliga antiepileptiska läkemedlet som används är diazepam, 2–5 mg var 4–6:e timme. Klonazepam ges vanligtvis 0,5–2 mg oralt 3 gånger dagligen. Lorazepam kan ges 0,5–1,0 mg, upprepas vid behov, tills anfallen är under kontroll. Den dagliga dosen kan vara så hög som 4 mg/dag.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin har nyligen fått officiell status i USA som ett läkemedel för behandling av partiella och sekundärt generaliserade anfall och liknar i sin verkningsprofil fenytoin, karbamazepin och gabapentin. Det verkar vara ineffektivt vid absens och myokloniska anfall. Cirka 20–30 % av patienter som är resistenta mot andra antiepileptiska läkemedel svarar på tiagabin. Läkemedlet tolereras väl. Det finns endast enstaka rapporter om dåsighet, nedsatt tänkande och yrsel. Det finns också rapporter om ökad anfallsfrekvens på grund av tiagabinanvändning och några få allvarliga psykiatriska komplikationer, men det är oklart om dessa fenomen är relaterade till tiagabinanvändning eller förklaras av svårighetsgraden av den underliggande sjukdomen. Den korta halveringstiden kräver att läkemedlet administreras 3–4 gånger dagligen. Behandlingen påbörjas med en dos på 4 mg/dag. Därefter ökas den varje vecka med 4–8 mg tills effekten uppnås, upp till maximalt 56 mg/dag.

Vigabatrin

Även om vigabatrin, en strukturell analog till GABA, har använts i europeiska länder sedan 1989, var det inte förrän 1997 som det fick FDA-godkännande för användning i USA. Vigabatrin verkar vara mest effektivt vid partiella och sekundärt generaliserade anfall, men används också ofta vid flera andra epileptiska syndrom, såsom hos barn med infantila spasmer som inte kontrolleras av andra läkemedel. Vigabatrin används oftast som tilläggsläkemedel hos patienter med refraktära partiella anfall; det är effektivt hos 40–50 % av sådana patienter. Sammantaget tolereras det bättre än många andra antiepileptiska läkemedel.

Biverkningar av vigabatrin inkluderar yrsel, ostadighet vid gång, dåsighet och försämrat tänkande och minne, även om biverkningarna i allmänhet är mindre allvarliga än för många mer traditionella läkemedel. En liten andel patienter utvecklar depression och andra allvarliga psykiatriska komplikationer, som går tillbaka när läkemedlet sätts ut. Synfältsdefekter, möjligen orsakade av skador på synnerverna eller näthinnan, förekommer hos vissa patienter som tar vigabatrin och kan vara irreversibla. Registreringen av läkemedlet i USA försenades på grund av toxikologiska data hos djur som visade att läkemedlet orsakar myelinödem i hjärnan. Även om detta har observerats med höga doser av läkemedlet hos råttor och hundar, och eventuellt hos apor, har ingen liknande komplikation observerats hos människor. Effekten är reversibel och kan detekteras med magnetisk resonanstomografi och studier av framkallade potentiella effekter. Den kliniska erfarenheten av läkemedlet uppskattas till mer än 200 000 patientår, men det har inte förekommit några fall av myelinskada. Behandlingen börjar med en dos på 500 mg 2 gånger per dag, sedan ökas den under flera veckor tills effekten uppnås. I de flesta fall är den effektiva dosen 2000–3000 mg/dag (i 2 doser).

Andra läkemedel för behandling av epilepsi

Flera andra antiepileptiska läkemedel genomgår för närvarande kliniska prövningar, inklusive zonisamid, remacemid, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamid, ganaxalon och stiripentol. Det är osannolikt att alla dessa läkemedel kommer att introduceras i bred praxis, eftersom alla nya läkemedel måste uppvisa uppenbara fördelar vad gäller effekt, säkerhet, tolerabilitet, användarvänlighet och kostnad jämfört med läkemedel som används idag.

Även om inget av de nyligen tillgängliga läkemedlen erbjuder betydande fördelar jämfört med mer traditionella medel, har patienter med epilepsi nu ett bredare utbud av läkemedelsbehandlingsalternativ än de hade för 5–10 år sedan. I takt med att den kliniska erfarenheten av dessa läkemedel ökar kommer säkrare och mer effektiva behandlingsregimer för epilepsi att utvecklas.