Amyloidos i levern

Amyloidos är vanligtvis en systemisk, allmän patologi som kännetecknas av ackumulering av amyloid (ett specifikt glykoprotein) i vävnader och efterföljande störning av normal organfunktion. Leveramyloidos är mycket mindre vanligt än njur och mjälte [1] men åtföljer nästan alltid systemisk skada på kroppen. Ingen av de befintliga avbildningsteknikerna kan specifikt visa närvaron av amyloid. Även när de misstänks kliniskt och radiologiskt beror diagnosen amyloidos på vävnadsbiopsi för att bekräfta närvaron av amyloidavlagringar. [3] Behandling är komplex, omfattande och inkluderar immunsuppressiva och symtomatiska åtgärder. I svåra fall kan levertransplantation krävas.

Epidemiologi

Framgången för behandlingen beror direkt på den snabba diagnosen av sjukdomen, vilket orsakar bildning av ett protein-polysackaridkomplex (amyloid) i olika organ och levern. Som praxis visar är amyloidos svårt att anta eller misstänka, även om det är möjligt att identifiera och bekräfta det. Faktum är att i mer än 80% av okända fall är sjukdomen kliniskt maskerad av leverpatologi. Den mest effektiva diagnostiska metoden är biopsi.

Leveramyloidos är ett sällsyntare problem jämfört med njuramyloidos. Samtidigt åtföljs alla fall av leverlesioner av lesioner av andra organ. Oftast påverkar patologin främst strukturella delar av levertriaden, som bestämmer minimum och ospecificitet av symptomatologi. Klinisk och morfologisk bild av hepatocellulär brist och portalhypertoni manifesteras i diffus och intralobulär typ av patologi.

En leverbiopsi är motiverad när hepatomegali är närvarande utan tidigare leversymtom och i frånvaro av nefrotiskt syndrom.

Diffus levern som involveras ses i cirka 25% av fallen, och hos 75% av patienterna påverkas endast portalområdena.

Primär amyloidos påverkar levern i 90% av fallen, medan sekundär amyloidos påverkar levern i endast 47% av fallen.

Isolerat leverengagemang är extremt sällsynt. Njurar (cirka 93%av fallen), mjälte (72%), hjärta (57%), bukspottkörtel (36%), binjurar (29%), tarmar och lungor (21%vardera) påverkas vanligtvis synkront.

Kvinnor får sjukdomen nästan dubbelt så ofta som män. Den genomsnittliga livslängden för amyloidospatienter är 52-64 år.

Orsaker hepatisk amyloidos

Amyloidos fortsätter med bildning och ackumulering av ett komplex polysackarid-proteinkomplex - amyloid - i levervävnaden. Problemet med förekomsten av den primära lesionen hittills studeras otillräckligt. När det gäller sekundär patologi är dess utseende vanligtvis förknippat med sådana sjukdomar:

• Kroniska infektionsprocesser (tuberkulos, syfilis, aktinomykos);
• Purulenta inflammatoriska processer (mikrobiell endokardit, osteomyelit, bronkiektatisk sjukdom, etc.);
• Maligna sjukdomar (leukemi, visceral cancer, lymfogranulomatos).

Den reaktiva formen av amyloidos finns hos patienter med samtidig ateroskleros, reumatologiska sjukdomar (Bechterews sjukdom, reumatoid artrit), psoriasis, kroniska inflammatoriska processer och multisystemprocesser (inklusive sarkoidos). De viktigaste riskfaktorerna: ärftlig predisposition, cellulära immunitetsstörningar, hyperglobulinemi.

Patogenes

Det finns ett antal antaganden om ursprunget till leveramyloidos. De flesta specialister följer versionen av dysproteinos, sjukdomens immunologiska och mutationella karaktär, liksom lokal cellulär genesis. Versionen av cellulär genesis inkluderar förändringar i reaktioner som arbetar på cellnivå (bildning av fibrillära prekursorer av amyloid genom ett komplex av makrofager), även om amyloid bildas och ackumuleras utanför cellstrukturerna.

Versionen av dysproteinos är baserad på det faktum att amyloid är en produkt av felaktig proteinmetabolism. Den grundläggande patogenetiska kopplingen av problemet ligger i dysproteinemi och hyperfibrinogenemi, vilket leder till ackumulering av grovt spridda protein och paraproteinfraktioner i plasma.

Enligt den immunologiska versionen orsakas amyloidbildning av antigen-antikroppsreaktion, där vävnadsförfallsprodukter eller främmande proteiner fungerar som antigener. Amyloidansamling finns huvudsakligen i området för antikroppsbildning och överdriven närvaro av antigener.

De mest troliga versionerna som forskare betraktar mutationsteorin, som tar hänsyn till en mängd mutagena faktorer som kan leda till avvikelser i proteinsyntes.

Amyloid är ett komplext hypoprotein som består av kula- och fibrillära proteiner i kombination med polysackarider. Amyloidansamlingar påverkar intima och adventiti i det vaskulära nätverket, stroma av parenkymatiska organ, strukturen för körtlar, etc. Amyloidansamlingar orsakar inte funktionsskador. Små ansamlingar orsakar inte funktionella störningar, men med intensiv amyloid närvaro av levern ökar volymen, förändrar organets utseende, en brist på funktion.

Leveramyloidos kännetecknas av avsättning av amyloidfibriller i utrymmet av dysse, som vanligtvis börjar i det periportala området, även om det ibland är centrilobulärt och kan också avsätta i levervaskulaturen. [4], [5] I svåra fall leder amyloidavsättning till tryckatrofi av hepatocyter, vilket förhindrar passage av gall, vilket resulterar i kolestas, eller kan blockera sinusoiderna, vilket resulterar i portalhypertoni. [6], [7], [8]

Symtom hepatisk amyloidos

Den kliniska bilden i leveramyloidos är mångfaldig, beror på intensiteten av amyloidansamling, på dess biokemiska egenskaper, varaktigheten av den patologiska processen, graden av organskador och kränkning av deras funktionella tillstånd.

I det latenta stadiet av amyloidos, när amyloidansamlingar i levern endast kan detekteras genom mikroskopisk undersökning, är de första tecknen på sjukdomen frånvarande. Med vidareutveckling och ökande funktionellt underskott av organet fortskrider symptomatologin.

Levern förtjockas gradvis, förstoras. Palpationsmetoden kan palperas förändras, men smidiga och smärtfria gränser i organet. Sällan åtföljs patologi av smärta i det subkostala området på höger sida, dyspepsi, utvidgning av mjälten, gulning av huden, slemhinnor och sklerare, hemorragiskt syndrom.

De mest karakteristiska symtomen i leveramyloidos: [9], [10]

• Amyloidansamling i levern orsakar hepatomegali hos 33-92% av patienterna;
• Mild gulsot
• Portalhypertoni;
• Måttlig till svår kolestas.

Eftersom amyloidos mycket sällan påverkar endast ett organ, är ytterligare symptomatologi vanligtvis närvarande:

• När njurskador utvecklar nefrotiskt syndrom och arteriell hypertoni med ytterligare njursvikt, ödem, ibland njurens trombos, leukocyturi, hematuri, hypoproteinemi, azotemi och så vidare;
• När hjärtat påverkas utvecklas ett tillstånd som liknar restriktiv kardiomyopati (rytmstörningar, kardiomegali, ökande hjärtunderskott, svaghet och dyspné, ödem, mindre ofta - vätskansamling i abdominal och pleuralhålighet, perikardit);
• Om matsmältningskanalen påverkas kan makroglossia, svaghet och esophageal peristaltis, illamående och halsbränna, förstoppning eller diarré, etc. uppstå;
• När bukspottkörteln påverkas finns symtomen på kronisk pankreatit;
• Om den muskuloskeletala mekanismen är involverad, symmetrisk polyartrit, karpaltunnelsyndrom, utvecklas myopatier, och om nervsystemet påverkas finns polyneuropatier, förlamning, ortostatiskt lågt blodtryck, ökad svettning, demens.

Om den patologiska reaktionen sprids på huden visas många vaxartade plack i ansiktet, nacken, hudveckarna. Bilden av neurodermatit, röd skivefeber, sklerodermi är möjlig.

Kombinationen av flera amyloidskador och olika symtomatologier gör identifieringen av leveramyloidos mycket svårare och kräver en omfattande och fullständig diagnos.

Formulär

Enligt WHO-klassificeringen kännetecknas fem typer av amyloidos:

• Al (primär);
• Aa (sekundär);
• Attr (ärftliga och senil systemiska);
• Ap2M (hos patienter på hemodialys);
• AIAPP (hos patienter med insulinoberoende diabetes mellitus);
• AB (för Alzheimers sjukdom);
• AANF (Senile Atrial Amyloidosis).

Det finns en lokal amyloidos i levern, men oftare är det en systemisk lesion, där den patologiska processen också involverar njurar, hjärta, mjälte, nervsystem samt andra organ och vävnader.

Komplikationer och konsekvenser

Systemisk amyloidos leder gradvis till utvecklingen av akuta patologiska processer som i sin tur kan leda till döden. Bland de vanligaste och livshotande komplikationerna är följande:

• Ofta smittsamma (bakteriella, virala) patologier, inklusive pneumonier, pyelonefrit, glomerulonefrit;
• Kronisk lever- och njursvikt;
• Kronisk hjärtsvikt (kan föregå hjärtinfarkt);
• Hemorragiska slag.

Venös trombos inträffar som ett resultat av ackumulering och avsättning av proteiner på de venösa väggarna. Lumen från de drabbade kärlen smalnar, organsvikt utvecklas. Med tiden, mot bakgrund av långvarig hyperproteinemi, kan kärlet helt stänga av. Någon av komplikationerna kan leda till ett ogynnsamt resultat - död.

Diagnostik hepatisk amyloidos

Om leveramyloidos misstänks genomförs diagnostiska åtgärder efter obligatoriska samråd, både gastroenterolog och terapeut och reumatolog, kardiolog, hudläkare, neurolog, urolog. Det är viktigt att utvärdera data från anames och kliniska manifestationer, att genomföra ett omfattande laboratorium och instrumental diagnostik.

Testerna inkluderar nödvändigtvis urin och blodundersökning. Vid leveramyloidos finns ofta en kombination av leukocyturi med proteinuri och cylindruri, och hypoproteinemi - med hyperlipidemi, anemi, hyponatremi och hypokalcemi, reducerat blodplättantal. Paraproteiner detekteras i urin- och serumelektrofores.

Instrumental diagnostik inkluderar:

• EKG, ECHO;
• Abdominal ultraljud;
• Röntgenstrålar i magen, matstrupen;
• Irrigografi, röntgenstrålar;
• Endoskopi.

Radiologiska fynd av leveramyloidos i lever inkluderar ospecifik hepatomegali, ökad ekogenicitet vid ultraljud eller densitet vid datortomografi (CT) och ökad T1-signalintensitet vid magnetisk resonansavbildning (MRI). [12] Scintigraphy med TC-99M-relaterade indikatorer visar heterogent upptag, men det är ospecifikt. [13], [14] GC har visat sig öka leverstyvheten uppmätt med elastografi; [15], [16], [17] Men det finns få fallrapporter. Magnetisk resonanselastografi (MRE) är för närvarande den mest exakta icke-invasiva metoden för att upptäcka och stegleverfibros, [18], [19] MRE är användbart för att upptäcka progression, svar på behandling och förutsäga levernedbrytning hos patienter med leverfibros. [20]

Amyloidos av levern på ultraljud är svår att bestämma: en utvidgning av organet bestäms, med den mest specifika hepatomegalin som överstiger 15 cm. Under kontroll av ultraljud utförs en biopsi, vilket blir en bestämmande indikator för diagnos. Med hjälp av en speciell nål tas en liten mängd levervävnad, sedan är den färgad med ett speciellt färgämne och undersöks under ett mikroskop, vilket gör att du direkt kan se amyloidavlagringar.

En definitiv diagnos görs först efter detektion av amyloidfibriller i vävnaden i levern och andra organ. Den genetiskt bestämda typen av amyloidos bestäms genom noggrann genetisk medicinsk undersökning av stamtavlan.

Differentiell diagnos

Amyloidos bör misstänkas hos alla patienter med en kombination av njurproteinuri, restriktiv kardiomyopati, autonom eller perifer neuropati och hepatomyelia, även i frånvaro av monoklonalt paraprotein. Att verifiera typen av amyloidos är mycket viktigt eftersom behandlingen av lesioner av olika etiologier är mycket annorlunda.

Histologisk diagnos involverar färgning med Kongo-röd följt av mikroskopisk undersökning i polariserande ljus. Det är tillrådligt att biopsi flera vävnadsprover på en gång. Om resultatet av färgning blir positivt utförs immunohistokemisk analys med användning av monoklonala antikroppar mot prekursorproteiner för att identifiera typen av amyloid.

DNA-analys utförs för att skilja mellan primär amyloidos och olika variationer av genetiskt bestämd amyloidos. Amyloidfibriller kan isoleras från biopsiprover och sekesteras till individuella aminosyror.

Ytterligare studier för att bestämma plasmacelldyscrasia:

• Elektrofores av serumproteiner i blod och urin;
• Immunoanalys för fria ljuskedjor;
• Immunofixation (immunblotting) av serumproteiner;
• Benmärgsaspiration och trepanobiopsi.

Diagnos av leveramyloidos är en lång och arbetsintensiv process, som kräver ökad uppmärksamhet hos specialister och kvalitetsutrustning hos kliniker och laboratorier.

Behandling hepatisk amyloidos

Behandlingsåtgärder syftar till att minska koncentrationen av befintliga amyloidproteiner i blodet (eliminerar orsaken till amyloidos) och stödja adekvat leverfunktion.

Sekundär amyloidos kräver blockering av den inflammatoriska processen (i kronisk infektiös och autoimmuna patologier). Vid autoimmuna sjukdomar rekommenderas användningen av cytostatik. För att eliminera kroniska infektiösa processer avlägsnas ofta området för inflammation. Ofta kan detta tillvägagångssätt stoppa ytterligare utveckling av amyloidos och förbättra leverfunktionen.

Primär amyloidos kräver användning av kemopreventiva läkemedel och ibland benmärgstransplantation.

Nuvarande riktlinjer rekommenderar kombinationen av cyklofosfamid, bortezomib, dexametason (Cybin) och daratumumab som första linjeterapi hos patienter som nyligen diagnostiserats med AL.

Bortezomib är en proteasominhibitor. Proteasomer är involverade i att minska proteotoxicitet och reglera proteiner som kontrollerar cellulär progression och apoptos. Plasmaceller som genererar amyloid är särskilt känsliga för proteasominhibering eftersom de förlitar sig på proteasomen för att minska de toxiska effekterna av ljuskedjor och förhindra apoptos.

Daratumumumab är en monoklonal antikropp (MAb) som binder till CD38, ett transmembranglykoprotein uttryckt på ytan av plasmaceller, vilket inducerar apoptos. Det är det enda läkemedlet som är specifikt godkänt för behandling av Al-amyloidos när det används med Cybin. Effekten av cybin-daratumumum är mycket hög, med 78% av patienterna som uppnår ett signifikant hematologiskt svar (definierat som ett fullständigt svar eller mycket bra partiellt svar). Medianöverlevnad i den lilla gruppen patienter som fick cybin (n = 15) var 655 dagar jämfört med 178 dagar för patienter som fick annan melphalan-dexametasonbaserad behandling (n = 10). 4

Dessa terapier har emellertid många biverkningar, inklusive kardiotoxicitet, vilket leder till behovet av dosreduktion eller suspension av behandlingen och användningen av andra mindre effektiva men mer tolerbara terapeutiska strategier.

Isatuximab, en monoklonal antikropp mot CD38 som liknar daratumumab, studeras för behandling av plasmacelldyscrasia underliggande Al.

Tre monoklonala antikroppar Birtamimab, CAEL-101 och AT-03 studeras för närvarande för avlägsnande av amyloidfibriller från sjuka organ. Resultaten av dessa studier kommer att kunna erbjuda direkta bevis för hypotesen att genom att ta bort lätta kedjedepositionsfibriller från organ är det en förbättring av organfunktionen. [21]

För att stödja leverfunktion föreskrivs läkemedel baserade på urso-deoxycholsyra (exempel - Ursosan). Urso-deoxycholic acid hjälper till att stabilisera cellmembran, minskar den negativa effekten av toxiska fettsyror i gallstasis som provoceras av amyloidavlagringar och hjälper till att återställa normalt gallutflöde.

Dessutom inkluderar symptomatisk terapi och stöd för funktionen av andra vitala strukturer såsom nervsystemet, hjärta, njurar, etc. Stödjande terapi för patienter med leveramyloidos olika kliniska aspekter, inklusive behandling av hjärtsvikt, arytmier, ledningsstörningar, tromboembolism och den samtidigt närvaron av aortisk stenos.

Andra behandlingar beror på typen av amyloidos och vilka delar av kroppen som påverkas. Behandlingar kan inkludera: [22]

• Läkemedel som lindrar symtom, såsom smärtstillande medel, illamående läkemedel eller läkemedel som minskar svullnad (diuretika);
• Mediciner för att minska amyloid;
• Njurdialys;
• Levertransplantation.

Levern producerar 95% av TTR (transthyretin, ett protein involverat i tyroxin (T4) transport och retinolbindande protein. Transthyretin är huvudsakligen syntetiserat i levern och är rik på beta-strängar som tenderar att aggregera i olagliga amyloidfibriler) mätas i serumet. Därför har levertransplantation historiskt (sedan 1990) föreslagits som första linjeterapi för att eliminera den viktigaste källan till amyloidogen TTR hos patienter med den familjära formen (ATTRV), medan det inte indikeras i Attr-WT-formen. Levertransplantation av unga patienter i de tidiga stadierna av sjukdomen är förknippad med en hög 20-årig överlevnad. Levertransplantation verkar vara mer effektiv i vissa mutationer och mindre effektiva hos andra, såsom V122I (associerad med kardiomyopati). Kombinerad lever- och hjärttransplantation är också möjlig hos unga Attrv-patienter med kardiomyopati, och litteraturdata om en liten grupp patienter tyder på att denna kombination har en bättre prognos än hjärttransplantation ensam.

Patienter med leveramyloidos är kontraindicerade med hjärtglykosider och kalciumantagonister såsom diltiazem eller verapamil, som kan ackumuleras i amyloid. ACE-hämmare och beta-adrenoblockers används med försiktighet.

I ortostatisk hypotension förskrivs mineralokortikoider eller glukokortikosteroider med hänsyn till att de kan orsaka dekompensation av hjärtsvikt. Den alfa-adrenomimetiska midodrinen (gutron) används också med försiktighet.

Antikonvulsiva medel och antidepressiva medel är lämpliga i neuropatier.

I vissa fall av leveramyloidos måste läkare överväga transplantation av organet.

Förebyggande

På grund av bristen på information om patogenesen av leveramyloidos kan specialister inte utveckla ett specifikt förebyggande av sjukdomen. Därför reduceras de viktigaste ansträngningarna till snabb upptäckt och behandling av kroniska patologier som kan provocera utvecklingen av störningen. Om det finns fall av amyloidos av lokalisering i familjen, rekommenderas det att systematiskt besöka läkare för dispensaryundersökningar.

I allmänhet reduceras förebyggande åtgärder till snabb eliminering av infektionssjukdomar, särskilt de som tenderar att förvandlas till en kronisk process. Det handlar om att förhindra utveckling av tuberkulos, lunginfektioner osv. Det är viktigt att snabb upptäckt och adekvat behandling av streptokockinfektioner, som kan bli orsaken till kroniska former av autoimmuna inflammatoriska processer. Vi pratar om Scarlatina, Streptococcal Tonsillitis, etc.

Om patienten redan har en autoimmun sjukdom, bör han systematiskt rådfråga en läkare, observera aktiviteten i patologin, tillämpa de nödvändiga medicinerna som föreskrivs av läkaren, justera doser enligt indikationer.

Prognos

Prognosen för patienter med leveramyloidos är ogynnsam. Sjukdomen ökar långsamt men kontinuerligt, vilket så småningom orsakar dysfunktion av de drabbade organen och det dödliga resultatet - särskilt på grund av organsvikt.

Patienter med systemisk patologi dör främst till följd av utvecklingen av kronisk njursvikt, även om hemodialys i vissa fall eller kontinuerlig ambulant peritoneal dialys förbättrar prognosen för sådana patienter. Överlevnadshastigheten för patienter på hemodialys, oavsett typ, kan jämföras med den hos personer med andra systemiska patologier och diabetes mellitus.

Den huvudsakliga dödsorsaken under hemodialys är utvecklingen av komplikationer från hjärt-kärlsystemet.

Levertransplantation har länge betraktats som en av de viktigaste metoderna för behandling av sjukdomen, och de mest optimistiska överlevnadsnivåerna observeras hos patienter vars ålder inte överstiger 50 år (förutsatt att den patologiska processen är kortlivad och kroppsmassindexet är normalt). Patienter med leveramyloidos i kombination med perifer neuropati har något sämre prognos.