Patogenes av lymfostyocytos

Den ärftliga natur primära hemofagocyterande lymfohistiocytos redan postulerade i tidiga studier. Högfrekventa inavel i familjer med hemofagocyterande lymfohistiocytos, flera Puig sjukdom vatten generation under normala föräldrar påbjuder axel och autosomalt recessiv läge arv, men bara med utvecklingen av moderna metoder för genetisk analys delvis avkoda genesis familj hemofagocyterande lymfohistiocytos (SGLG).

De första försöken att lokalisera den genetiska defekten gjordes i början av 90-talet baserat på kopplingsanalys av polymorfa markörer associerade med gener involverade i regleringen av aktivering av T-lymfocyter och makrofager. Data för detta arbete tillåtas att utesluta från listan av kandidater sådana gener som STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. 1999 som ett resultat av analysen av hundratals polymorfa markörer i kopplingen mer än tjugo familjer med familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos har identifierat två betydande locus: 9q21.3-22 och 10qHl-22. 9q21.3-22 locus har kartlagts i analysen av de fyra pakistanska familjer, men i studien av patienter med andra etniciteter, har inblandningen av denna locus inte registrerats, vilket tyder på en möjlig "grundareffekt"; kandidatgener som finns i detta område har inte identifierats hittills. Genom att indirekt uppskattade frekvensen 9q21.3-22-associerad hemofagocyterande lymfohistiocytos inte är mer än 10% av alla patienter Locus 10q21-22 har identifierats i analysen av 17 familjer av olika etniska ursprung. Vid första analys, ingen av generna i denna region, inte verkar självklar kandidat för en ledande roll i utvecklingen av hemofagocyterande lymfohistiocytos dock direkt sekvensanalys av perforin genen ligger i 10q21, hos patienter med 10q21-22 associerade hemofagocyterande lymfohistiocytos familjen avslöjade och nonsensmutationer missenc vo andra och tredje exonerna av genen. Patogen roll av perforin mutation bekräftades genom frånvaron av proteinuttryck i cytotoxiska celler från patienter med PRF1-HLH och en kraftig nedgång i deras cytotoxiska aktivitet. Identifierade 20 olika mutationer av perforin, är majoriteten av som förknippas med den klassiska fenotypen hemofagocyterande lymfohistiocytos, men det PRFl-HLH på utveckling av kommunikation i en ålder av 22 och 25 år, vilket tyder på ett brett spektrum av kliniska manifestationer av denna genetiska defekt. Betydelsen av valet av denna mutation är associerad med förmågan att utesluta en potentiell sjukdomsrelaterade donatorer för allogen benmärgstransplantation (liknande tragiska fall beskrivs), med möjlighet till prenatal diagnos. Enligt olika uppskattningar är perforin mutationshastighet hos patienter med hemofagocyterande lymfohistiocytos ca 30%. I 2003, utöver mutationer i gener en perforin (PRF1), vilka bestämmer den version av hemofagocyterande lymfohistiocytos kallas FHL2. Feldmann J. Et al. Mutationer har beskrivits i Munc13-4 genen (UNC13D), 10 patienter med perforin-lozitivnym FHL. Man fann att den 17q25 lokus innefattar Muncl3-4 protein, en medlem av den familj av proteiner Munc13 och dess brist leder till störningar vid exocytos av cytolytiska granuler. Hemofagocyterande lymfohistiocytos som sledstaiem denna mutation hette FHL3. Slutligen, helt nyligen, utöver dessa mutationer, i samband med två olika familje hemofagocyterande lymfohistiocytos - FHL2 och FHL3, zur Stadt et al. Beskrev en annan, ansvarig för nästa variant av sjukdomen - FHL4. Faktum är att under analysen av homozygoter i en stor familj av närbesläktade kurdiska identifierade fem barn med hemofagocyterande lymfohistiocytos. Involverade locus visat sig 6q24, som definieras som "den nya FHL-locus." Genom screening av kandidatgener, har forskare identifierat en homozygot deletion i genen 5br syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), där de kunde visa att proteinet syntaxin 11 var frånvarande i celler mononuklernoy fraktion av patienter med homozygot deletion 5br. Utöver denna familj var STH11 homozygota mutationer som finns i fem andra närbesläktade turkisk-kurdiska familjer. Baserat på det faktum att under de senaste åren i vissa patienter med hemofagocyterande lymfohistiocytos identifierade mutationer i gener Munc13-4 och STH11, författarna menar att ett brott mot endo- och zhzotsitoza, som omfattar de respektive proteinerna är viktiga i patogenesen och FHL3 FHU.

Sålunda, med tanke på den mängd olika mutationer och gener inblandade i patogenesen av primära hemofagocyterande lymfohistiocytos, bör det anses vara genetiskt heterogen sjukdom där defekten av olika gener, av vilka några är identifierade, kan leda till bildandet av en liknande klinisk fenotyp. De kliniska manifestationerna av FHL2 är mest heterogena, eftersom de beror på naturen hos mutationerna i perforingenen. Är mer homogen FHL3, hMunc13-4 resulterar från genmutationer och FHL4, vilket är en konsekvens syntaxin-11 brist. Kanske dechiffrera de molekylära mekanismerna för primär hemofagocyterande lymfohistiocytos att förstå betydelsen av genetiska faktorer i utvecklingen av sekundära hemophagocytic syndrom. I samband med detta, enligt vår uppfattning den primära, särskilt familjär hemofagocyterande lymfohistiocytos ska ses som en prototyp lymphohistiocytic sjukdomar.

Det centrala elementet i patogenesen av hemofagocyterande lymfohistiocytos är en störning styr aktivering och proliferation av T-celler och vävnadsmakrofager. Fysiologisk utveckling av ett immunsvar på infektion, vilket i de flesta fall "lanserar" utveckling av kliniskt uppenbar hemofagocyterande lymfohistiocytos begränsar aktivering av immunceller som effektiv utrotning av smittämne. Molekylära mekanismer för negativ reglering av immunsvaret är endast delvis förstådd och innefattar processer såsom aktivering-inducerad död av effektorceller, klonal anergi, produkter immunosuppressiva mediatorer. Studier på patienter med primär hemofagocyterande lymfohistiocytos visar den viktiga roll som cellcytotoxicitet nekande regleringen av immunsvaret. Okontrollerad aktivering av T-lymfocyter leder till överproduktion av cytokiner, i synnerhet Th1-cytokiner: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, och indirekt - till aktiveringen av monocyter, makrofager och produktionen av proinflammatoriska cytokiner IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymphohistiocytic infiltration av organ och systemisk effekt hypercytokinemia leda till organskador och de karakteristiska kliniska manifestationer av hemofagocyterande lymfohistiocytos. Hypercytokinemia förklarade hemofagocyterande lymfohistiocytos manifestationer såsom feber, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (hämning av lipoproteinlipas) giperferritinemiya, ödem syndrom, gemofagatsitoz. Benmärgens hypocellularitet i viss utsträckning är troligen också relaterad till cytokinernas verkan.

Oförmåga hos NK-celler. Wasp schestvd ive zffe ktorkye cytotoxisk funktion är ett universellt fenomen i primär hemofagocyterande lymfohistiocytos och är ansluten i vissa patienter med mutationer i genen perforin - en huvudkomponent av cytotoxiska granuler T- och NK-celler. Vid sekundära hemofagocytiska syndrom kan en minskning av funktionen hos NK-celler också detekteras, men denna defekt detekteras inte hos alla patienter och är nästan aldrig fullständig.

Hyperaktivering av T-lymfocyter är en obligatorisk upptäckt vid primär hemofagocytisk lymfogystyocytos. Aktiveringsmarkörer är ökningen av aktiverade (CD25 + HLA-DR + CD69 +) T-lymfocyter i det perifera blodet, höga nivåer av löslig receptor till IL-2 och ett antal cytokiner i serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],