Gallproduktion

Levern utsöndrar omkring 500-600 ml gall per dag. Galla izoosmotichna plasma och består främst av vatten, elektrolyter, gallsalter, fosfolipid (huvudsakligen lecitin), kolesterol, bilirubin och andra endogena eller exogena komponent, såsom proteiner som reglerar funktionen hos mag-tarmkanalen, läkemedel eller deras metaboliter. Bilirubin är en produkt av sönderdelning av hemkomponenter vid förstöring av hemoglobin. Bildandet av gallsalter, gallsyror, annars känd för att orsaka utsöndring av andra element i galla, i synnerhet natrium och vatten. Funktioner av gallsalter inkluderar utsöndring av potentiellt toxiska substanser (t ex bilirubin, metaboliter av droger) solubilisering av fetter och fettlösliga vitaminer i tarmen, vilket underlättar deras absorption och aktivering osmotisk laxering.

För syntes och utsöndring av galla är aktiva transportmekanismer nödvändiga, såväl som processer såsom endocytos och passiv diffusion. Gall bildas i rören mellan intilliggande hepatocyter. Utsöndring av gallsyror i tubulären är skedet av gallbildning, vilket begränsar dess hastighet. Utsöndring och absorption uppträder också i gallgångarna.

I levern kommer gallan från det intrahepatiska uppsamlingssystemet in i den proximala eller generella leverkanalen. Cirka 50% av gallan som utsöndras utanför matintaget från den vanliga leverkanalen kommer in i gallblåsan genom den cysteiska kanalen; De återstående 50% sänds direkt till den gemensamma gallkanalen, som bildas genom sammansmältningen av de gemensamma hepatiska och cystiska kanalerna. Utanför måltiden kommer en liten del av gallan direkt från levern. Gallblåsan absorberar upp till 90% av vattnet från gallan, koncentrerar det och ackumulerar det.

Gal kommer från gallblåsan till den vanliga gallgången. Den vanliga gallgången förbinder sig till bukspottkörteln, som bildar svalget i papillan, som öppnar sig i duodenum. Före anslutning av pankreatiska gången med den gemensamma gallgången avsmalnar i diameter till <0,6 cm Oddis sfinkter omger och pankreatiska och gemensam gallgångar .; Dessutom har varje kanal sin egen sphincter. Gal, som regel, flyter inte retrograd i bukspottskörteln. Dessa sfinktrar är mycket känsliga för holitsistokininu och andra tarmhormoner (t ex gastrin-aktiverande peptid), såväl som till förändringar i kolinerg tonen (t ex när de utsätts för antikolinergika).

I standardmåltid gallblåsa börjar att dra ihop sig och slappna av ringmuskel av gallgången under inverkan av hormoner utsöndras av tarmen och stimulering av kolinerga som främjar ca 75% av innehållet i gallblåsan till tolvfingertarmen. Och vice versa, när det fastar, stiger tonen i sfinkterna, vilket hjälper till att fylla gallblåsan. Gallsalter absorberas dåligt med passiv diffusion i tarmens proximala del; mest gallsyror når distal ileum, där 90% absorberas aktivt i portalen venösa vägen. En gång i levern extraheras gallsyrorna effektivt och snabbt modifieras (till exempel är fria syror bundna) och utsöndras tillbaka i gallan. Gallsalter cirkuleras längs den enterohepatiska cirkeln 10-12 gånger om dagen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Anatomi i gallvägarna

Salter av gallsyror, konjugerad bilirubin, kolesterol, fosfolipider, proteiner, elektrolyter och vatten utsöndras av hepatocyterna i gallgångarna. Biliärsekretionsapparaten innefattar transportproteiner i det rörformiga membranet, intracellulära organellerna och cytoskelettstrukturerna. Täta kontakter mellan hepatocyterna separerar tubulans lumen från leverns cirkulationssystem.

Det rörformiga membranet innehåller transportproteiner för gallsyror, bilirubin, katjoner och anjoner. Microvilli ökar sitt område. Organeller representeras av Golgi-apparaten och lysosomer. Med vesiklar bärs transportproteiner (t ex IgA) från den sinusformiga till det rörformiga membranet, syntetiserad i en cell tillförselvehiklar för proteiner, kolesterol, fosfolipider och eventuellt gallsyror från mikrosomer till canaliculära membranet.

Hepatocytens cytoplasma runt röret i cytoskelettstrukturerna: mikrotubuli, mikrofilament och mellanfilament.

Mikrotubuli är bildade genom polymerisation av tubulin och bildar ett nätverk inuti cellen, i synnerhet nära den basolaterala membranet i Golgiapparaten och delta i receptormedierad vesikel transport, oavsett om lipider, sekretion, och under vissa omständigheter - och gallsyror. Bildningen av mikrotubuli inhiberas av kolchicin.

Vid konstruktion av mikrofilament involverade interagerande polymeriserat (F) och fritt (G) aktin. Mikrofilament, koncentrerar sig kring det rörformiga membranet, bestämmer rörlighetens rörlighet och rörlighet. Phalloidin, vilket förstärker polymerisationen av aktin och cytokalasin B, vilket försvagar det, hämmar rörlighetsmotiliteten och orsakar kolestas.

Mellanliggande filament består av cytokeratin och bildar ett nätverk mellan plasmamembranen, kärnan, intracellulära organeller och andra strukturer av cytoskeletten. Brottet mellan intermediära filament leder till störningar av intracellulära transportprocesser och utplåning av rörens lumen.

Vatten och elektrolyter påverkar sammansättningen av den rörformiga sekretionen genom att penetrera genom täta kontakter mellan hepatocyterna på grund av den osmotiska gradienten mellan tubulans lumen och de här utrymmena (paracellulär ström). De täta kontakternas integritet beror på närvaron på den inre ytan av plasmamembranet av ett ZO-1-protein med en molekylvikt av 225 kDa. Rupturen av snäva kontakter är åtföljd av ingreppet av upplösta större molekyler i tubulerna, vilket leder till en förlust av den osmotiska gradienten och utvecklingen av kolestas. I det här fallet kan det finnas en upprepning av den rörformiga gallan i sinusoiderna.

Gallgångarna strömmar in i kanalerna, ibland kallade kolangiolerna eller kanalerna i Goering. Ductual ligger huvudsakligen i portalens utrymmen och strömma in i interlobulära gallgångarna, av vilka den första följt av biliära grenar leverartären och portvenen och återfinns som en del av portal triader. Interlobulära kanaler går samman och bildar en septala kanaler så länge som de två stora lever formade kanalen utfärdande från de högra och vänstra leverlober i porten.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

utsöndring av galla

Gallen bildas med deltagande av ett antal flyktiga transportprocesser. Dess utsöndring är relativt oberoende av perfusionstrycket. Den totala gallströmmen hos människor är cirka 600 ml / dag. Hepatocyter tillhandahåller för utsöndring av två galla fraktioner: beroende gallsyror ( "225 ml / dag), och beror inte på dem (" 225 ml / dag). Återstående 150 ml / dag utsöndras av cellerna i gallkanalerna.

Utsöndring av gallsalter är den viktigaste faktorn vid gallbildning (en fraktion som beror på gallsyror). Vatten rör sig efter osmotiskt aktiva salter av gallsyror. Förändringen i osmotisk aktivitet kan reglera flödet av vatten i gallan. Det finns en tydlig korrelation mellan utsöndringen av gallsalter och gallströmmen.

Förekomsten av en fraktion av gallan, som inte är beroende av gallsyror, bevisas av möjligheten att bilda gall, som inte innehåller gallsalter. Således är fortsättningen av gallströmmen möjlig, trots frånvaron av utskiljning av gallsalter; Utsöndringen av vatten beror på andra osmotiskt aktiva lösliga substanser, såsom glutation och bikarbonater.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Cellmekanismer av gallsekretion

Hepatocyten är en polär sekretorisk epitelcell som har en basolateral (sinusformad och lateral) och ett apikalt (rörformigt) membran.

Bildandet av galla inbegriper infångandet av gallsyror och andra organiska och oorganiska joner, transportera dem över det basolaterala (sinusformad) membran, cytoplasma och rörformiga membranet. Denna process åtföljs av osmotisk filtrering av vatten som finns i hepatocyt och paracellulärt utrymme. Identifiering och karakterisering av transportproteiner hos de sinusformade och rörformiga membranen är komplexa. Särskilt svårt är studiet av den sekretoriska apparaten tubuli, men hittills utvecklats och visat sin tillförlitlighet i många studier procedur för framställning av dubbla hepatocyter i den kortlivade kultur .. Kloning transportproteiner ger oss möjlighet att karakterisera funktionen hos var och en av dem individuellt.

Processen för bilärbildning beror på närvaron av vissa bärarproteiner i de basolaterala och rörformiga membranen. En drivkraft sekre utför Na ⁺, K ⁺ - ATPas-basolaterala membranet, vilket ger den kemiska gradienten och potentialskillnaden mellan hepatocyter och den omgivande rymden. Na ⁺, K ⁺ - ATPas tre intracellulära utbyten natriumjon för två extracellulära kaliumjoner, och bibehållande av natrium koncentrationsgradient (högt utanför och lågt inuti) och kalium (låg utanför, innanför hög). Som ett resultat, innehållet i cellen har en negativ laddning (-35 mV) jämfört med det extracellulära utrymmet, vilket underlättar infångning av positivt laddade joner och negativt laddade joner utsöndring. Na ⁺, K ⁺ -ATPas finns inte i det rörformiga membranet. Fluiditeten hos membran kan påverka enzymets aktivitet.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Fånga på ytan av ett sinusformigt membran

Basolaterala (sinusformad) membran har ett flertal transportsystem för fångst av organiska anjoner, substratspecificitet som överlappar. Egenskaper hos bärarproteiner gavs tidigare på grundval av studier av djurceller. Nyligen kloning av humana transportproteiner har gjort det möjligt att bättre karakterisera deras funktion. En transportprotein för organiska anjoner (organisk anjon transporterprotein - OATP) är natriynezavisimym, molekyl uppbär ett antal föreningar, inkluderande gallsyra bromsulfalein och förmodligen bilirubin. Man tror att transporten av bilirubin till hepatocyt också utförs av andra bärare. Anfallet av gallsyror som är konjugerade med taurin (eller glycin) utförs av proteinet med natrium / gallsyra, cotransporting protein (NTCP).

Vid överföring av joner genom det basolaterala membranet involverade protein, utbyte av Na ⁺ / H ⁺ och justering av pH inuti cellen. Denna funktion utför även kotransportny protein för Na ⁺ / HCO ₃ ^-. På ytan av det basolaterala membranet finns också infångning av sulfater, oesterifierade fettsyror, organiska katjoner.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Intracellulär transport

Transport av gallsyror i hepatocyten utförs med hjälp av cytosoliska proteiner, bland vilka huvudrollen tillhör Za-hydroxysteroiddehydrogenas. Glutation-S-transferas och fettsyrabindande proteiner är av mindre betydelse. Vid överföring av gallsyror är endoplasmatisk retikulum och Golgi-apparaten involverade. Vesikulär transport ingår tydligen endast med en signifikant inträde i gallsyrans cell (i koncentrationer som överstiger fysiologiska).

Transport av flytande fasproteiner och ligander såsom IgA och lågdensitetslipoproteiner utförs genom vesikulär transcytos. Tiden för överföring från basolateral till rörformigt membran är ca 10 min. Denna mekanism är endast ansvarig för en liten del av den totala gallströmmen och beror på mikrotubulernas tillstånd.

Tubulär utsöndring

Rörformigt membran är en specialiserad hepatocyt plasmamembrandelen innefattande transportproteiner (främst ATP-beroende) som är ansvariga för överföring av molekyler i galla mot en koncentrationsgradient. I det rörformiga membranet är också enzymer såsom alkaliskt fosfatas och GGTP lokaliserade. Överförings glukuronider och glutation-S-konjugat (t ex bilirubin diglukuronid) utförs med användning av rörformig multispecifik transportprotein för organiska anjoner (sapalicular multispecifik organisk anjon lätt lastbil, - cMOAT), transport av gallsyror - via rörformig transportprotein för gallsyror (canaliculär gallsyra transportör - Swat), vars funktion kontrolleras delvis av den negativa intracellulära potentialen. Galla ström, oberoende av gallsyror, bestäms det tydligen transportera glu-tationa och tubulär sekretion av bikarbonat, eventuellt med inblandning av proteinet, utbyta Cl ^- / HCO ₃ ^-.

En viktig roll i transporten av substanser genom det rörformiga membranet hör till två enzymer av familjen av P-glykoproteiner; båda enzymerna är ATP-beroende. Multiläkemedelsresistensprotein 1 (multiläkemedelsresistensprotein 1 - MDR1) bär organiska katjoner, och även utför avlägsnande av cytotoxiska läkemedel från cancerceller, vilket orsakar deras resistens mot kemoterapi (därav namnet av proteinet). Det endogena substratet MDRl är okänt. MDR3 tolererar fosfolipider och verkar som ett flipas för fosfatidylkolin. MDR3 funktion och dess betydelse för utsöndring av fosfolipider till gallan förtydligas i experimenten på möss som saknar mdr2-P-glykoprotein (humant analog MDR3). I avsaknad av galla fosfolipider gallsyror inducerar skada gallan epitel ductual periductular inflammation och fibros.

Vatten och oorganiska joner (särskilt natrium) utsöndras i gallkapillärerna längs en osmotisk gradient genom diffusion genom negativt laddade semipermeabla täta kontakter.

Sekretionen av gallan regleras av många hormoner och sekundära budbärare, inklusive cAMP och proteinkinas C. En ökning av den intracellulära kalciumkoncentrationen hämmar gallsekretion. Passage av gallan längs tubulerna beror på mikrofilament, vilket ger rörlighet och sammandragning av tubulerna.

Dullary sekretion

Epitelceller i de distala kanalerna producera anrikade bikarbonater hemliga modifierande komposition canaliculära galla (kallas duktulära ström, galla). I processen för utsöndring inducerar produktionen av cAMP, vissa membrantransportproteiner, inklusive protein, som utbyter Cl ^- / HCO ₃ ^- och transmembran konduktans regulator i cystisk fibros - en membrankanal för Cl ^-, justering av cAMP. Duktulär utsöndring stimuleras av secretin.

Det antas att ursodeoxicholsyra är aktivt absorberad duktulära celler bytas mot bikarbonat återvinns i levern och därefter utsöndras igen i galla ( "holegepatichesky shunt"). Kanske förklarar detta den koleretiska effekten av ursodeoxikolsyra, åtföljd av hög biliär utsöndring av bikarbonater i experimentell cirros.

Trycket i gallkanalerna, vid vilket gallret utsöndras, uppgår normalt till 15-25 cm vatten. Art. Ökning av trycket upp till 35 cm vatten. Art. Leder till undertryckandet av gallsekretion, utvecklingen av gulsot. Utsöndringen av bilirubin och gallsyror kan stoppas helt, medan gallan blir färglös (vit gall) och liknar en slemhinnor.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],